李勇，王穎，陳勛，林蔚，張凱，丁寧*

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）是常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，在我國40歲以上人群中發(fā)病率約為3.62%［1］。OSAHS患者睡眠時會出現(xiàn)反復(fù)的呼吸暫停、低氧血癥、睡眠片段化、頻繁覺醒等癥狀，而上述癥狀又會進(jìn)一步引起交感神經(jīng)興奮、血流動力學(xué)不穩(wěn)定、體液和內(nèi)分泌紊亂等，導(dǎo)致患者心臟功能改變，最終引發(fā)患者心律失常［2-4］?；颊咴谒邥r最常發(fā)生的心律失常包括陣發(fā)性房性或室性心動過速、竇性停搏、房室傳導(dǎo)阻滯和頻繁的房性或室性期前收縮［5］。心律失常是OSAHS患者的常見并發(fā)癥，近50%的OSAHS患者可發(fā)生心律失常，且夜間心律失常更常見。既往研究發(fā)現(xiàn)，重度OSAHS〔睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）≥30次/h〕或重度夜間低氧血癥〔脈搏血氧飽和度（SpO2）≤80%〕的患者更易發(fā)生心律失常［6］。然而，仍有部分患者心律失常的發(fā)生及嚴(yán)重程度與OSAHS的嚴(yán)重程度或夜間缺氧的嚴(yán)重程度并不一致。除心臟基礎(chǔ)疾病本身的作用之外，可能還存在其他影響因素。

阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）發(fā)生時，SpO2和心率（HR）會隨之產(chǎn)生波動，一般會導(dǎo)致患者SpO2下降、HR升高。不同患者單位時間內(nèi)SpO2下降程度及HR變化的幅度均不相同。本研究組前期研究顯示呼吸暫停事件相關(guān)的SpO2下降率（ODR）是OSAHS患者發(fā)生高血壓的獨(dú)立預(yù)測因素，即相同時間內(nèi)SpO2下降越快的OSAHS患者越容易發(fā)生高血壓，且使用持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）治療降壓效果更好［7］。根據(jù)前述研究結(jié)果，本研究組推測ODR和HRFR可能與心律失常發(fā)生相關(guān)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2021年1—6月在南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院睡眠呼吸障礙專病門診就診的36例OSAHS患者，對所有患者行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測（PSG）和動態(tài)心電圖監(jiān)測（Holter），收集臨床資料信息。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在睡眠呼吸暫停，AHI≥5次/h；（2）年齡18～80周歲；（3）患者知情同意并愿意參與本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）曾出現(xiàn)神經(jīng)、精神等可影響研究結(jié)果的疾?。唬?）存在慢性阻塞性肺疾病或哮喘；（3）存在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心律失常、心臟瓣膜病、心肌病、先天性心臟病、肺源性心臟病、肺栓塞等影響心臟傳導(dǎo)功能的疾??；（4）PSG與Holter檢查之前48 h內(nèi)服用過洋地黃、β-受體阻滯劑、抗心律失常藥物、咖啡、酒精等；（5）患者較衰弱或合并其他較重的急性病或需要夜間吸氧。本研究通過南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)（倫審號：2021-SR-292），患者均簽署知情同意書。本研究過程嚴(yán)格遵循《赫爾辛基宣言》原則。

1.2 OSAHS相關(guān)指標(biāo)的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］呼吸暫停：在睡眠過程中口鼻呼吸氣流消失或明顯減弱（較基線下降≥90%），持續(xù)時間≥10 s；低通氣：在睡眠過程中呼吸氣流較基礎(chǔ)氣流量下降≥50%和伴SpO2降低≥3%，持續(xù)時間≥10 s；AHI：平均每小時睡眠中呼吸暫停加低通氣的次數(shù)。每夜7 h睡眠過程中總AHI≥30 次以上或AHI≥5 次/ h，呼吸暫停事件以阻塞性為主定義為存在OSAHS。

1.3 樣本量計(jì)算 用第1個月的8例患者的結(jié)果對主要指標(biāo)進(jìn)行預(yù)測，以此計(jì)算樣本量。結(jié)果顯示：HRFR與心律失常發(fā)生次數(shù)的相關(guān)性rs=0.610 8，ODR與心律失常發(fā)生次數(shù)的相關(guān)性rs=0.742 5，故采用rs=0.610 8，把握度（1-β）為90%，α為0.05的情況下，采用雙側(cè)的Spearman秩相關(guān)檢驗(yàn)，當(dāng)樣本量到達(dá)27例時可滿足研究目的。本研究最終入組36例患者。

1.4 研究方法

1.4.1 資料收集 收集患者入院后一般資料，包括年齡、性別、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)指數(shù)（BMI）等。心律失常指標(biāo)包括平均HR、心律失常事件總次數(shù)、房性期前收縮、室性期前收縮、房性心動過速、室性心動過速、心房顫動/心房撲動、房室傳導(dǎo)阻滯。睡眠指標(biāo)包括愛潑沃斯嗜睡量表（ESS）評分、AHI、最低SpO2、平均SpO2、氧減指數(shù)（ODI）、SpO2＜90%的時間百分比（T90%）、夜間平均HR、覺醒指數(shù)（AI）等。其余指標(biāo)包括ΔS、ODR、ΔHR及心率波動率（HRFR）。

1.4.2 PSG 自晚上23：00至次日凌晨6：00，使用飛利浦多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀（荷蘭PHILIPS公司，Alice 6 LDxS）對患者進(jìn)行整夜7 h的PSG。監(jiān)測內(nèi)容包括：腦電（C4-A1、C3-A2、O1-A2）、下頜肌電、鼾聲、鼻氣流、胸腹運(yùn)動、經(jīng)皮SpO2等。次日晨監(jiān)測結(jié)束后，由兩位經(jīng)過良好培訓(xùn)的睡眠監(jiān)測醫(yī)生分析所有數(shù)據(jù)，經(jīng)上級醫(yī)生審核后得出監(jiān)測結(jié)果，記錄AHI、最低SpO2、平均SpO2、ODI、HR、AI等睡眠監(jiān)測指標(biāo)。

1.4.3 Holter 采用動態(tài)心電圖機(jī)（美國GETEMED AG公司，SEER 12）對患者進(jìn)行12導(dǎo)聯(lián)動態(tài)心電圖檢查。將肢體導(dǎo)聯(lián)及加壓肢體導(dǎo)聯(lián)電極粘貼于胸前、鎖骨下窩、雙上肢、雙下肢及左側(cè)和右側(cè)肋緣下1 cm的鎖骨中線位置，粘貼好后佩戴檢查記錄儀，時間為上午9：00至次日上午9：00，并告知患者檢查注意事項(xiàng)。24 h后摘下記錄儀，采集心電圖數(shù)據(jù)。所獲資料由專業(yè)技術(shù)人員剔除異位搏動、干擾、誤差等數(shù)據(jù)，有效數(shù)據(jù)時間不少于22 h。以心律失常事件數(shù)的中位數(shù)為截?cái)嘀?，把患者分為少發(fā)心律失常組（心律失常事件數(shù)＜105次）和多發(fā)心律失常組（心律失常事件數(shù)≥105次）。

1.4.4 ΔS及ODR計(jì)算 OSAHS患者出現(xiàn)呼吸暫停后會伴隨SpO2下降。選擇睡眠呼吸暫停導(dǎo)致SpO2下降最大的5次缺氧事件，測量單位時間內(nèi)脈搏血氧飽和度下降幅度（SpO2最高點(diǎn)下降至最低點(diǎn)的SpO2差值，ΔS）和時間（Δt），ΔS/Δt即為ODR，見圖1（彩圖請掃描正文首頁二維碼）。

圖1 ODR和HRFR的測量方法Figure 1 The methods of measuring ODR and HRFR

1.4.5 ΔHR及HRFR計(jì)算 OSAHS患者出現(xiàn)呼吸暫停后會伴隨SpO2下降及HR加快。測量HR波動最大的5次事件的波動幅度及時間，測量單位時間心率變化幅度（每次HR波動事件中HR最慢-最快點(diǎn)的差值，ΔHR）和時間（Δt），ΔHR/Δt即為 HRFR，見圖 1。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。由于數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布，計(jì)量資料采用M（P25，P75）表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本的秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用相對數(shù)表示，兩組間比較采用Fisher's精確概率法。相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)分析。采用多因素Logistic回歸分析探討OSAHS患者發(fā)生心律失常的影響因素；應(yīng)用受試者工作特征曲線（ROC曲線）評估ODR和HRFR對OSAHS患者發(fā)生心律失常的預(yù)測能力。以P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料分析 入組患者年齡54（37，65）歲；其中男性患者32例，占88.9%（32/36）。所有患者于24 h內(nèi)發(fā)生心律失常事件總次數(shù)的中位數(shù)為105次，其中32例（88.9%）發(fā)生過房性期前收縮，21例（58.3%）發(fā)生過室性期前收縮，12例（33.3%）發(fā)生過房性心動過速，1例（2.8%）發(fā)生過室性心動過速，3例（8.3%）發(fā)生過心房顫動/心房撲動。患者的中位AHI為16.7（9.6，30.9）次，夜間平均及最低SpO2的中位數(shù)分別是93.0%（92.0%，95.0%） 和 80.0%（68.0%，84.0%）。ΔS的中位數(shù)是14.0（9.0，20.0），ODR的中位數(shù)是0.8（0.5，1.0），ΔHR的中位數(shù)是13.0（8.0，17.0），HRFR的中位數(shù)是0.9（0.5，1.5）。

2.2 兩組患者一般資料比較 多發(fā)心律失常組比少發(fā)心律失常組患者的BMI更低（Z=-2.199）、ODR和HRFR更高（Z=-4.430、-2.595），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而其他指標(biāo)兩組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 少發(fā)心律失常組和多發(fā)心律失常組患者的一般資料比較Table 1 Parameters comparison between low and high incidence of arrhythmia groups

2.3 總心律失常事件數(shù)與各指標(biāo)的相關(guān)性分析 相關(guān)性分析顯示，總心律失常事件數(shù)與BMI呈負(fù)相關(guān)（rs=-0.390，P=0.019），與年齡、ODR、ΔHR、HRFR呈正相關(guān)（rs=0.472、0.719、0.360、0.393，P＜0.05），見表2。

2.4 OSAHS患者多發(fā)心律失常影響因素的多因素Logistic回歸分析及ROC曲線分析 依據(jù)睡眠呼吸疾病與心血管疾病的臨床研究常用的變量，以心律失常分組（賦值：少發(fā)心律失常組=1，多發(fā)心律失常組=2）為因變量，以性別、年齡、BMI、有無高血壓、AHI、平均 SpO2、最低 SpO2、T90%、ΔS、ODR、ΔHR、HRFR為自變量，各自變量賦值情況見表3，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示ODR〔OR=77.849，95%CI（5.250，1 154.301），P＜0.05〕和 HRFR〔OR=9.981，95%CI（1.000，105.600），P=0.05〕是OSAHS患者心律失常發(fā)生的影響因素，見表4。ODR和HRFR評估OSAHS患者發(fā)生心律失常的ROC曲線下面積分析分別為 0.932〔95%CI（0.830，0.941）〕、0.753〔95%CI（0.632，0.799）〕，見圖2。

表4 心律失常分組的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of the relationship between arrhythmia events and other parameters

圖2 ODR和HRFR預(yù)測多發(fā)心律失常的ROC曲線Figure 2 Receiver operator characteristic curves for predicting high incidence of arrhythmia using ODR and HRFR

3 討論

OSAHS與心律失常關(guān)系密切，呼吸暫停會增加心源性猝死的風(fēng)險［9］。國外有研究報道OSAHS患者心律失常發(fā)生率高于非OSAHS患者（26.9% vs 11.5%；P=0.001），主要為室性期前收縮（19.3%）和房性期前收縮（10.2%）［10］。探索OSAHS患者發(fā)生心律失常的影響因素及相關(guān)機(jī)制是研究的熱點(diǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者發(fā)生房性期前收縮的比例最高（88.9%），其次是室性期前收縮（58.3%）和房性心動過速（33.3%），但未觀察到房室傳導(dǎo)阻滯、心動過緩和竇性停搏。前期研究也觀察到心血管疾病合并OSAHS患者發(fā)生快速型心律失常（如房性心動過速、心房顫動）的比例高于非OSAHS患者［11］。以往其他學(xué)者的研究也顯示，多種快速型心律失常與OSAHS相關(guān)，其中以房性期前收縮和室性期前收縮最常見［12］。目前認(rèn)為，呼吸暫停誘發(fā)的反復(fù)間歇性低氧和高碳酸血癥、交感迷走神經(jīng)失衡、心房重構(gòu)、氧化應(yīng)激和慢性炎性反應(yīng)、胸腔內(nèi)壓力改變、神經(jīng)體液因子的激活等都是 OSAHS 患者發(fā)生心律失常的可能病理生理機(jī)制［13］。而快速心律失常發(fā)生機(jī)制主要與交感神經(jīng)興奮和低氧血癥相關(guān)［14］。呼吸暫?；謴?fù)時交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)，反射性引起心動過速、房性和室性期前收縮、竇性停搏［15］。呼吸暫停和低氧血癥并不只引起交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)，還會引起迷走神經(jīng)張力增高，進(jìn)而發(fā)生房室傳導(dǎo)系統(tǒng)（特別是房室結(jié)）不應(yīng)期顯著延長［16］，這是出現(xiàn)HR減慢、竇性心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯、竇性停搏的病理生理基礎(chǔ)。而本研究則發(fā)現(xiàn)OSAHS患者相較于發(fā)生心動過緩，更可能發(fā)生快速型心律失常。

在有關(guān)何種表型的OSAHS患者更易發(fā)生心律失常的問題上，眾多學(xué)者研究結(jié)果并不一致。郭輝等［17］研究發(fā)現(xiàn)心律失常發(fā)生比例與OSAHS 嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，且隨著 OSAHS 病情的加重，各類心律失常的嚴(yán)重程度也逐漸加重。另有研究發(fā)現(xiàn)與無心律失?；颊呦啾龋l(fā)生夜間心律失常的患者的AHI〔（58.8±36.8）vs （37.2±30.3），P=0.02〕、ΔS〔（8.9%±4.0% ）vs（5.9%±3.4%），P=0.03〕更大，最低SpO2（69.0% vs 77.0%，P=0.003）更低［18］。本研究沒有發(fā)現(xiàn)OSAHS嚴(yán)重程度與心律失常密切相關(guān)，但是發(fā)現(xiàn)易發(fā)心律失常組患者的ODR和HRFR更大（P＜0.05），且多因素Logistic回歸分析顯示ODR和HRFR是OSAHS患者多發(fā)心律失常的影響因素（P≤0.05）。推測單位時間SpO2下降越快，越有可能引起心律失常。睡眠呼吸暫停類似于非持續(xù)性室性心動過速的一個潛在觸發(fā)器，另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)呼吸暫停后心律失常的發(fā)生率相對于正常呼吸增高了17.5倍［19］。氣道阻塞時胸內(nèi)壓力波動大，過高的胸內(nèi)壓力及心房擴(kuò)張可能導(dǎo)致心房不應(yīng)期縮短，使得房室傳導(dǎo)減慢并增加房性期前收縮誘發(fā)心房顫動的可能性［20］，由此分析OSAHS引起心律失常的過程如下：呼吸暫停-短時間快速的缺氧-快速二氧化碳潴留和交感神經(jīng)興奮-ODR+HRFR-心律失常。

本研究最重要的發(fā)現(xiàn)是總心律失常事件數(shù)與ODR、ΔHR、HRFR呈正相關(guān)（rs=0.719，0.360，0.393，P＜0.05）。STROHL等［21］是最早關(guān)注呼吸暫停相關(guān)SpO2下降及ODR的學(xué)者，其對比過健康人和OSAHS患者的ΔS及ODR程度，發(fā)現(xiàn)健康人主動憋氣造成的SpO2下降幅度及下降速率與憋氣時間及初始SpO2無關(guān)，而OSAHS患者夜間呼吸暫停相關(guān)的ΔS及ODR與初始SpO2有關(guān)，其中還有一些OSAHS患者在呼吸暫停期間誘發(fā)心房顫動。LOMBARDI等［22］觀察了每次呼吸暫停引發(fā)的HR波動與相應(yīng)的心律失常的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)呼吸暫?？烧T發(fā)及加大的ΔHR，延長RR間期，進(jìn)而誘發(fā)心律失常；而使用β-受體阻滯劑可部分改善上述情況。本研究也觀察到了類似的HR波動情況，并且進(jìn)一步用ODR和HRFR來預(yù)測心律失常的發(fā)生，發(fā)現(xiàn)ODR和HRFR的ROC的AUC為分別為0.932（P＜0.001）和0.753（P=0.009），這兩個指標(biāo)均顯示出較好的預(yù)測效果。因此可認(rèn)為睡眠呼吸暫停事件相關(guān)的ΔS及ODR、ΔHR及HRFR可能成為預(yù)測OSAHS心律失常發(fā)生的新的重要指標(biāo)。

一項(xiàng)大型研究證實(shí)OSA與多種嚴(yán)重的心律失常獨(dú)立相關(guān)，該研究對中重度OSA患者給予CPAP治療，發(fā)現(xiàn)CPAP 治療明顯改善OSA相關(guān)的心律失常［23］。ABUMUAMAR等［24］進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)陣發(fā)性和永久性心房顫動患者在CPAP治療后3個月和6個月，陣發(fā)性心房顫動患者的平均房性期前收縮次數(shù)明顯減少，且CPAP治療3個月后陣發(fā)性和永久性心房顫動患者的平均心室異位次數(shù)亦明顯減少。因此多數(shù)研究認(rèn)為CPAP治療對改善OSA患者心律失常是有作用的。CPAP可維持OSA患者上氣道開放，從而緩解呼吸暫停，糾正低氧血癥，使自主神經(jīng)張力恢復(fù)平衡，從而降低心律失常發(fā)生風(fēng)險［25］。筆者推測，CPAP治療在改善低氧血癥和降低交感神經(jīng)興奮性的同時，也會進(jìn)一步改善ODR及HRFR，從而降低心律失常的發(fā)生風(fēng)險。但本研究尚未對此進(jìn)行觀察，擬在下一步的研究中進(jìn)一步探討。

綜上所述，ODR及HRFR與心律失常呈正相關(guān)，并且是OSAHS患者心律失常事件發(fā)生的影響因素，提示呼吸暫停事件相關(guān)的ODR和HRFR可用于預(yù)測OSAHS患者心律失常的發(fā)生，為OSAHS的診斷及嚴(yán)重程度的評估提供了新思路。但本研究未能深入探討其中可能的機(jī)制，也未能觀察CPAP治療對上述指標(biāo)的影響，有待下一步的研究探討。

作者貢獻(xiàn)：李勇、王穎、陳勛、林蔚負(fù)責(zé)研究過程的實(shí)施，包括病例基本信息的采集、各項(xiàng)臨床指標(biāo)的收集；張凱、丁寧負(fù)責(zé)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；李勇、王穎、陳勛、林蔚、張凱、丁寧負(fù)責(zé)論文起草、修改和最終版本修訂；丁寧提出研究思路，設(shè)計(jì)研究方案，對論文負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。