段玲玲 鄒石海 汪得喜 張敏

暨南大學(xué)附屬廣州市紅十字會(huì)醫(yī)院呼吸內(nèi)科，廣州 510000

病例資料

男，67 歲，因“反復(fù)咳嗽、咳痰超過10 年，加重伴氣促1 周”于2021 年5 月18 日入院。10 多年前患者感冒或天氣變化后出現(xiàn)咳嗽、咳痰，無咯血，無明顯氣短、呼吸困難，無低熱、盜汗、消瘦，多次至暨南大學(xué)附屬廣州市紅十字會(huì)醫(yī)院就診，診斷為“支氣管擴(kuò)張癥、肺部感染”，經(jīng)過抗感染等治療后癥狀好轉(zhuǎn)出院。入院前1 周，患者出現(xiàn)咳嗽、咳痰加重，痰黃黏稠，伴呼吸急促，快步行走或爬樓梯時(shí)明顯，休息后可緩解，無胸痛、咯血、發(fā)熱、寒戰(zhàn)，無端坐式呼吸、夜間陣發(fā)性呼吸困難，無盜汗、體質(zhì)量減輕等不適。既往病史：無特殊。體格檢查：體溫（T）36.5 ℃，脈搏（P）96 次/min，呼吸（R）18次/min，血壓（BP）136/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），雙下肺聽診可聞及粗濕啰音，左側(cè)明顯，余查體未見異常。入院診斷：支氣管擴(kuò)張癥、肺部感染。2021年5月18日行入院輔助檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)9.09×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)5.95×109/L，中性粒細(xì)胞比率0.655，降鈣素原（PCT）0.05 μg/L，C 反應(yīng)蛋白（CRP）55.7 mg/L，白細(xì)胞介素（IL）-6 11.69 μg/L，血清淀粉樣蛋白A（SAA）154 mg/L。胸部X 線（2021 年5 月18 日）：左肺野及右下肺野散在炎癥，有部分為慢性炎癥纖維灶，病灶內(nèi)伴支擴(kuò)可能，建議CT 進(jìn)一步明確（圖1）。胸部CT（2021年5月20日）：（1）左肺各葉、右肺中下葉散在感染、伴支氣管擴(kuò)張，左下肺蜂窩肺。（2）雙上肺慢性炎癥并纖維化，左側(cè)稍明顯。（3）縱隔散在淋巴結(jié)，考慮炎性反應(yīng)。（4）雙側(cè)胸膜局部增厚（圖2）。入院后給予頭孢他啶2 g，靜脈滴注，1 次/12 h，抗感染治療。5 月20 日和25 日進(jìn)行了電子支氣管鏡檢查，鏡下可見：右中、下葉支氣管可見少量黃色黏稠分泌物，黏膜輕度充血；左下葉支氣管大量黃色黏稠分泌物阻塞，黏膜輕度充血。取支氣管分泌物和支氣管肺泡灌洗液進(jìn)行檢查。支氣管分泌物和灌洗液直接涂片結(jié)果顯示革蘭染色較多革蘭陽性桿菌（分枝狀菌絲），抗酸染色陰性，考慮諾卡菌可能。培養(yǎng)菌落的質(zhì)譜分析提示為亞洲諾卡菌，未進(jìn)行藥敏試驗(yàn)?？紤]患者肺諾卡菌病，根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，停用頭孢他啶，改用復(fù)方磺胺甲噁唑（0.96 g，口服，3 次/d）、硫酸阿卡米星（400 mg，靜脈滴注，1 次/d）、頭孢曲松（4 g，靜脈滴注，1 次/d）三聯(lián)抗感染治療。治療1 周后白細(xì)胞計(jì)數(shù)5.24×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)2.20×109/L，中性粒細(xì)胞比率0.419，PCT<0.02 μg/L，CRP 0.6 mg/L，IL-6<1.50 μg/L，SAA 1.00 mg/L，炎性指標(biāo)較前均降低。胸部X 線（2021 年6 月1 日）：與5 月18 日胸部X 線對(duì)比，左肺野及右下肺野炎癥有所吸收（圖3）?；颊呖人浴⒖忍蛋Y狀較治療前好轉(zhuǎn)，炎性指標(biāo)較前下降，胸部X 線提示炎癥較前吸收，予帶藥出院，繼續(xù)院外治療及隨訪。

圖1 入院胸部X 線檢查圖像，示左肺野（A)及右下肺野（B）散在炎癥

圖2 入院胸部CT 檢查圖像，示左肺各葉、右肺中下葉散在感染、伴支氣管擴(kuò)張，左下肺蜂窩肺（A 為左肺上葉滲出、實(shí)變，B 為左肺中葉滲出、實(shí)變，C、D為右肺中下葉滲出，左肺中下葉滲出、實(shí)變，并多發(fā)支氣管囊柱狀擴(kuò)張，呈蜂窩狀改變）

圖3 治療1 周后胸部X 線檢查圖像示左肺野（A）及右下肺野（B）炎癥有所吸收

討論

諾卡菌是一種需氧、革蘭陽性、部分抗酸的放線菌，且諾卡菌在環(huán)境中無處不在。關(guān)于諾卡菌有效種類的具體數(shù)量存在爭(zhēng)議，迄今已有超過100 種諾卡菌的報(bào)道，其中至少54 種被證實(shí)具有臨床意義，一般公認(rèn)Brown-Elliott 分類方法［1］將諾卡菌分為9 群。我國(guó)諾卡菌流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)有限，有學(xué)者進(jìn)行了一項(xiàng)多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)，蓋爾森基興諾卡菌、鼻疽諾卡菌是最常見的菌屬，其次是豚鼠耳炎諾卡菌復(fù)合體、膿腫諾卡菌［2］。本病例肺部感染由亞洲諾卡菌引起，較為罕見，少有報(bào)道。亞洲諾卡菌在2004 年被Kageyama 等［3］首次報(bào)道，此后由亞洲諾卡菌引起的肺部、皮膚、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）、播散性感染間有報(bào)道。

通過呼吸道吸入孢子或菌絲是最常見的感染途徑，通常見于免疫缺陷的患者，如艾滋病、自身免疫性疾病、實(shí)體器官移植、惡性腫瘤等。近年來發(fā)現(xiàn)，免疫功能正?；颊撸绨橛新苑尾考膊?、慢性肝病和糖尿病等，也是肺諾卡菌病相對(duì)易患因素。此外，經(jīng)外傷引起的原發(fā)性皮膚諾卡菌病也較常見。肺諾卡菌可經(jīng)血液傳播引起肺外器官受累，最常見的部位為CNS、皮膚，還有其他罕見部位如心包、縱隔、角膜、關(guān)節(jié)等感染的報(bào)道。研究表明，與免疫功能正常宿主相比，免疫抑制諾卡菌病的患者病情更嚴(yán)重，更易播散，病死率明顯更高［4］。肺諾卡菌病臨床表現(xiàn)無特異性，主要為發(fā)熱、咳嗽、咳痰，也可有氣促、胸痛、咯血［5］。胸部CT表現(xiàn)多樣，一些學(xué)者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)斑片、實(shí)變影更為常見，其次為結(jié)節(jié)、空洞、團(tuán)塊影，也可合并胸腔積液或積膿、胸膜增厚［6-7］。因此，當(dāng)出現(xiàn)實(shí)變、結(jié)節(jié)、空洞、腫塊等多種病變時(shí)應(yīng)考慮肺部諾卡菌感染的可能性。免疫功能正常和免疫缺陷患者的胸部CT 表現(xiàn)是否存在差異，不同學(xué)者獲得的研究結(jié)果不同，可能因納入的樣本量較小，需要更多的臨床數(shù)據(jù)來減少誤差。

諾卡菌病的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查均不具有特異性，因此確診依賴于病原學(xué)檢查。諾卡菌是一種需氧革蘭陽性桿菌，在顯微鏡下為具有菌絲狀分支的絲狀細(xì)菌，抗酸染色為陰性或弱陽性，延長(zhǎng)脫色時(shí)間變?yōu)殛幮裕蹩顾崛旧栃?。其生長(zhǎng)時(shí)間長(zhǎng)短不一，在37 ℃需氧培養(yǎng)下大多于5～7 d 可見菌落，一般要求培養(yǎng)時(shí)間為2～4 周。由于該菌生長(zhǎng)緩慢，培養(yǎng)時(shí)間不足、技術(shù)能力有限等原因，也可導(dǎo)致部分肺諾卡菌病患者漏診。傳統(tǒng)的生化試驗(yàn)鑒定細(xì)菌的方法用于諾卡菌鑒定相對(duì)困難，目前基因測(cè)序和質(zhì)譜技術(shù)已被用于對(duì)諾卡菌進(jìn)行快速鑒定和分型［8］。因本病例送檢的標(biāo)本涂片鏡檢考慮諾卡菌可能，遂將培養(yǎng)的菌落行質(zhì)譜分析以鑒定和分型，從送檢到確診共耗時(shí)6 d。早期識(shí)別病因診斷是改善肺諾卡菌病患者預(yù)后的決定性因素。直接涂片鏡檢是快速的診斷方法，諾卡菌革蘭染色為纖細(xì)、分枝明顯的革蘭陽性桿菌，因此涂片鏡檢懷疑諾卡菌時(shí)，提示微生物檢驗(yàn)人員應(yīng)進(jìn)一步做弱抗酸染色，并延長(zhǎng)培養(yǎng)時(shí)間以提高檢出率，盡快行基因測(cè)序或質(zhì)譜分析明確診斷，而臨床醫(yī)生在等待結(jié)果前即可予經(jīng)驗(yàn)性治療，以防病情惡化。

諾卡菌病的治療，《熱病》指南推薦首選甲氧芐啶-磺胺甲噁唑（TMP-SMX），可聯(lián)合亞胺培南，播散性諾卡菌病還建議加用阿米卡星。諾卡菌對(duì)磺胺類藥物耐藥率報(bào)道相差較大，有學(xué)者認(rèn)為可能與對(duì)磺胺類藥物最低抑菌濃度（MIC）的解釋以及缺乏對(duì)諾卡菌的質(zhì)量控制有關(guān)［9］，盡管有諾卡菌對(duì)磺胺類藥物耐藥的報(bào)道，但TMP-SMX治療諾卡菌病失敗的病例報(bào)道較少。TMP-SMX 可以很好地滲透到CNS，故也是CNS 諾卡菌病的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。文獻(xiàn)報(bào)道，與未接受該藥物的患者相比，使用TMP-SMX患者的病死率和復(fù)發(fā)率降低。TMP-SMX 治療的持續(xù)時(shí)間似乎也影響疾病的轉(zhuǎn)歸，因?yàn)榻邮苤委?個(gè)月以上的患者病死率和復(fù)發(fā)率較低。文獻(xiàn)中建議對(duì)非CNS疾病患者進(jìn)行治療至少6個(gè)月，對(duì)CNS 受累患者進(jìn)行治療至少12 個(gè)月以防止復(fù)發(fā)［10］。諾卡菌對(duì)抗菌藥物敏感性因種類不同而異，藥敏試驗(yàn)結(jié)果對(duì)指導(dǎo)臨床用藥具有重要的意義，但不同研究者得出的藥敏試驗(yàn)結(jié)果略有不同，總體來說TMP-SMX、阿米卡星、亞胺培南、頭孢曲松、頭孢哌酮、莫西沙星和利奈唑胺對(duì)大多數(shù)諾卡菌屬顯示出良好的體外抗菌活性，這些藥物通常在等待藥敏試驗(yàn)結(jié)果前可予經(jīng)驗(yàn)性聯(lián)合使用［11-12］。TMP-SMX 聯(lián)合亞胺培南或第三代頭孢菌素，或米諾環(huán)素聯(lián)合或不聯(lián)合阿米卡星是治療肺、播散性或腦諾卡菌病或接受免疫抑制劑患者的主要方案［13］。在小鼠模型中，阿米卡星和亞胺培南聯(lián)合治療腦和肺諾卡菌病比單獨(dú)使用TMP-SMX更有效。利奈唑胺是第1 種被證明對(duì)所有諾卡菌都具有活性的抗菌藥物［14］，且對(duì)肝臟和腎臟損害較弱，當(dāng)對(duì)磺胺類藥物禁忌、治療失敗、對(duì)其他藥物不敏感或者肝腎功能差的患者可考慮使用。有文獻(xiàn)報(bào)道，亞洲諾卡菌對(duì)常用一線藥物如阿米卡星、阿莫西林、阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林、頭孢曲松、環(huán)丙沙星、紅霉素、亞胺培南、利奈唑胺、米諾環(huán)素和TMP-SMX 均敏感［15］。國(guó)內(nèi)外學(xué)者均報(bào)道過肺亞洲諾卡菌感染使用TMP-SMX、米諾環(huán)素、亞胺培南、阿莫西林/克拉維酸、頭孢曲松治療成功的病例［16-17］。本例患者免疫功能正常，但肺部病變重，且未開展此菌的藥敏試驗(yàn)，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道予以經(jīng)驗(yàn)性3 種藥物聯(lián)合治療，1 周后患者病情改善，提示本例亞洲諾卡菌對(duì)上述藥物敏感。

綜上所述，肺諾卡菌病的臨床表現(xiàn)不典型，對(duì)于有易患因素的患者，臨床醫(yī)師應(yīng)提高警惕，積極進(jìn)行相關(guān)病原學(xué)檢查，必要時(shí)行侵入性檢查以獲取有效病原學(xué)診斷，在等待藥敏結(jié)果同時(shí)根據(jù)相關(guān)指南和文獻(xiàn)及時(shí)予以經(jīng)驗(yàn)性治療是改善患者預(yù)后的決定性因素。