劉 輝, 張曉梅

(1. 中國科學院 成都有機化學研究所,四川 成都 610041； 2. 西華大學 化學系,四川 成都 610039； 3. 中國科學院大學,北京 100049)

甲基丙烯酸二烷氨基乙酯類化合物是一種含有氨基和乙烯基的多功能單體化合物,其聚合物可用于制備抗靜電劑、纖維改良劑以及醫(yī)用緩釋劑等多種精細化學品[1-2]。同時還具有無毒,易降解等優(yōu)點而備受關注[1,3]。目前該類單體的合成方法主要是酯交換法[3-5]、酰氯法[6-7]以及直接酯化法[1]等。酯交換法由于采用的催化劑負載量小,成本低等優(yōu)點,是合成該類單體的常用方法,但酯交換屬于平衡反應,具有反應時間長和選擇性低等問題[4]。酰氯法具有底物反應活性高,時間短等優(yōu)點,但酰氯類結構性質活潑,遇水會分解,使得操作繁瑣。因此,開發(fā)簡單高效的合成方法來構建甲基丙烯酸二烷氨基乙酯類化合物顯得尤為重要。

目前,大多數可聚合的抗菌劑都是以含有甲基丙烯酸酯基團的季銨鹽單體為基礎,其中甲基丙烯酸酯基團作為可聚合基團,季銨鹽基團作為抗菌基團。2019年,王等報道了不同濃度MAE-DB與TMH-DB的牙科改性樹脂材料對變異鏈球菌的抗菌實驗(Chart 1)。結果表明，兩種單體與牙科樹脂結合后可以具備一定的抗菌性能,而由于TMH-DB具有很多的可聚合基團,可以賦予樹脂更高的交聯(lián)密度和存儲量[8]。2017年,程等發(fā)現了一種叔胺類新化合物C1(Chart 1),可以在產酸細菌作用下,由于環(huán)境pH值降低而發(fā)揮抗菌作用,解決了傳統(tǒng)抗菌劑因缺乏選擇性而導致菌落失調的問題[9]。鑒于此類長鏈取代的單體具有良好的生物活性,而文獻報道的利用乙酰丙酮鈣催化的酯交換法制備該類化合物存在反應時間長、溫度高、產率低等問題。

Chart 1

鑒于此,本課題認為可通過直接酯化的方法、以較高的產率合成了兩種長鏈取代的甲基丙烯酸二烷氨基乙酯化合物(Scheme 1)。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Bruker Avance-300 MHz型核磁共振儀(TMS為內標)。

所用試劑均為分析純。

1.2 化合物5a, 5b的合成(以5a為例)

溴代十二烷2a(1.eq., 0.1 mol)與N-甲基乙醇胺1(5.0 eq., 0.5 mol)溶于80 mL的異丙醇溶液中,升溫至回流反應。反應完畢后,減壓旋蒸除去多余異丙醇后,殘留物用甲叔醚(3×50 mL)萃取,有機相依次用水(3×50 mL)和飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥,減壓除去多余溶劑得無色油狀液體3a,無須純化可直接用于下一步。

化合物3a(1.0 eq., 30 mmol)溶于80 mL二氯甲烷溶液中,室溫下依次加入甲基丙烯酸4(1.01 eq., 30.3 mmol)、 EDCI(1.01 eq., 30.3 mmol)、 DMAP(0.2 eq., 6 mmol),繼續(xù)攪拌反應至終點(TLC檢測)。反應完畢后,加入DCM(50 mL)稀釋,依次用水(3×50 mL)和飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥,旋蒸得粗產品5a,經柱層析(PE ∶EA=25 ∶1～5 ∶1,V∶V)純化得淡黃色油狀液體8.7 g。用類似的方法合成化合物5b。

2-(dodecyl(methyl)amino)ethyl methacrylate(5a)： 無色油狀液體,收率93%；1H NMR(300 MHz, Chloroform-d)δ: 5.98(s, 1H), 5.42(t,J=1.7 Hz, 1H), 4.12(t,J=6.0 Hz, 2H), 2.55(t,J=6.0 Hz, 2H), 2.32～2.22(m, 2H), 2.17(s, 3H), 1.82(t,J=1.4 Hz, 3H), 1.35(d,J=7.1 Hz, 2H), 1.14(s, 18H), 0.85～0.69(m,3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 166.90, 136.07, 125.00, 62.50, 57.85, 55.32, 42.49, 31.69, 29.46, 29.42, 29.37, 29.14, 27.20, 27.16, 22.44, 18.02, 13.84。

2-(hexadecyl(methyl)amino)ethyl methacrylate(5b)： 無色油狀液體,收率91%；1H NMR(300 MHz, Chloroform-d)δ: 6.05(s, 1H), 5.49(t,J=1.7 Hz, 1H), 4.19(t,J=6.0 Hz, 2H), 2.62(t,J=6.0 Hz, 2H), 2.38～2.28(m, 2H), 2.24(s, 3H), 1.89(t,J=1.3 Hz, 3H), 1.40(t,J=7.1 Hz, 2H), 1.21(s, 26H), 0.85～0.79(m, 3H)；13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 167.16, 136.20, 125.23, 62.69, 58.01, 55.43, 42.68, 31.83, 29.61, 29.55, 29.51, 29.28, 27.32, 22.59, 18.19, 13.99。

2 結果與討論

2.1 反應條件篩選

本文主要對酯化反應條件進行了考察(表1)。首先在室溫下以DMAP(0.2 eq.)為催化劑,考察了不同縮合劑對反應的影響。結果表明，當采用HOBT作縮合劑時,反應不能發(fā)生(表1, Entry 2)；使用DCC和EDCI作縮合劑時(表1, Entries 1, 3),反應均能以較高的產率得到目標化合物。隨后,對底物投料比考察發(fā)現(表1, Entries 4～6),當投料比由1.00 ∶1.50降至1.00 ∶1.01時,反應依然順利進行且不影響其產率。

表1 酯化反應條件篩選

2.2 反應的影響因素

在實驗過程中發(fā)現,雖然采用DCC與EDCI均能以高產率得到目標產物,但DCC縮合后的副產物會影響產物的純化,很大程度上增加了產物分離純化的難度。因此,反應選擇EDCI作為最優(yōu)的縮合劑。在柱層析純化過程中發(fā)現,甲基丙烯酸4會隨產物一起產出,導致產物純度受到影響。因此,我們考慮到在保證化合物3反應完全的情況下,盡可能少的使用甲基丙烯酸4。此外,在保證不影響反應產率的條件下對反應的投料比進行了考察,最終確定了反應的最優(yōu)條件(表1, Entry 6)。

在產物純化階段發(fā)現,當濃縮水浴的溫度過高時,會導致目標產物由油狀變?yōu)槟z狀,其原因可能是由溫度過高導致化合物直接聚合。因而在減壓濃縮過程中,水浴的溫度應以不超過35 ℃為宜。同時,產物保存過程中也需要低溫和避光。

以甲基丙烯酸和N-甲基乙醇胺為起始原料,DMAP為催化劑,EDCI為縮合劑采用直接酯化法,以高產率合成了甲基丙烯酸二烷氨基乙酯衍生物的兩個單體。該反應條件溫和,產物收率高,后處理簡單。