徐榮福, 廖富民, 蔡 穎, 劉晉彪

(江西理工大學(xué) 材料冶金化學(xué)學(xué)部 江西省功能分子材料化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,江西 贛州 341000)

分子中引入二氟亞甲基(—CF2—),不僅能改變分子的物理、化學(xué)性質(zhì),并且二氟亞甲基作為氧原子的等極體和等電體,均能很好地替代—C=O, CHOH和CH2等基團(tuán)[1],隨著含偕二氟取代高活性化合物的出現(xiàn),使得含偕二氟亞甲基結(jié)構(gòu)單元化合物的高效合成倍受關(guān)注[2-4]。因此,科學(xué)家們越來越關(guān)注將偕二氟亞甲基引入到有機(jī)化合物中,從而試圖改善化合物的理化性能。

2-二氟溴甲基-1,3-苯并噻唑是一類非常重要的含二氟亞甲基的有機(jī)合成子,2-二氟溴甲基-1,3-苯并噻唑可在銅的催化或促進(jìn)下發(fā)生芳(烷、烯)基化反應(yīng)[5-15],aldol反應(yīng)[16-21],氧(硫)取代反應(yīng)[9,22]來構(gòu)建二氟亞甲基連接的含1,3-苯并噻唑化合物,在作為二氟亞甲基連接體的同時(shí),也引入了苯并噻唑這一藥效基團(tuán)和光電性能基團(tuán)。目前,2-二氟溴甲基-1,3-苯并噻唑的主要合成方法是由2-巰基芳胺與二氟(溴)乙酸的縮合反應(yīng)來獲得[9,23],但還存在需多步反應(yīng)以及底物范圍有待拓展的不足。因此,研究2-二氟溴甲基-1,3-苯并噻唑的高效、簡便合成方法具有重要的意義。

基于實(shí)驗(yàn)室前期及前人的研究[9,23],本文以2-巰基芳胺1與二氟溴乙酸2為原料,在不外加催化劑條件下,以氯苯為溶劑,于100 ℃下發(fā)生縮合反應(yīng),簡便合成了8個(gè)2-二氟溴甲基-1,3-苯并噻唑化合物(3a～3i, Scheme 1),產(chǎn)率39%～88%,產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR,19F NMR和HR-MS(ESI)表征確認(rèn)。

Scheme 1

Scheme 2

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Bruker-500M型超導(dǎo)核磁共振儀(TMS為內(nèi)標(biāo));Thermo Scientific Q Exactive組合型四極桿Orbitrap質(zhì)譜儀。

試劑或溶劑皆為市售分析純或化學(xué)純試劑。

1.2 3的合成通法

依次將2-巰基芳胺1(0.3 mmol)和二氟溴乙酸2(1.5 mmol)加入盛有3 mL氯苯的封管中,100 ℃下加熱攪拌反應(yīng)18～40 h。經(jīng)薄層色譜法監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程,反應(yīng)完畢后,反應(yīng)液冷卻至室溫后直接上樣柱層析分離得純品3。

2-二氟溴甲基-1,3-苯并噻唑(3a): 黃色油狀液體,產(chǎn)率88%;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ:8.19(d,J=5.0 Hz, 1H), 7.96(s, 1H), 7.60～7.53(m, 2H);13C NMR(125 MHz, CDCl3)δ: 162.12(t,J=31.3 Hz, 1C), 151.87, 135.19, 127.36, 127.33, 124.98, 121.99, 113.45(t,J=301.3 Hz, 1C);19F NMR(471 MHz, CDCl3)δ: -43.28, -43.30。

4-甲基-2-二氟溴甲基-1,3-苯并噻唑(3b): 白色固體,m.p.55～56 ℃,產(chǎn)率46%;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.77(d,J=10.0 Hz, 1H), 7.43～7.40(m, 1H), 7.38(d,J=10.0 Hz, 1H), 2.79(s, 3H);13C NMR(125 MHz, CDCl3)δ:160.70(t,J=31.3 Hz, 1C), 151.51, 135.33, 135.21, 127.64, 127.30, 119.25, 113.64(t,J=302.5 Hz, 1C), 18.25;19F NMR(471 MHz, CDCl3)δ: -43.00; HR-MS(ESI):Exact mass calcd for C9H7BrF2NS {[M+H]+}:277.9445, found 277.9439。

5-氟-2-二氟溴甲基-1,3-苯并噻唑(3c): 白色固體,m.p.62～65 ℃,產(chǎn)率39%;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ:7.92～7.91(m, 1H), 7.86(d,J=10.0 Hz, 1H), 7.35～7.31(m, 1H);13C NMR(125 MHz, CDCl3)δ: 164.42, 162.21(d,J=243.8 Hz, 1C), 152.84(d,J=12.5 Hz,￣1C), 130.69, 122.95(d,J=8.8 Hz, 1C), 116.62(d,J=25.0 Hz, 1C), 113.09(t,J=301.3 Hz, 1C), 110.97(d,J=23.8 Hz, 1C);19F NMR(471 MHz, CDCl3)δ: -43.80, -113.18; HRMS(ESI):Exact mass calcd for C8H4BrF3NS{[M+H]+}: 281.9194, found 281.9186.

5-氯-2-二氟溴甲基-1,3-苯并噻唑(3d): 白色固體,m.p.57～58 ℃,產(chǎn)率42%;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 8.16(s, 1H), 7.88(d,J=10.0 Hz, 1H), 7.52(d,J=10.0 Hz, 1H);13C NMR(125 MHz, CDCl3)δ: 163.86(t,J=31.3 Hz, 1C), 152.67, 133.58, 133.40, 128.07, 124.72, 122.77, 113.04(t,J=300.0 Hz, 1C);19F NMR(471 MHz, CDCl3)δ: -43.81; HR-MS(ESI):Exact mass calcd for C8H4BrClF2NS{[M+H]+}:297.8899, found 297.8892。

5-溴-2-二氟溴甲基-1,3-苯并噻唑(3e): 白色固體,m.p.60～61 ℃,產(chǎn)率56%;.1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 8.33(s, 1H), 7.83(d,J=10.0 Hz, 1H), 7.65(d,J=10.0 Hz, 1H);13C NMR(125 MHz, CDCl3)δ: 163.63(t,J=31.3 Hz, 1C), 152.96, 133.94, 130.66, 127.82, 123.05, 121.06, 113.00(t,J=301.3 Hz, 1C);19F NMR(471 MHz, CDCl3)δ: -43.80; HR-MS(ESI):Exact mass calcd for C8H4Br2F2NS{[M+H]+}:341.8394, found 341.8380.

6-氟-2-二氟溴甲基-1,3-苯并噻唑(3f): 白色固體,m.p.57～60 ℃,產(chǎn)率74%;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 8.15～8.14(m, 1H), 7.64(d,J=10.0 Hz, 1H), 7.36～7.33(m, 1H);13C NMR(125 MHz, CDCl3)δ:162.51, 160.52, 148.52, 136.40(d,J=11.3 Hz, 1C), 126.31(d,J=10.0 Hz, 1C), 116.57(d,J=25.0 Hz, 1C), 113.10(d,J=301.3 Hz, 1C), 108.11(d,J=27.5 Hz, 1C);19F NMR(471 MHz, CDCl3)δ: -43.39, -111.52; HR-MS(ESI):Exact mass calcd for C8H4BrF3NS{[M+H]+}:281.9194, found 281.9188。

6-氯-2-二氟溴甲基-1,3-苯并噻唑(3g): 白色固體,m.p.74～75 ℃,產(chǎn)率40%;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 8.10(d,J=5.0 Hz, 1H), 7.95(s, 1H), 7.57(d,J=5.0 Hz, 1H);13C NMR(125 MHz, CDCl3)δ: 162.50(t,J=31.3 Hz, 1C), 150.40, 136.34, 133.58, 128.42, 125.79, 121.58, 113.08(t,J=301.3 Hz, 1C);19F NMR(471 MHz, CDCl3)δ: -43.59; HR-MS(ESI):Exact mass calcd for C8H4BrClF2NS{[M+H]+}: 297.8899, found 297.8891。

6-溴-2-二氟溴甲基-1,3-苯并噻唑(3h): 白色固體,m.p.74～76 ℃,產(chǎn)率56%;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 8.10(s, 1H), 8.03(d,J=5.0 Hz, 1H), 7.70(d,J=10.0 Hz, 1H);13C NMR(125 MHz, CDCl3)δ: 162.48(t,J=30.0 Hz, 1C), 150.69, 136.72, 131.08, 126.05, 124.54, 121.28, 113.03(t,J=301.3 Hz, 1C);19F NMR(471 MHz, CDCl3)δ: -43.61; HR-MS(ESI):Exact mass calcd for C8H4Br2F2NS{[M+H]+}:341.8394, found 341.8383。

2 結(jié)果與討論

基于2-巰基芳胺與二氟溴乙酸發(fā)生縮合反應(yīng)得到苯并噻唑類化合物,經(jīng)條件篩選,發(fā)現(xiàn)以氯苯作為溶劑,2-巰基苯胺能與5當(dāng)量二氟溴乙酸在100 ℃下即可發(fā)生反應(yīng),生成2-二氟溴甲基-1,3-苯并噻唑3a,產(chǎn)率可達(dá)88%。因此,在上述條件下,我們考察了一系列2-巰基芳胺的反應(yīng)(Scheme 1)。芳環(huán)上不同位置取代的芳胺均能順利發(fā)生反應(yīng),以中等的產(chǎn)率得到產(chǎn)物3b～3h。此外,不管是給電子的甲基還是吸電子的鹵素原子取代,反應(yīng)均能兼容,這是由于鹵素原子的引入,有助于產(chǎn)物進(jìn)行后續(xù)交叉偶聯(lián)衍生化反應(yīng)。

根據(jù)上述反應(yīng)結(jié)果及文獻(xiàn)報(bào)道[6],本文提出了該反應(yīng)可能經(jīng)歷的途徑如Scheme 2所示。在酸性條件下,原料1與二氟溴乙酸發(fā)生脫水反應(yīng),生成酰胺中間體I。隨后,中間體I在酸性條件下發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化生成中間體II,繼而脫水得到目標(biāo)產(chǎn)物3。

3 結(jié)論

在100℃的氯苯溶劑中,2-巰基芳胺能與二氟溴乙酸發(fā)生一步縮合反應(yīng),該反應(yīng)高效、簡便地合成了一系列2-二氟溴甲基-1,3-苯并噻唑,且操作簡便,底物兼容性較好,為合成2-二氟溴甲基-1,3-苯并噻唑衍生物提供了新的方法選擇。