李寅 許曉樂(lè) 孟佳佳 竇志華

關(guān)鍵詞藥學(xué)干預(yù);老年住院患者;用藥合理性;潛在不適當(dāng)用藥

人口老齡化已成為全球面臨的共同挑戰(zhàn)。2020 年最新人口普查數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)65 歲及以上人群達(dá)1.9 億，占總?cè)丝跀?shù)的13.5%，已接近深度老齡化標(biāo)準(zhǔn)（占比>14%）[1]。老年人常多病共存，需同時(shí)服用多種藥物，加上其特殊的生理狀態(tài)，使得看似合理的藥物用于此類(lèi)人群后可能會(huì)造成潛在危害[2]。研究表明，潛在不適當(dāng)用藥（potential inappropriate medication，PIM）與患者不良事件發(fā)生率、非計(jì)劃性住院等密切相關(guān)[3]。因此，改善老年患者PIM 現(xiàn)狀具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。國(guó)外已有多項(xiàng)針對(duì)老年患者PIM進(jìn)行干預(yù)的研究，包括處方精簡(jiǎn)[4]、藥物重整[5]、培訓(xùn)教育[6]、電子輔助系統(tǒng)開(kāi)發(fā)[7]等，結(jié)果表明藥學(xué)干預(yù)在改善老年患者藥學(xué)和臨床相關(guān)結(jié)局方面起積極作用。在我國(guó)，顧朋穎等[8]將中國(guó)老年患者PIM 標(biāo)準(zhǔn)以軟件形式嵌入微信小程序來(lái)協(xié)助醫(yī)師處方;蔣杰等[9]采用前后對(duì)照研究證實(shí)，藥學(xué)干預(yù)可降低住院事件對(duì)老年患者用藥復(fù)雜性和安全性的影響;李文靜等[10]采用傾向性評(píng)分匹配的回顧性研究表明，臨床藥師提供的處方精簡(jiǎn)藥學(xué)服務(wù)對(duì)老年患者用藥有改善作用，對(duì)治療成本有降低作用。本研究采用非隨機(jī)同期對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)鹽城市第一人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”）老年科患者采用以臨床藥師為主導(dǎo)的藥學(xué)干預(yù)服務(wù)，以期改善老年患者的整體用藥合理性，探索該藥學(xué)干預(yù)服務(wù)運(yùn)用于臨床的可行性。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）年齡≥65 歲;（2）患病種類(lèi)>3 種;（3）患者或家屬能夠正常溝通交流且簽署知情同意書(shū)。

本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）預(yù)期住院時(shí)間<48 h 者;（2）因定期放化療、腎透析等多次住院者;（3）處于疾病終末期或預(yù)期生存期<6個(gè)月而采取姑息治療者。

1.2 一般資料

本研究采用非隨機(jī)同期對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)。以2021 年6 月起連續(xù)入住我院老年科2 個(gè)診療小組的老年患者為研究對(duì)象，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，2 個(gè)診療小組各選取前40 例患者（按照患者住院時(shí)間先后順序），設(shè)為對(duì)照組和干預(yù)組。2 組患者年齡、性別、患病種類(lèi)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，詳見(jiàn)表1。本研究方案經(jīng)我院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)，倫理審查批號(hào)為2022-k034。

1.3 研究方法

1.3.1 數(shù)據(jù)采集采用自行設(shè)計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)化表格收集患者的基線信息，包括住院號(hào)、責(zé)任醫(yī)師、患者年齡、性別、患病種類(lèi)、住院天數(shù)，以藥學(xué)問(wèn)診的方式獲取患者此次入院時(shí)正在使用的藥品名稱(chēng)及用法、用量，同時(shí)囑咐患者盡可能將家中所有正在服用的藥品帶至醫(yī)院核查，并通過(guò)我院“全民健康信息平臺(tái)”查閱患者往次就診時(shí)的醫(yī)囑信息，確保錄入的住院前用藥信息準(zhǔn)確。終點(diǎn)數(shù)據(jù)為患者出院時(shí)使用的藥物情況，該數(shù)據(jù)根據(jù)入院時(shí)的用藥結(jié)合本次住院期間的醫(yī)囑和出院帶藥醫(yī)囑確定。

1.3.2 干預(yù)方法及流程對(duì)照組患者接受常規(guī)診療護(hù)理服務(wù)，干預(yù)組患者在常規(guī)診療護(hù)理服務(wù)的基礎(chǔ)上接受由臨床藥師主導(dǎo)的藥學(xué)干預(yù)服務(wù)。干預(yù)組臨床藥師在患者入院時(shí)全程跟蹤直至患者出院，干預(yù)流程主要分為3 步。首先，臨床藥師獲取患者的全部用藥信息和詳細(xì)病歷資料，包括疾病史、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)資料、病程記錄、護(hù)理記錄等。其次，臨床藥師根據(jù)已有資料開(kāi)展全面用藥審查，同時(shí)審查患者住院期間的臨時(shí)醫(yī)囑、長(zhǎng)期醫(yī)囑及出院帶藥醫(yī)囑，必要時(shí)以藥學(xué)問(wèn)診方式與患者或家屬確認(rèn)相關(guān)信息。最后，臨床藥師針對(duì)發(fā)現(xiàn)的PIM問(wèn)題及時(shí)與臨床醫(yī)師溝通，并提出可供臨床醫(yī)師參考的用藥方案優(yōu)化建議，最終由臨床醫(yī)師決定是否執(zhí)行。對(duì)于更改的醫(yī)囑，臨床藥師需及時(shí)向患者宣教，并在出院時(shí)再次向患者交代用藥。

1.4 輔助工具

臨床藥師用藥審查時(shí)使用的輔助參考工具有：（1）《老年人潛在不適當(dāng)用藥判斷標(biāo)準(zhǔn)——美國(guó)老年醫(yī)學(xué)會(huì)Beers 標(biāo)準(zhǔn)（2019 年版）》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“Beers 標(biāo)準(zhǔn)”），該標(biāo)準(zhǔn)是通過(guò)德?tīng)柗茖?zhuān)家咨詢(xún)法建立的老年人應(yīng)避免或謹(jǐn)慎使用的藥品目錄，可為判斷老年人用藥合理性提供較為全面的參考[11]。其主要包括以下5 個(gè)部分：①老年人獨(dú)立于疾病的PIM目錄;②老年人與疾病或癥狀相關(guān)的PIM 目錄;③老年人應(yīng)謹(jǐn)慎使用的PIM 目錄;④老年人應(yīng)避免的藥物與藥物之間相互作用的PIM目錄;⑤老年人基于腎功能應(yīng)減量或避免使用的PIM目錄。（2）《中國(guó)老年人潛在不適當(dāng)用藥判斷標(biāo)準(zhǔn)（2017 年版）》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)”），該標(biāo)準(zhǔn)是基于我國(guó)國(guó)情的PIM 判斷標(biāo)準(zhǔn)，主要分為老年人獨(dú)立于疾病的PIM目錄和老年人與疾病或癥狀相關(guān)的PIM目錄2 個(gè)部分[12]。

1.5 評(píng)價(jià)指標(biāo)

分別于患者入院時(shí)和出院時(shí)進(jìn)行觀察指標(biāo)評(píng)估。（1）主要評(píng)價(jià)指標(biāo)：藥品適宜性指數(shù)（medication appropriatenessindex，MAI）總分[13]。MAI 是已被驗(yàn)證能夠全面評(píng)價(jià)患者用藥合理性的工具，具有良好的組間、組內(nèi)一致性，主要由10 個(gè)評(píng)價(jià)維度組成，每個(gè)維度賦予不同權(quán)重，包括：用藥指征（0/3）、有效性（0/3）、劑量（0/2）、藥物用法（0/2）、用藥方案可操作性（0/1）、藥藥相互作用（0/2）、藥疾相互作用（0/2）、療程（0/1）、重復(fù)性治療（0/1）、藥物性?xún)r(jià)比（0/1）。其中“用藥適當(dāng)”記為0 分，“用藥不適當(dāng)”記為相應(yīng)的權(quán)重分，各維度分值累加即為該藥品的MAI 得分;每位患者的MAI 總分為該患者所有藥品MAI得分的總和，分值越高表示該患者的整體用藥適宜性越差[14-15]。MAI總分由1 名臨床藥師進(jìn)行專(zhuān)職評(píng)估。由于資料獲取的局限性，本研究中“藥物用法”“用藥方案可操作性”“藥物性?xún)r(jià)比”這3 個(gè)維度未納入評(píng)估。（2）次要評(píng)價(jià)指標(biāo)：入院時(shí)和出院時(shí)的PIM數(shù)量（包括Beers標(biāo)準(zhǔn)和中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)）、用藥數(shù)量及住院天數(shù)、住院期間藥物相關(guān)不良事件數(shù)量、臨床藥師用藥方案優(yōu)化建議數(shù)量、優(yōu)化建議被臨床醫(yī)師采納執(zhí)行率。本研究中用藥數(shù)量以通用名計(jì)數(shù)且不包括中成藥，同一名稱(chēng)不同劑型或不同廠家者按1 個(gè)品種計(jì)算，溶媒制劑（如氯化鈉溶液）和局部藥物（如軟膏、貼劑、滴眼劑、漱口液等）不納入統(tǒng)計(jì)。用藥方案優(yōu)化建議包括停用原藥、更換新藥、調(diào)整原藥劑量和加強(qiáng)監(jiān)測(cè)頻次4 種類(lèi)型。臨床醫(yī)師根據(jù)臨床藥師建議調(diào)整醫(yī)囑視為采納執(zhí)行，其他醫(yī)囑更改情形不列入統(tǒng)計(jì)。

1.6 質(zhì)量控制

研究人員創(chuàng)建專(zhuān)用數(shù)據(jù)庫(kù)文件夾，所有數(shù)據(jù)（包括“1.3.1”項(xiàng)內(nèi)容和患者詳細(xì)病歷資料）由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的實(shí)習(xí)生采集后錄入數(shù)據(jù)庫(kù)并雙人核對(duì)，然后數(shù)據(jù)分別交給干預(yù)藥師和評(píng)估藥師。干預(yù)藥師由具有中級(jí)職稱(chēng)的臨床藥師擔(dān)任，評(píng)估藥師由具有中級(jí)職稱(chēng)且未參與本研究的另外一名臨床藥師擔(dān)任。交給評(píng)估藥師的數(shù)據(jù)應(yīng)隱去患者信息、分組信息和臨床醫(yī)師信息。研究開(kāi)始前隨機(jī)選取10 例患者（總計(jì)10 例不分組別），評(píng)估藥師根據(jù)MAI各維度評(píng)價(jià)方法預(yù)評(píng)估患者入院前的MAI總分以熟悉MAI的評(píng)估過(guò)程。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。由于數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布，因此計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)[M（P25～P75）]表示，組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者主要評(píng)價(jià)指標(biāo)及部分次要評(píng)價(jià)指標(biāo)比較

入院時(shí)，2 組患者M(jìn)AI總分、基于Beers 標(biāo)準(zhǔn)的PIM數(shù)量、基于中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)的PIM數(shù)量、用藥數(shù)量比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。出院時(shí)，2 組患者基于中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)的PIM 數(shù)量、住院天數(shù)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），而干預(yù)組患者M(jìn)AI 總分、基于Beers 標(biāo)準(zhǔn)的PIM數(shù)量、用藥數(shù)量均顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。同組別內(nèi)，對(duì)照組患者出院時(shí)的MAI總分、基于Beers 標(biāo)準(zhǔn)的PIM 數(shù)量、用藥數(shù)量均顯著高于入院時(shí)（P<0.05）;干預(yù)組患者出院時(shí)的MAI總分、基于Beers 標(biāo)準(zhǔn)的PIM 數(shù)量均顯著低于入院時(shí)，但用藥數(shù)量顯著高于入院時(shí)（P<0.05）。此外，對(duì)照組患者住院期間發(fā)生1 例藥物相關(guān)不良事件，干預(yù)組未發(fā)生藥物相關(guān)不良事件。結(jié)果見(jiàn)表2。

2.2 2 組患者M(jìn)AI各維度評(píng)價(jià)結(jié)果比較

對(duì)照組患者入院與出院時(shí)總用藥數(shù)量分別為234、353 種，其中被記為“用藥不適當(dāng)”的藥品占比（24.8%vs. 28.6%）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.307）;干預(yù)組患者入院與出院時(shí)總用藥數(shù)量分別為194、256 種，其中入院時(shí)被記為“用藥不適當(dāng)”的藥品占比（34.5%）高于出院時(shí)（19.5%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。對(duì)照組患者出院用藥數(shù)量與入院用藥數(shù)量的差值[3（1～4.8）]顯著高于干預(yù)組患者[1（0～2.8）]（Z=-2.508，P=0.012）。與入院時(shí)比較，干預(yù)組患者出院時(shí)基于“有效性”維度、“療程”維度被記為“用藥不適當(dāng)”的藥品占比顯著降低（P<0.05）。結(jié)果見(jiàn)表3。

2.3 臨床藥師用藥方案優(yōu)化建議分布及臨床醫(yī)師采納執(zhí)行情況

住院期間臨床藥師對(duì)干預(yù)組的35 例患者（實(shí)際產(chǎn)生用藥建議患者）用藥情況共提出70 條用藥方案優(yōu)化建議，其中39 條被臨床醫(yī)師采納執(zhí)行，采納執(zhí)行率為55.7%。結(jié)果見(jiàn)表4。

3 討論

臨床醫(yī)師業(yè)務(wù)繁忙，對(duì)于患者的整體用藥及潛在問(wèn)題無(wú)法做到面面俱到。而臨床藥師具有深厚的藥學(xué)背景和藥學(xué)相關(guān)知識(shí)，對(duì)于藥物在臨床實(shí)踐中尤其是特殊人群中的使用具有獨(dú)到見(jiàn)解，可與臨床醫(yī)師互補(bǔ)。目前已有較多研究顯示，臨床藥師參與藥學(xué)干預(yù)能夠改善患者的用藥合理性[16-17]。本研究采用非隨機(jī)同期對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)臨床藥師主導(dǎo)的藥學(xué)干預(yù)服務(wù)改善老年住院患者用藥合理性的可行性加以探討。結(jié)果顯示，對(duì)照組患者出院時(shí)基于Beers 標(biāo)準(zhǔn)的PIM 數(shù)量、用藥數(shù)量較入院時(shí)顯著增加，這與以往研究結(jié)果一致[9，18]，且MAI總分也較入院時(shí)有所增加，這提示在沒(méi)有臨床藥師干預(yù)的情況下，住院這一事件可導(dǎo)致患者用藥數(shù)量增加，用藥適宜性降低。而臨床藥師對(duì)干預(yù)組患者用藥進(jìn)行全面審查后提出合理的用藥方案優(yōu)化建議，使得該組患者的MAI總分、基于Beers 標(biāo)準(zhǔn)的PIM 數(shù)量有了顯著改善。對(duì)照組患者出院用藥數(shù)量與入院用藥數(shù)量的差值顯著高于干預(yù)組患者，表明對(duì)照組和干預(yù)組患者的用藥數(shù)量較入院時(shí)均有所增加，但對(duì)照組患者用藥數(shù)量的增加幅度高于干預(yù)組，這說(shuō)明臨床藥師在改善患者用藥合理性和防止用藥數(shù)量過(guò)度增加方面發(fā)揮了一定作用。

本研究中，臨床藥師對(duì)干預(yù)組患者共提出用藥方案優(yōu)化建議70 條，其中有55.7%的建議得到臨床醫(yī)師認(rèn)可并加以執(zhí)行，采納執(zhí)行率低于相關(guān)研究報(bào)道[19-21]，表明用藥方案優(yōu)化仍面臨著層層阻礙。分析原因如下：（1）結(jié)合患者個(gè)體情況進(jìn)行用藥方案優(yōu)化需要扎實(shí)的臨床和藥學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)，臨床藥師需要深入了解患者病情并掌握充足的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，而目前國(guó)內(nèi)這方面人才緊缺，臨床藥師的建議難以讓臨床醫(yī)師完全信服。例如，本研究干預(yù)組中，阿司匹林用于70 歲以上患者心血管疾病的一級(jí)預(yù)防，臨床藥師認(rèn)為這會(huì)使患者的胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)增加但長(zhǎng)期獲益不明，應(yīng)予以停用;但臨床醫(yī)師認(rèn)為阿司匹林用于心血管疾病的獲益已通過(guò)臨床多年實(shí)踐驗(yàn)證，貿(mào)然停用此類(lèi)藥物具有很大的不確定性。因此，在患者胃腸道功能能夠耐受的情況下，臨床醫(yī)師仍沿用了原給藥方案。（2）臨床醫(yī)師由于業(yè)務(wù)繁忙及擔(dān)心用藥改變后的不確定因素，對(duì)用藥方案的優(yōu)化建議持保守態(tài)度。例如，針對(duì)老年人多焦慮、失眠的情況，氟哌噻噸、艾司唑侖等藥物因其顯著的效果常受到臨床醫(yī)師和患者的青睞，但老年人對(duì)中樞抑制類(lèi)藥物敏感性高，使用后易出現(xiàn)昏昏欲睡、呼叫不醒、步態(tài)不穩(wěn)甚至跌倒，且該類(lèi)藥物長(zhǎng)期使用可致依賴(lài)性，易形成惡性循環(huán)。臨床藥師查閱相關(guān)文獻(xiàn)[22]，建議嘗試逐步減量直至停止該類(lèi)藥物的使用，優(yōu)先考慮睡眠限制、認(rèn)知行為療法等非藥物治療手段。然而臨床醫(yī)師雖認(rèn)為臨床藥師的建議有一定道理，但用藥方案的改變需要逐步調(diào)整和長(zhǎng)時(shí)間的監(jiān)測(cè)隨訪，有些患者甚至在出院時(shí)主動(dòng)要求臨床醫(yī)師開(kāi)具此類(lèi)藥物帶回家服用，因此，臨床醫(yī)師并不愿意在這方面耗費(fèi)過(guò)多的時(shí)間和精力。（3）個(gè)別患者不愿意停用或更換自己一直使用的藥物。例如，老年人長(zhǎng)期使用質(zhì)子泵抑制劑有導(dǎo)致艱難梭菌感染、骨丟失相關(guān)性骨折、維生素B12缺乏等發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[23-24]。對(duì)于無(wú)預(yù)防性使用質(zhì)子泵抑制劑指征、患者癥狀緩解后仍長(zhǎng)時(shí)間繼續(xù)服用的情況，臨床藥師建議停用此類(lèi)藥物，但干預(yù)過(guò)程中個(gè)別患者堅(jiān)持認(rèn)為自己目前的穩(wěn)定狀態(tài)是長(zhǎng)期服藥的結(jié)果，不愿意停用或者更換藥物。有研究證明，以患者為中心、結(jié)合患者個(gè)體意愿的多方藥品管理團(tuán)隊(duì)能夠加強(qiáng)醫(yī)患間的溝通和信任，更有利于用藥方案的優(yōu)化[25-26]。在今后的研究中，可進(jìn)一步探索涉及“醫(yī)、藥、護(hù)、患”在內(nèi)的不同干預(yù)組合方式的可行性。

本研究中，干預(yù)組患者出院時(shí)基于Beers 標(biāo)準(zhǔn)的PIM數(shù)量較入院時(shí)有所改善，而基于中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)的PIM數(shù)量無(wú)顯著差異。分析原因如下：首先，2 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中所列藥品有所不同，如質(zhì)子泵抑制劑、格列美脲是Beers 標(biāo)準(zhǔn)中的PIM 卻未被列入中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)，而氯吡格雷、尼麥角林等則是中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)特有的[11-12]。其次，2 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中所列藥品是“潛在”不適當(dāng)?shù)?，在某些情況下也可以是合理的，并非“一刀切”。藥師在用藥干預(yù)過(guò)程中，除參考上述工具外，還需結(jié)合患者具體情況、查閱藥品說(shuō)明書(shū)及相關(guān)文獻(xiàn)，綜合考慮后加以取舍。

本研究存在以下幾點(diǎn)不足。第一，由于時(shí)間及成本的限制，本研究?jī)H對(duì)臨床醫(yī)師醫(yī)囑的合理性作了評(píng)估和干預(yù)，并未設(shè)置針對(duì)患者出院后的隨訪。雖然本研究的主要目的是探索針對(duì)患者整體用藥方案的藥學(xué)干預(yù)服務(wù)在住院病房實(shí)施的可行性，但干預(yù)效果的維持有賴(lài)于患者對(duì)臨床醫(yī)師醫(yī)囑的良好依從。后續(xù)研究可在大規(guī)模樣本的基礎(chǔ)上，延長(zhǎng)干預(yù)后的隨訪時(shí)間并加強(qiáng)對(duì)患者層面的用藥教育，進(jìn)一步探討不同干預(yù)措施組合方式對(duì)患者臨床相關(guān)結(jié)局可能產(chǎn)生的影響。第二，MAI評(píng)估需要較為扎實(shí)的臨床專(zhuān)業(yè)知識(shí)，該評(píng)價(jià)指標(biāo)雖對(duì)每個(gè)維度做了詳細(xì)的說(shuō)明，但不同評(píng)估者的評(píng)分結(jié)果仍會(huì)有差異。雖然本研究?jī)H有1 位臨床藥師對(duì)MAI 進(jìn)行專(zhuān)職評(píng)估，未進(jìn)行不同評(píng)估者間的組內(nèi)相關(guān)性檢驗(yàn)，但該評(píng)估藥師對(duì)分組并不知情，若有主觀偏倚，則該偏倚對(duì)干預(yù)組和對(duì)照組的影響應(yīng)是一致的。第三，本研究無(wú)法對(duì)臨床醫(yī)師設(shè)盲，雖然臨床醫(yī)師不知道本研究方案的具體內(nèi)容，但仍無(wú)法避免霍桑效應(yīng)（即當(dāng)人們知道自己成為觀察對(duì)象時(shí)會(huì)改變行為的傾向）對(duì)正常用藥方案的可能影響。

綜上所述，本研究初步證明以臨床藥師主導(dǎo)的藥學(xué)干預(yù)服務(wù)能夠改善以MAI為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的老年住院患者的整體用藥合理性，為后續(xù)開(kāi)展更完善的對(duì)照試驗(yàn)提供了數(shù)據(jù)支撐。