李琪 俞明明 程晉坤 崔巍

結(jié)直腸癌是臨床常見的惡性腫瘤，發(fā)病率逐年上升，其中值得注意的是，年輕患者的比例正逐漸增高。眾多研究指出，散發(fā)性年輕結(jié)直腸癌具有獨(dú)特的臨床病理特征［1］，系膜轉(zhuǎn)移率高。盡管既往已有不少研究分析結(jié)直腸癌系膜轉(zhuǎn)移的規(guī)律［2］，但對(duì)于散發(fā)性年輕結(jié)直腸癌這一特殊人群，迄今沒有相關(guān)報(bào)道。系膜轉(zhuǎn)移（包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和癌結(jié)節(jié)形成）是導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要原因。術(shù)前準(zhǔn)確預(yù)測(cè)系膜轉(zhuǎn)移情況，有助于制定合理的治療方案。目前，我們主要借助CT或MR對(duì)系膜轉(zhuǎn)移作初步判斷［3］，本研究擬探索采用術(shù)前可以獲得的臨床病理參數(shù)構(gòu)建簡(jiǎn)易模型的可行性，以期為臨床提供較為實(shí)用的系膜轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)方法。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本研究以40歲為界，采用回顧性病例對(duì)照研究的方法，收集寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院2010年1月至2020年12月收治的109例散發(fā)性年輕結(jié)直腸癌患者的臨床病理資料，其中男66例，女43例；中位年齡36歲，年齡范圍16～40（34.6±5.1）歲；系膜轉(zhuǎn)移49例，無系膜轉(zhuǎn)移60例。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≤40歲原發(fā)性結(jié)直腸癌患者；行根治性切除術(shù)；臨床病理資料完整；（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：遺傳性結(jié)直腸癌，如Lynch綜合征等（根據(jù)2004年提出的Bethesda修訂標(biāo)準(zhǔn)［4］）；多原發(fā)結(jié)直腸癌；合并其他惡性腫瘤；術(shù)前接受放化療；合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過，倫理批件編號(hào)KY2021PJ182。

1.2 臨床病理資料收集 包括患者年齡、性別、腫瘤位置、腫瘤長(zhǎng)徑、組織病理學(xué)分級(jí)、大體類型、浸潤(rùn)深度、系膜轉(zhuǎn)移情況、脈管癌栓、神經(jīng)侵犯、術(shù)前CEA值、術(shù)前CA199值、MMR狀態(tài)等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布以［M（P25，P75）］表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以［n（%）］表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。多因素分析采用Logistic回歸分析。基于多因素分析的結(jié)果，將獨(dú)立危險(xiǎn)因素引入RStudio 4.1.0軟件，構(gòu)建系膜轉(zhuǎn)移列線圖預(yù)測(cè)模型。運(yùn)用C指數(shù)、ROC曲線評(píng)估模型的區(qū)分度。采用Bootstrap法對(duì)模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，同時(shí)繪制校準(zhǔn)曲線評(píng)價(jià)模型的校準(zhǔn)度。最后采用臨床決策曲線進(jìn)行臨床效益評(píng)價(jià)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 散發(fā)性年輕結(jié)直腸癌系膜轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素分析 單因素分析結(jié)果顯示：性別、組織病理學(xué)分級(jí)、浸潤(rùn)深度、脈管癌栓、神經(jīng)侵犯、術(shù)前CEA值、術(shù)前CA199值、MMR狀態(tài)與散發(fā)性年輕結(jié)直腸癌系膜轉(zhuǎn)移相關(guān)（P＜0.05），見表1。將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素及臨床認(rèn)為有意義的因素（腫瘤長(zhǎng)徑）納入多因素分析。Logistic多因素回歸分析結(jié)果顯示：組織病理學(xué)分級(jí)為高級(jí)別、有脈管癌栓、CEA值＞5μg/L、CA199值＞37 U/mL是影響散發(fā)性年輕結(jié)直腸癌系膜轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表2。

表1 散發(fā)性年輕結(jié)直腸癌系膜轉(zhuǎn)移單因素分析

表1 （續(xù)）

表2 散發(fā)性年輕結(jié)直腸癌系膜轉(zhuǎn)移多因素分析

2.2 列線圖預(yù)測(cè)模型的建立及內(nèi)部驗(yàn)證 根據(jù)多因素Logistic回歸分析結(jié)果，組織病理學(xué)分級(jí)、脈管癌栓、CEA值及CA199值是散發(fā)性年輕結(jié)直腸癌系膜轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。由于術(shù)前無法明確是否合并脈管癌栓，而組織病理學(xué)分級(jí)可通過術(shù)前腸鏡活檢基本明確，故選取組織病理學(xué)分級(jí)、CEA值和CA199值3項(xiàng)指標(biāo)，構(gòu)建系膜轉(zhuǎn)移列線圖預(yù)測(cè)模型，見圖1。根據(jù)每項(xiàng)危險(xiǎn)因素評(píng)分，相加得總分后得出系膜轉(zhuǎn)移概率。該模型的C指數(shù)為0.719（95%CI：0.620～0.817），提示模型預(yù)測(cè)能力良好。繪制ROC曲線評(píng)價(jià)列線圖模型的預(yù)測(cè)能力，結(jié)果顯示，模型的曲線下面積為0.719，說明該模型具有良好的預(yù)測(cè)能力，見圖2。使用Bootstrap法重抽樣對(duì)模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，B=1,000，同時(shí)繪制校準(zhǔn)曲線，見圖3。3條曲線走向一致且靠攏，顯示本模型的預(yù)測(cè)概率和實(shí)際概率具有較好的一致性。

圖1 散發(fā)性年輕結(jié)直腸癌系膜轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)列線圖

圖2 散發(fā)性年輕結(jié)直腸癌系膜轉(zhuǎn)移列線圖預(yù)測(cè)模型的ROC曲線

圖3 散發(fā)性年輕結(jié)直腸癌系膜轉(zhuǎn)移列線圖預(yù)測(cè)模型的校準(zhǔn)曲線

2.3 臨床決策曲線的繪制 通過繪制DCA曲線可以看出，在一定的閾概率范圍內(nèi)（0.17～0.82），采用預(yù)測(cè)模型可實(shí)現(xiàn)臨床獲益，見圖4。

圖4 散發(fā)性年輕結(jié)直腸癌系膜轉(zhuǎn)移列線圖預(yù)測(cè)模型的DCA曲線

3 討論

年輕結(jié)直腸癌的發(fā)生有遺傳因素，如系Lynch綜合征，但多為散發(fā)性［5］。目前，散發(fā)性年輕結(jié)直腸癌發(fā)病機(jī)制不明，對(duì)于其年齡界定、臨床特征、治療方式和術(shù)后監(jiān)測(cè)存在諸多不清楚的地方［6］。本研究從系膜轉(zhuǎn)移這個(gè)角度入手，試圖揭示其內(nèi)在機(jī)制。

系膜轉(zhuǎn)移包括系膜淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和癌結(jié)節(jié)形成［7］，是影響術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要危險(xiǎn)因素。既往研究顯示癌結(jié)節(jié)是存在于原發(fā)腫瘤淋巴引流區(qū)域內(nèi)的孤立腫瘤結(jié)節(jié)，其源于血管淋巴管浸潤(rùn)，但沒有可辨認(rèn)的淋巴管、血管和神經(jīng)結(jié)構(gòu)［8］。癌結(jié)節(jié)的存在和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移一樣，均是預(yù)后不良因素，故本文將其合并討論。研究系膜轉(zhuǎn)移具有重要的現(xiàn)實(shí)意義，對(duì)于早期患者，當(dāng)決定僅行局部切除時(shí)，明確系膜內(nèi)的局部擴(kuò)散情況，可避免不必要的淋巴清掃；對(duì)于局部進(jìn)展期患者，則需行全直腸系膜或全結(jié)腸系膜切除以徹底清除潛在病灶［9-10］；而對(duì)于中低位直腸癌患者，則可篩選出部分適合行新輔助放化療的患者，優(yōu)化治療策略。

本研究建立了一種術(shù)前預(yù)測(cè)散發(fā)性年輕結(jié)直腸癌系膜轉(zhuǎn)移的簡(jiǎn)易模型，該模型的C指數(shù)為0.719，說明該模型預(yù)測(cè)系膜轉(zhuǎn)移具有中等準(zhǔn)確度［11］。當(dāng)然，也有部分研究采用影像組學(xué)的方法，獲得了準(zhǔn)確度更高的預(yù)測(cè)模型［12］，但影像組學(xué)特征提取和篩選較為繁瑣，在臨床實(shí)際應(yīng)用中不夠簡(jiǎn)便。一個(gè)良好的臨床預(yù)測(cè)模型，需兼顧準(zhǔn)確性和簡(jiǎn)便性。如同TNM分期在腫瘤預(yù)后判斷中的作用，盡管有眾多新的模型涌現(xiàn)，但其地位仍無可替代。

本研究還發(fā)現(xiàn)，組織病理學(xué)分級(jí)、脈管癌栓、術(shù)前CEA和CA199值是影響散發(fā)性年輕結(jié)直腸癌系膜轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與許多其他研究結(jié)果相一致［2］。所謂脈管癌栓，即淋巴血管侵犯（LVI），指局部腫瘤組織在HE染色后，內(nèi)皮細(xì)胞組成的管腔間隙中存在腫瘤細(xì)胞［13］。脈管癌栓與系膜轉(zhuǎn)移密切相關(guān)［14］，多因素分析提示其OR值為8.09，充分說明了其在系膜轉(zhuǎn)移中舉足輕重的作用。而組織病理學(xué)分化程度較差者，生物學(xué)行為較差，易于出現(xiàn)浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移。值得注意的是，在本研究中盡管單因素分析提示腸壁浸潤(rùn)深度與系膜轉(zhuǎn)移相關(guān)，但多因素分析沒有做出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這可能與樣本選擇偏倚有關(guān)。

本研究也存在諸多局限性，如研究對(duì)象的精準(zhǔn)界定存在困難，對(duì)于年輕結(jié)直腸癌，目前臨床上僅靠家族史、免疫組化等來區(qū)分散發(fā)或是遺傳，可能在人群區(qū)分上有誤。此外，盡管指南對(duì)活檢標(biāo)本鏡下病理學(xué)檢查報(bào)告內(nèi)容有嚴(yán)格要求［15］，但當(dāng)腸鏡活檢標(biāo)本組織量不足時(shí)，難以明確組織病理學(xué)分級(jí)，為本模型的應(yīng)用帶來困難。本研究系回顧性單中心研究，對(duì)模型僅進(jìn)行了內(nèi)部驗(yàn)證，后續(xù)還需在外部數(shù)據(jù)中進(jìn)行驗(yàn)證，進(jìn)一步評(píng)估該模型的外部適用性，進(jìn)一步優(yōu)化模型的預(yù)測(cè)效能。