覃彬 高文 覃惠洵 覃城 楊明秀

[摘要]目的采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法評(píng)估重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）對(duì)腦卒中后失眠（PSI）的有效性及安全性，以期為rTMS治療PSI患者提供臨床證據(jù)。方法計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)知識(shí)發(fā)現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普網(wǎng)平臺(tái)、PubMed和EMBASE數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限均從建庫(kù)至2021年7月31日，納入關(guān)于rTMS治療PSI的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）。由兩名系統(tǒng)評(píng)價(jià)員獨(dú)立篩選相關(guān)文獻(xiàn)文題、根據(jù)數(shù)據(jù)提取表對(duì)符合文獻(xiàn)提取數(shù)據(jù)，并對(duì)符合文獻(xiàn)的方法學(xué)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。采用RevMan5.3軟件對(duì)符合的文獻(xiàn)資料進(jìn)行meta分析。結(jié)果最終納入7項(xiàng)RCTs共納入485例患者，其中rTMS組243例，對(duì)照組242例。meta分析結(jié)果顯示：rTMS治療組PSQI減分顯著高于對(duì)照組[MD=-2.84，95%CI（-3.33，-2.35），P<0.00001];在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，rTMS治療組與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.65，95%CI（0.31，8.83），P=0.56]。亞組分析結(jié)果顯示，患者是否共病抑郁癥及療程不同時(shí)，rTMS組的PSQI減分均顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），與總體分析結(jié)果相同。結(jié)論rTMS可以改善PSI患者的睡眠質(zhì)量，且安全性較好，值得臨床推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞]卒中;失眠癥;經(jīng)顱磁刺激;meta分析

[中圖分類(lèi)號(hào)]R743

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]2095-0616（2022）11-0043-07

世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）發(fā)布的《2019年全球衛(wèi)生估計(jì)報(bào)告》顯示，腦卒中已成為全球第二大死亡和致殘?jiān)?，約占總病死率的11%。腦卒中繼續(xù)增加全球疾病負(fù)擔(dān)，并對(duì)受影響的個(gè)人及其家人造成沉重經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān)，腦卒中幸存者通常會(huì)遭受長(zhǎng)期的后遺癥，包括言語(yǔ)、吞咽、記憶、視覺(jué)空間和知覺(jué)的功能缺損、情感問(wèn)題、日?；顒?dòng)困難和身體殘疾[1-2]。腦卒中還會(huì)增加一些繼發(fā)性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，包括癡呆、骨折、心肌梗死、心律失常和心臟驟停[3-4]，尤其是精神健康問(wèn)題，如抑郁、焦慮和失眠[5-7]。失眠的常見(jiàn)臨床表現(xiàn)主要有進(jìn)入睡眠困難、維持睡眠困難、早醒、睡眠質(zhì)量減低和睡眠總時(shí)間縮短，并伴有與睡眠相關(guān)的日間功能損害。腦卒中后失眠（post-stroke insomnia，PSI）是腦卒中患者中常見(jiàn)的并發(fā)癥。最近的一項(xiàng)薈萃分析顯示，PSI在腦卒中后極為常見(jiàn)，采用標(biāo)準(zhǔn)化的失眠診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，腦卒中患者中PSI約占32.21%;如果僅評(píng)估失眠癥狀，這一比例會(huì)上升到40.70%[7]。此外有證據(jù)表明，腦卒中和睡眠之間存在雙向關(guān)系[8]。失眠與腦卒中患者的病死率升高和生活質(zhì)量顯著降低有關(guān)[9]，睡眠不良是腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)因素，會(huì)惡化腦卒中預(yù)后[10]。在以前的研究中，患有慢性失眠的腦卒中患者比未患慢性失眠的腦卒中患者更容易出現(xiàn)抑郁、焦慮和致殘，嚴(yán)重的失眠癥狀與抑郁和焦慮共病密切相關(guān)[7，11]。缺血性腦卒中會(huì)破壞睡眠結(jié)構(gòu)和內(nèi)源性晝夜節(jié)律，這也進(jìn)一步表明腦卒中和睡眠是雙向相關(guān)的。由于失眠是一個(gè)潛在的可改變的風(fēng)險(xiǎn)因素，因此解決PSI問(wèn)題對(duì)于改善腦卒中預(yù)后非常重要。

藥物為PSI的常見(jiàn)治療方式。兩項(xiàng)研究表明，最廣泛使用的助眠藥唑吡坦可能發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用并改善腦卒中恢復(fù)[12]。然而，在慢性腦卒中動(dòng)物模型中的研究發(fā)現(xiàn)，它中和睡眠依賴(lài)性神經(jīng)的可塑性[13]，甚至增加了缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)，特別是在大劑量用藥時(shí)[14]。同樣，苯二氮類(lèi)等常見(jiàn)的助眠藥在停藥后也會(huì)出現(xiàn)各種副作用、依賴(lài)性和反彈癥狀。盡管失眠的認(rèn)知行為療法是一線(xiàn)非藥物治療，但對(duì)某些患者無(wú)效或不可用。因此，治療PSI需要更有效和安全的治療手段。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）作為非侵入性神經(jīng)刺激和神經(jīng)調(diào)節(jié)治療技術(shù)，其主要原理是通過(guò)攜帶脈沖發(fā)生器產(chǎn)生的短暫且快速變化的強(qiáng)電流刺激線(xiàn)圈施加到目標(biāo)皮質(zhì)區(qū)域，因此，線(xiàn)圈內(nèi)流動(dòng)電流產(chǎn)生的強(qiáng)大磁場(chǎng)穿透顱骨并在顱內(nèi)誘發(fā)電流，導(dǎo)致神經(jīng)元或其軸突去極化，改變神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)，同時(shí)也對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放產(chǎn)生重要影響，最終造成神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)生改變，大腦形態(tài)變化和功能連接變化，甚至基因調(diào)控[15]。經(jīng)rTMS已被應(yīng)用于一些神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病，如抑郁癥、帕金森病、焦慮癥等，取得了較好的療效。先前的研究發(fā)現(xiàn)rTMS對(duì)失眠癥也有良好療效。然而，rTMS在PSI的療效目前尚存在爭(zhēng)議，仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。因此，研究擬應(yīng)用meta分析的方法對(duì)rTMS在治療PSI的臨床療效和相關(guān)的安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)及分析，以期為PSI臨床治療提供依據(jù)。

1資料與方法

1.1研究類(lèi)型

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）。

1.2研究對(duì)象

納入的患者需符合第四屆全國(guó)腦血管病會(huì)議制定的腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[16]，且符合失眠癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的成年人（年齡>18歲），其性別、種族不限。1.3干預(yù)措施

rTMS組為rTMS單獨(dú)或聯(lián)合藥物治療，藥物治療包括助眠藥及腦卒中基礎(chǔ)藥物治療。對(duì)照組為假刺激或空白對(duì)照，可聯(lián)合助眠藥及腦卒中基礎(chǔ)藥物治療。

1.4結(jié)局指標(biāo)

1療效指標(biāo)：治療前后采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（pittsburgh sleep quality index，PSQI）評(píng)估患者的睡眠質(zhì)量，PSQI量表由19個(gè)自評(píng)和5個(gè)他評(píng)條目構(gòu)成，總分為0～21分，>7分即為有睡眠障礙，得分越高表示睡眠質(zhì)量越差[16];2不良反應(yīng)，在整個(gè)研究過(guò)程中出現(xiàn)的任何不良情況（如頭暈、頭痛、惡心、心悸、乏力等）。

1.5排除標(biāo)準(zhǔn)

1中、英文以外語(yǔ)種的文獻(xiàn);2不同文題但來(lái)自同一研究結(jié)果的文獻(xiàn);3結(jié)果數(shù)據(jù)未提供或部分缺失，聯(lián)系原作者也無(wú)法獲取相關(guān)結(jié)果數(shù)據(jù);4安裝心臟起搏器、自動(dòng)電復(fù)律除顫器、功能性神經(jīng)刺激器、心臟支架、人工心臟瓣膜、動(dòng)脈瘤術(shù)后金屬夾或體內(nèi)有其他金屬植入者;5有特定睡眠疾病的患者;6其他不適合rTMS治療或不能配合完成結(jié)果評(píng)估者。

2文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)知識(shí)發(fā)現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普網(wǎng)平臺(tái)、PubMed和EMBASE數(shù)據(jù)庫(kù)，搜集有關(guān)rTMS治療PSI的RCTs，檢索時(shí)限均從建庫(kù)至2021年7月31日。通過(guò)查找納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)條目，以補(bǔ)充獲取是否有符合相關(guān)文獻(xiàn)。檢索方式應(yīng)用自由詞和主題詞相結(jié)合的方式進(jìn)行。中文檢索詞包括：“經(jīng)顱磁刺激”“中風(fēng)”“腦卒中”“腦梗死”“腦出血”“失眠”“睡眠障礙”等;英文檢索詞包括：“Transcranial Magnetic Stimulation”“TMS”“rTMS”、“stroke”“insomnia”“sleep”等。

2.1文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

由兩名系統(tǒng)評(píng)價(jià)員獨(dú)立篩選所獲得的文獻(xiàn)、提取資料及評(píng)估文獻(xiàn)質(zhì)量并交叉核對(duì)。如果兩名系統(tǒng)評(píng)價(jià)員提取的數(shù)據(jù)存在不一致，則通過(guò)相互討論協(xié)商或與第三位系統(tǒng)評(píng)價(jià)員討論評(píng)判解決。文獻(xiàn)資料初篩時(shí)先是查閱所獲得的文獻(xiàn)題目及摘要，在去除明顯不符合的文獻(xiàn)后，再深入仔細(xì)閱讀初篩符合文獻(xiàn)的全文以評(píng)估是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。如必要時(shí)，通過(guò)電子郵件、電話(huà)聯(lián)系文獻(xiàn)主要作者或是通訊作者獲得與本研究相關(guān)的一些重要資料及數(shù)據(jù)。文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取表主要信息包括：1納入文獻(xiàn)的基本資料：文題、發(fā)表年份、作者信息、刊登的期刊名稱(chēng)等;2研究對(duì)象的一般特征資料和主要的干預(yù)措施及對(duì)照條件;3納入研究的文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估;4研究的主要結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果數(shù)據(jù)。

2.2納入研究的主要偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

由2名系統(tǒng)評(píng)價(jià)員依據(jù)Cochrane手冊(cè)5.1.0推薦的RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具獨(dú)立評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，主要包含隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、完整性數(shù)據(jù)報(bào)道、選擇性報(bào)告、其他偏倚等，并交叉核對(duì)評(píng)估結(jié)果。2.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本研究應(yīng)用統(tǒng)計(jì)分析軟件Review Manager5.3軟件對(duì)納入研究的結(jié)果數(shù)據(jù)進(jìn)行meta分析。二分類(lèi)變量使用比值比（odd ratio，OR）作為評(píng)估效應(yīng)的統(tǒng)計(jì)量，并提供其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）。連續(xù)性變量使用加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）及95%可信區(qū)間（CI）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。各研究間的異質(zhì)性評(píng)估，本研究將使用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析，當(dāng)各研究間異質(zhì)性低，即具同質(zhì)性時(shí)（P≥0.05），采用固定效應(yīng)模型（fixed effect model）的meta分析;當(dāng)各研究間同質(zhì)性差，即具有異質(zhì)性時(shí)（P<0.05），則采用隨機(jī)效應(yīng)模型（random effect model）進(jìn)行meta分析。若各研究結(jié)果間具有明顯的異質(zhì)性，則采用亞組分析（如是否共病抑郁癥及不同療程等）進(jìn)一步分析異質(zhì)性來(lái)源，并采用逐一剔除單個(gè)納入RCT的方法進(jìn)行敏感性分析檢驗(yàn)研究結(jié)果的可靠性。

3結(jié)果

3.1文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

初步檢出文獻(xiàn)120篇，閱讀文題及摘要后排除100篇不相關(guān)文獻(xiàn)，進(jìn)一步閱讀初篩符合文獻(xiàn)的全文后排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)13篇，排除的文獻(xiàn)主要因?yàn)殡S機(jī)方法不正確、缺乏療效評(píng)估結(jié)果、回顧性研究等，最終納7項(xiàng)研究[17-24]。具體文獻(xiàn)篩選流程，見(jiàn)圖1。

3.2納入研究的基本特征與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

7項(xiàng)RCTs共納入485例患者，其中rTMS組243例，對(duì)照組242例。納入研究樣本量40～92例，男女性別比為1.5∶1，年齡54～72歲。治療時(shí)間1.4～4.0周。納入的7項(xiàng)研究均說(shuō)明為隨機(jī)分組，其中6篇描述了具體的隨機(jī)方法;納入文獻(xiàn)均為描述具體分配隱藏方案;兩項(xiàng)研究描述為雙盲的研究;選擇性報(bào)告及數(shù)據(jù)完整性，多數(shù)研究未提供具體信息。因此，納入研究質(zhì)量水平多為中等質(zhì)量。rTMS治療參數(shù)及詳細(xì)地納入研究的基本特征見(jiàn)表1，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)詳細(xì)結(jié)果見(jiàn)圖2。

3.3meta分析結(jié)果

3.3.1PSQI評(píng)分共有7項(xiàng)研究[17-23]報(bào)道了兩組治療前后的PSQI評(píng)分，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示：I2=29%，P=0.20，表明各研究之間無(wú)明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果提示：rTMS組的PSQI減分顯著高于對(duì)照組[MD=-2.84，95%CI（-3.33，-2.35），P<0.00001]。見(jiàn)圖3。

3.3.2不良反應(yīng)僅兩項(xiàng)研究報(bào)道了不良反應(yīng)數(shù)據(jù)，主要不良反應(yīng)為頭暈、頭痛、惡心及心悸等，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示：I2=0，P=0.37，表明各研究之間無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果表明rTMS組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.65，95%CI（0.31，8.83），P=0.56]。見(jiàn)圖4。

3.3.3亞組分析根據(jù)患者是否共病抑郁癥及療程進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示：患者是否共病抑郁癥及療程為1～3周和4～8周時(shí)，rTMS組的PSQI減分均顯著高于對(duì)照組，兩組PSQI減分的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），與總體分析結(jié)果相同，分組后各亞組的異質(zhì)性并未明顯降低，提示本文所分亞組并非納入研究異質(zhì)性的全部來(lái)源，見(jiàn)圖5～6。

3.3.4敏感性分析采用逐一剔除單個(gè)納入RCT的方法進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示，剔除單個(gè)RCT后結(jié)果均未發(fā)生方向性改變，與總體結(jié)果方向一致，提示本研究所得的結(jié)果較為穩(wěn)定。3.3.5發(fā)表偏倚對(duì)研究對(duì)象的PSQI減分率進(jìn)行倒漏斗圖分析，結(jié)果顯示各點(diǎn)分布是不完全對(duì)稱(chēng)，提示以上研究有一定的偏倚，這可能歸因于各研究對(duì)象的入選時(shí)間差異、治療參數(shù)差異以及影響的一些陰性因素存在，見(jiàn)圖7。

4討論

腦卒中呈高發(fā)病趨勢(shì)，且具有極高的致殘率，相對(duì)較高的病死率，而失眠為腦卒中患者較為多見(jiàn)的臨床表現(xiàn)之一。失眠可增加腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)，而腦卒中也會(huì)引起失眠。失眠一方面可加重腦卒中病患的病情，延緩患者癥狀恢復(fù)及嚴(yán)重降低病患的生活質(zhì)量，另一方面失眠還會(huì)提高腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、嚴(yán)重癱瘓或殘疾發(fā)生、情感障礙的風(fēng)險(xiǎn)[24]。因此，有效改善腦卒中相關(guān)失眠癥狀對(duì)患者的預(yù)后具有重要意義。PSI的發(fā)病機(jī)制目前還不明確，發(fā)病早期的失眠可能與腦卒中引起的腦結(jié)構(gòu)損傷，腦卒中發(fā)病時(shí)出現(xiàn)腦組織腫脹引發(fā)腦細(xì)胞受擠壓有關(guān)，從而造成大腦功能出現(xiàn)異常影響正常睡眠結(jié)構(gòu)及節(jié)律[25]。還有研究者認(rèn)為可能與大腦神經(jīng)遞質(zhì)，如5-羥色胺等多種遞質(zhì)水平在腦內(nèi)失衡有關(guān)系[25]。rTMS治療手段可以改變大腦局部結(jié)構(gòu)和遠(yuǎn)隔大腦皮層，實(shí)現(xiàn)大腦皮層功能區(qū)域性重新構(gòu)建連接，從而影響大腦興奮性[26]，目前rTMS治療已經(jīng)成為目前臨床治療神經(jīng)精神科疾病的重要治療手段及相關(guān)科學(xué)研究手段。

本研究發(fā)現(xiàn)rTMS治療PSI患者能夠明顯降低PSI患者PSQI評(píng)分，與對(duì)照組相比治療前后PSQI減分差值有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性，rTMS明顯提高PSI患者的睡眠質(zhì)量。先前曾有研究發(fā)現(xiàn)，rTMS會(huì)引發(fā)神經(jīng)突觸可塑性發(fā)生改變，是療效較好且安全性較好的誘導(dǎo)慢波睡眠的非藥物干預(yù)手段之一[27]。腦電慢波睡眠是一項(xiàng)可以評(píng)估睡眠質(zhì)量及睡眠效率的重要精準(zhǔn)指標(biāo)，與神經(jīng)突觸可塑性及學(xué)習(xí)記憶能力關(guān)系緊密，既往研究發(fā)現(xiàn)，失眠患者的慢波睡眠時(shí)間較正常組相比明顯減少，兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[28]。另外，有研究發(fā)現(xiàn)rTMS主要通過(guò)提高5-羥色胺和γ-氨基丁酸的釋放，抑制交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元，削弱腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的突觸相互聯(lián)系，抑制腦干腹側(cè)中心部分神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)纖維相混雜結(jié)構(gòu)的上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)功能[29-30];使得褪黑色素分泌量增加，增加大腦5-羥色胺及去甲腎上腺素濃度，影響機(jī)體睡眠-覺(jué)醒周期節(jié)律。Jiang等[31]報(bào)道rTMS治療2周后，明顯促進(jìn)患者III期睡眠和整個(gè)快速動(dòng)眼睡眠周期。因此，這些研究的理論基礎(chǔ)也支持本研究結(jié)果。

本研究中僅有2個(gè)RCTs提供rTMS治療過(guò)程可能出現(xiàn)頭昏、頭痛、惡心及心悸等不良反應(yīng)，發(fā)病率為5.26%，研究中被試者沒(méi)有因不良反應(yīng)退出研究，且文獻(xiàn)中表明患者不良反應(yīng)輕微，大多數(shù)可自行緩解。說(shuō)明rTMS治療PSI具有較好的安全性，但因?yàn)檠芯繑?shù)量少，樣本量小，結(jié)論仍需更大樣本研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

本研究的局限性：1由于納入研究在納入人群、rTMS參數(shù)和療程等方面存在差異，可能造成研究間一定的異質(zhì)性，但本研究總體異質(zhì)性不高，且亞組分析未發(fā)現(xiàn)明顯異質(zhì)性來(lái)源，敏感性分析提示本研究結(jié)果穩(wěn)定，因此本研究結(jié)果仍是較為可靠的;2本研究以PSQI評(píng)分和治療過(guò)程不良反應(yīng)發(fā)生率為結(jié)局指標(biāo)，由于缺乏數(shù)據(jù)未能對(duì)睡眠結(jié)構(gòu)進(jìn)行更具體分析，結(jié)果精確性可能存在一定不足;3納入研究總體質(zhì)量一般，多數(shù)納入研究提供關(guān)于分配隱藏、具體是否盲法等相關(guān)資料，可能造成選擇、實(shí)施、測(cè)量等偏倚。

綜上所述，rTMS可以明顯改善PSI患者的睡眠質(zhì)量，具有較好的安全性。對(duì)于上述入選meta分析的研究對(duì)象可能因研究質(zhì)量、數(shù)量、治療方法的差異等限制存在偏差，故仍需要更多高質(zhì)量的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

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（收稿日期：2021-11-29）