王湘源 羅澤斌 陳曉東 楊凡

[摘要]支氣管哮喘以氣道炎癥、阻塞和重塑為特征，發(fā)病率高，尤其在發(fā)展中國家，是全球發(fā)病率和社會經濟負擔最高的疾病之一。雖然對支氣管哮喘的預防、早期診斷和合理治療有廣泛的指導方針，但其在精確醫(yī)學中的價值非常有限。機器學習（ML）技術已經成為挖掘和集成大規(guī)模、異構醫(yī)學數據用于臨床實踐的有效方法，近年幾種 ML 方法被應用于支氣管哮喘。然而，很少有方法對臨床實踐有重大貢獻。高分辨率 CT 掃描（HRCT）已被證明是一個有價值的工具，其提高了醫(yī)務人員對支氣管哮喘的認識，目前已有研究表明，HRCT 在描述支氣管哮喘表型以及預測未來支氣管哮喘發(fā)病率方面發(fā)揮著重要作用。本文綜述 HRCT 和 ML 技術在支氣管哮喘中的篩查和診斷、分類和評估、管理和監(jiān)測以及治療方面的最新進展。

[關鍵詞]支氣管哮喘;哮喘表型;高分辨率 CT;機器學習

[中圖分類號] R562.2+5[文獻標識碼] A [文章編號]2095-0616（2022）10-0056-04

支氣管哮喘（簡稱哮喘）包括廣泛的患者表型，典型的特征是反復發(fā)作的氣道阻塞和可逆性氣流受限，通常具有慢性氣道炎癥和支氣管高反應性的背景。5%～10%的哮喘患者表現出對常規(guī)治療有抵抗的嚴重癥狀，對患者及其家庭造成了巨大的經濟負擔[1-3]。

在過去，哮喘的診斷通常僅僅根據癥狀來確定。然而，哮喘的診斷不應該僅僅基于癥狀，目前尚無單一可靠的金標準，識別、治療和管理哮喘仍然面臨許多挑戰(zhàn)，如診斷不足和過度診斷、發(fā)病機制不明、缺乏統(tǒng)一的表型分類標準、高病死風險和與惡化相關的高成本[4-6]。

利用高分辨率 CT 掃描（high resolution CT， HRCT）可以觀察到肺部的細微結構，從而了解到不同程度肺氣腫、支氣管管壁增厚程度、肺變形情況及周圍血管變化等，可以更好地評估哮喘患者病情，有助于臨床醫(yī)生對患者進行精準治療。近年來計算機操作的發(fā)展和“大數據”的快速發(fā)展極大地推動了人工智能（artificial intelligence， AI）和機器學習（machine learning， ML）技術及其在醫(yī)學等各個領域的應用。AI/ML 在醫(yī)學上的使用發(fā)生了快速變化，特別是在醫(yī)學成像中，這些技術不僅用于快速疾病篩查，而且還用于提高診斷的準確性和工作效率[7]。本文綜述 HRCT 和 ML 技術在哮喘中的篩查和診斷、分類和評估、管理和監(jiān)測以及治療方面的最新進展。

1 HRCT在哮喘中的應用

在目前的臨床實踐中，肺功能檢查對于評估哮喘的特征至關重要。然而，雖然其在評估呼吸性能以及容量和阻力范圍方面很有效，但不能告知臨床醫(yī)生患者局部肺氣腫或空氣滯留的程度。為了克服這一解剖學缺陷，可以使用定量 CT 分析，并且已經在臨床中開展了廣泛的研究，以自動量化肺氣腫或空氣滯留的嚴重程度和分布，以及更精確地確定氣道疾病的特征。CT 掃描也可用于診斷哮喘相關疾病，如過敏性支氣管肺曲霉菌病、嗜酸性肺炎和嗜酸性肉芽腫合并多血管炎[8-9]。

近年來，人們越來越關注哮喘疾病嚴重程度的定量 CT 測量。哮喘患者特別是重癥哮喘患者的 CT 掃描主要表現為與大氣道形態(tài)學改變有關和提示小氣道功能障礙的癥狀，如局部過度充氣。尤其是對于較大氣道的定量分析，多數工作都集中在氣道壁厚度、管壁面積和管腔面積的 CT 測量上[10]。最近，一項關于重癥哮喘研究計劃小組的研究表明，對氣道重塑的基線成像評估可以區(qū)分哮喘不同表型，有助于預測未來縱向肺功能下降和哮喘加重[11]。用 CT 測量的總氣道計數減少與哮喘嚴重程度相關[12]?；诿芏鹊?CT 掃描分析可以客觀地量化空氣滯留和氣道重塑，重度失控哮喘患者存在明顯的空氣潴留和近端氣道重塑，CT 確定的三種未控制哮喘表型可能反映了患者疾病發(fā)展的不同階段的潛在發(fā)病機制[13]。肺變形異常與哮喘的重要轉歸有關，可能反映了潛在的空氣滯留和過度充氣導致的肺運動異常[14]。最近的一項研究發(fā)現，周圍肺血管的喪失（也稱為“肺血管修剪”）與哮喘嚴重程度和缺乏控制直接相關[15]。另一項研究證明，較小的小靜脈體積與哮喘嚴重程度有關，這一發(fā)現提出了嚴重哮喘（和/或其治療）與心臟形態(tài)縱向變化是否相關的問題[16]。盡管 HRCT 在哮喘方面的應用已經取得較大進展，但要評估定量成像的全部效用并了解其在哮喘臨床護理中的潛在作用，仍需更多的臨床數據進行驗證。

2 ML在哮喘篩查與診斷中的應用

在一項回顧性出生隊列研究中，其使用電子健康記錄（electronic health records，EHR）和預先確定的哮喘標準，首次開發(fā)出一種用于兒童哮喘診斷的自然語言處理算法，該算法具有高敏感度、特異度以及陽性和陰性預測值。同樣的算法應用于另一家醫(yī)院497名兒童（中位年齡2.3歲）的病歷，顯示出類似的結果，證實該算法在外部 EHR 系統(tǒng)中診斷兒童哮喘的有效性。進一步的研究將強迫振蕩技術與 ML 算法相結合，得到幾個新的分類器，這些分類器接收器工作特性曲線下面積（area under the receiver operating characteristic curve， AUC）均大于0.9，可用于哮喘或限制性呼吸系統(tǒng)疾病的鑒別診斷。然而，該算法在成人隊列上需進一步驗證[17-18]。

雖然肺活量測定和支氣管激發(fā)試驗應用性越來越好，但其需要患者的充分合作，不能準確地診斷哮喘患者。因此，不需要患者合作的非侵入性強迫振蕩技術與四種最大似然算法[k-最近鄰（k-nearest neighbor， KNN）、隨機森林、決策樹和基于特征的相異空間分類器]相結合，產生的最大似然分類器，可作為診斷哮喘氣道阻塞的有用和便攜工具。在四種算法中，KNN 算法的 AUC 最高，為0.91[19-20]。但是，應在外部數據集上進一步驗證結果。

盡管缺乏哮喘的特異性生物標志物，但通過結合多種方法和臨床數據可以提高其診斷水平。例如，一種新的人工智能系統(tǒng)（Mahalanobis-Taguch）是基于 ML 算法和從常規(guī)血液樣本中確定的幾個生物標志物（如血小板分布寬度、白細胞計數和嗜酸性粒細胞計數）而開發(fā)的，利用哮喘患者的數據對該系統(tǒng)進行訓練，并對哮喘患者進行了驗證，分類正確率為94.15%[21-22]。進一步證實了人工智能系統(tǒng)在臨床實踐中的有效性，可簡化哮喘的診斷。

3 ML在哮喘分類和評估中的應用

哮喘是一種具有多種表型的異質性疾病，必須正確區(qū)分才能精確預防和個性化治療。在臨床實踐中，肺活量測定和支氣管激發(fā)試驗被用來評估患者氣流受限和高反應性，從而識別某些哮喘表型，同時其也可以應用嗜酸性粒細胞計數分析和呼出一氧化氮的分數測量。然而，對哮喘表型的準確鑒定還需要進一步的研究[23]。

基于臨床治療和結果數據的預測追蹤算法來分析哮喘患兒的表型，4種表型的鑒定結果均優(yōu)于傳統(tǒng)的 ML 方法[24]。ML 算法也被用來根據疾病的嚴重程度對哮喘表型進行分類，特別是對包含人口學和臨床特征的問卷數據進行潛在分類分析，將女性哮喘患者分為四種表型（控制的輕度哮喘、部分控制的中度哮喘、未控制的嚴重程度的哮喘和未控制的重度哮喘），并將男性哮喘患者分為三種表型（控制的輕度哮喘、控制不佳的嚴重哮喘和部分控制的重度哮喘）[25]。雖然這項研究提供了一種識別哮喘表型的更簡單的方法，但仍有局限性，例如缺乏肺功能測試的驗證。在一項類似的研究中，使用集成、支持向量機和 KNN 三種最大似然算法對哮喘患者的喘鳴聲與哮喘嚴重程度的相關性進行分析，喘鳴聲被認為是哮喘嚴重程度的靈敏和特異的預測因子[26]。

4 ML在哮喘監(jiān)測和管理中的應用

哮喘的病情加重和入院治療對患者的生活質量和病死率有重要影響。人工神經網絡已被廣泛用于監(jiān)測和管理哮喘的惡化和入院。例如，使用人工神經網絡來分析臨床數據并創(chuàng)建兒科哮喘嚴重程度評分，該評分表現出比兒科哮喘評分更好的性能，因此可以幫助控制兒科重癥監(jiān)護病房中哮喘患兒的病情惡化[27-28]。有研究報道了4種最大似然算法（logistic 回歸、決策樹、樸素貝葉斯和感知器算法）在哮喘患者的576個嚴重加重事件的每日監(jiān)測數據基礎上的應用，以預測哮喘的嚴重惡化。logistic 回歸模型取得良好的 AUC、靈敏度和特異度，在疾病治療中成功監(jiān)測哮喘控制水平，起到重要作用[29]。另外，醫(yī)生的專業(yè)知識與集合 ML 算法相結合來進行哮喘控制，該模型的準確率為91.66%，盡管該研究包含的影響哮喘控制的因素相對較少，但該模型可幫助臨床醫(yī)生及時制訂相應治療計劃[30]?；谝陨辖Y果，幾種常見的監(jiān)督 ML 算法被進一步用于分析哮喘患者移動健康研究的監(jiān)測數據，logistic 回歸模型和樸素貝葉斯分類器對控制水平的識別準確率較高（AUC>0.87），提示該方法可為哮喘的治療提供有價值的參考[31]。然而，這些模型應該使用更多樣化的數據進一步驗證，最好是基于客觀測量的數據，而不是自我報告。

5 ML在哮喘治療中的應用

盡管關于 ML 在哮喘中的應用有各種各樣的研究，但很少有研究報告將 AI/ML 系統(tǒng)應用于該疾病的治療。最近一項研究表明，晚發(fā)、肺功能差、嗜酸性炎癥的患者對糖皮質激素的反應性最高，而年輕、肥胖、嚴重氣流受限和輕度嗜酸性炎癥的女性患者的反應性最低[32]。采用改進人工神經網絡系統(tǒng)開發(fā)的遺傳算法對80例輕、中度過敏性哮喘患者的抗炎和抗氧化的藏紅花治療效果進行預測，在訓練和測試階段，預測系統(tǒng)的準確率均在99%以上，提示其可能適用于預測其他哮喘藥物的治療效果[33]。然而，這一預測系統(tǒng)的性能需要通過對更多其他類型哮喘患者的研究來證實。

6總結

近年來，ML 技術在醫(yī)學領域的應用發(fā)展迅速，幾種 ML 工具均在哮喘中得到了廣泛的研究和應用。本文綜述 HRCT 和 ML 技術在哮喘的篩查和診斷、分類和評估、管理和監(jiān)測以及治療方面的最新進展。HRCT 及 ML 的應用可以彌補僅依據哮喘患者肺功能檢查與臨床癥狀進行判斷的不足，從而輔助醫(yī)生決策以及指導臨床實踐。此外，這些技術還可用于分析患者對治療的不同反應，為精準醫(yī)學提供治療指導，并建立傳染病流行期間慢性呼吸道疾病患者的管理系統(tǒng)。然而，關于 ML 工具的結果應該謹慎地解釋和概括，在哮喘疾病的診斷和治療中，ML 技術還不能取代臨床醫(yī)生，還需要進一步的研究來檢驗其參數對 ML 模型構建的影響，并用更大的樣本量和外部數據源來驗證現有的研究結果。

[參考文獻]

[1] Patel Shilpa J，Teach Stephen J.Asthma[J].Pediatr Rev，2019，40（11）：549-567.

[2] AripovaAkmaral，Akparova Almira，BersimbaevRakhmetkazhy.The Potential Role of miRNA-19b-3p and miRNA-320c in Patients with Moderate Bronchial Asthma[J].Microrna，2020，9：373-377.

[3] Ramsahai J Michael，Hansbro Philip M，WarkPeter AB .Mechanisms and Management of Asthma Exacerbations[J].Am J Respir Crit Care Med，2019，199（4）：423-432.

[4] Rothe Thomas，SpagnoloPaol，Bridevaux Pierre-Olivier et al.Diagnosis and Management of Asthma - The Swiss Guidelines[J].Respiration，2018，95（5）：364-380.

[5] King-Biggs Melissa B.Asthma[J].Ann Intern Med，2019，171（7）：ITC49-ITC64.

[6] Kaur R，ChuppG.Phenotypes and endotypes of adultasthma： Moving toward precision medicine[J].J Allergy Clin Immunol，2019，144（1）：1-12.

[7] Feng Yinhe，Wang Yubi，Zeng Chunfang，et al .Artificial Intelligence and Machine Learning in Chronic Airway Diseases： Focus on Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease[J].Int J Med Sci，2021，18（13）：2871-2889.

[8] Frix Anne-No?lle，Cousin Fran?ois，Refaee Turkey，et al.Radiomics in Lung Diseases Imaging： State-of-the-Art for Clinicians[J].J Pers Med，2021，11（7）：602.

[9] Ash Samuel Y， Diaz Alejandro A.The role of imagingin the assessment of severe asthma[J].CurrOpinPulm Med，2017，23（1）：97-102.

[10] Krings James G，Wenzel Sally E，Castro Mario.Theemerging role of quantitative imaging in asthma[J].Br J Radiol，2020，3（1）：20201133.

[11] Krings James G， Goss Charles W， Lew Daphne， et al.Quantitative CT metrics are associated with longitudinal lung function decline and future asthma exacerbations： Results from SARP-3[J].J Allergy Clin Immunol，2021，148（3）：752-762.

[12] Eddy Rachel L，Svenningsen Sarah，Kirby Miranda，et al.Is Computed Tomography Airway Count Related to Asthma Severity and Airway Structure and Function？[J].Am J Respir Crit Care Med，2020，201（8）：923-933.

[13] Zhang Xiaoxian，Xia Tingting，Lai Zhengdao，et al.Uncontrolled asthma phenotypes defined from parameters using quantitative CT analysis[J].EurRadiol，2019，29（6）：2848-2858.

[14] Choi Sanghun，Hoffman Eric A，Wenzel Sally E，et al.Quantitative computed tomographic imaging-based clustering differentiates asthmatic subgroups with distinctive clinical phenotypes[J].J Allergy Clin Immunol，2017，140（3）：690-700.

[15] Ash Samuel Y，RahaghiFarbod N，Come Carolyn E，et al.Pruning of the Pulmonary Vasculature in Asthma. The Severe Asthma Research Program （SARP） Cohort[J].Am J Respir Crit Care Med，2018，198（1）：39-50.

[16] Ash Samuel Y，Sanchez-Ferrero Gonzalo Vegas，Schiebler Mark L，et al.Estimated Ventricular Size，Asthma Severity， and Exacerbations： The Severe Asthma Research Program Ⅲ Cohort[J].Chest，2020，157（2）：258-267.

[17] Wi Chung-Il，Sohn Sunghwan，Rolfes Mary C，et al.Application of a Natural Language Processing Algorithm to Asthma Ascertainment . An Automated ChartReview[J].Am J Respir Crit Care Med，2017，196（4）：430-437.

[18] Wi Chung-Il，Sohn Sunghwan，Ali Mir，et al.NaturalLanguage Processing for Asthma Ascertainment in Different Practice Settings[J].J Allergy Clin Immunol Pract，2018，6（1）：126-131.

[19] Amaral Jorge LM，Lopes Agnaldo J，Veiga Juliana，et al.High-accuracy detection of airway obstruction in asthma using machine learning algorithms and forced oscillation measurements[J].Comput Methods Programs Biomed，2017，144：113-125.

[20] Amaral Jorge LM，Sancho Alexandre G，FariaAlvaro CD，et al.Differential diagnosis of asthma and restrictive respiratory diseases by combining forced oscillation measurements， machine learning and neuro- fuzzy classifiers[J].Med Biol EngComput，2020，58（10）：2455-2473.

[21] Zhan Ju，Chen Wen，Cheng Longsheng，et al .Diagnos is of Asthma Bas ed on Routine Blood Biomarkers Using Machine Learning[J].ComputIntellNeurosci，2020，2020：8841002.

[22] Tomita Katsuyuki，Nagao Ryota，TougeHirokazu，et al.Deep learning facilitates the diagnosis of adult asthma[J]. Allergol Int，2019，68（4）：456-461.

[23] Halayko Andrew J，Pascoe Christopher D，GereigeJessica D，et al.Update in Adult Asthma 2020[J].Am J Respir Crit Care Med，2021，204（4）：395-402.

[24] Ross Mindy K，Yoon Jinsung，van der Schaar Auke，et al.Discovering Pediatric Asthma Phenotypes on the Basis of Response to Controller Medication Using MachineLearning[J].Ann Am Thorac Soc，2018，15（1）：49-58.

[25] M ?kikyr? Elina MS，JaakkolaMaritta S，JaakkolaJouniJK.Subtypes of asthma based on asthma controland severity： a latent class analysis[J].Respir Res，2017，18（1）：24.

[26] Nabi Fizza Ghulam，Sundaraj Kenneth，Lam CheeKiang，et al.Characterization and classification of asthmatic wheeze sounds according to severity level using spectral integrated features[J].Comput Biol Med，2019，104：52-61.

[27] Messinger Amanda I，Bui Nam，Wagner Brandie D，et al.Novel pediatric-automated respiratory score using physiologic data and machine learning in asthma[J]. PediatrPulmonol，2019，54（8）：1149-1155.

[28] Khatri Krishan L，Tamil Lakshman S.Early Detectionof Peak Demand Days of Chronic Respiratory Diseases Emergency Department Visits Using Artificial Neural Networks[J].IEEE J Biomed Health Inform，2018，22（1）：285-290.

[29] Zhang Olivier，Minku Leandro L，GonemSherif.Detecting asthma exacerbations using daily home monitoring and machine learning[J].J Asthma，2021，58（11）：1518-1527.

[30] KhashaRoghaye，Sepehri Mohammad Mehdi，MahdavianiSeyedAlirez.An ensemble learning method for asthma control level detection with leveraging medical knowledge-based classifier and supervised learning[J].J Med Syst，2019，43（6）：158.

[31] Tsang Kevin C，Pinnock Hilary，Wilson Andrew M，et al.Application of Machine Learning to Support Self- Management of Asthma with mHealth[J].Annu Int Conf IEEE Eng Med Biol Soc，2020，2020：5673-5677.

[32] Wu Wei，Bang Seojin，Bleecker Eugene R，et al.Multiview Cluster Analysis Identifies Variable Corticosteroid Response Phenotypes in Severe Asthma[J].Am J Respir Crit Care Med，2019，199（11）：1358-1367.

[33] Hosseini Seyed Ahmad，Jamshidnezhad Amir，ZilaeeMarzie， et al.Neural Network-Based Clinical Prediction System for Identifying the Clinical Effects of Saffron （Crocus sativus L） Supplement Therapy on Allergic Asthma： Model Evaluation Study[J].JMIR Med Inform，2020，8（7）：e17580.

（收稿日期：2021-11-15）