右美托咪定聯(lián)合布托啡諾對重度顱腦損傷患者鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜及心腦保護作用研究

黎貴才，王 冰，龐俊華，鄭登峰，龐武成

重度顱腦損傷患者昏迷程度深、腦損傷嚴重，可造成生命體征嚴重紊亂，治療難度大，預后差[1-5]。臨床認為，繼發(fā)性腦損傷及心肌損傷為顱腦損傷加重、預后差的重要原因，而應激反應在其中起著重要作用[6-7]。研究指出，顱腦損傷后由于交感神經興奮與兒茶酚胺釋放可導致應激反應，影響半暗帶區(qū)腦微循環(huán)，致使顱腦損傷惡化，而鎮(zhèn)靜治療可減輕此類應激反應[8]。右美托咪定為臨床常用鎮(zhèn)靜劑，布托啡諾為臨床常用鎮(zhèn)痛藥物，可分別起到良好鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用，并可降低兒茶酚胺釋放，緩解機體應激反應[9-10]。本研究觀察右美托咪定聯(lián)合布托啡諾對重度顱腦損傷患者鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果及心腦保護作用。

1 資料及方法

1.1一般資料 選取2016年8月—2021年8月我院重度顱腦損傷205例，依據(jù)鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜方案不同分為研究組103例和對照組102例。2組性別、年齡、體質量、格拉斯哥昏迷評分(GCS)、致傷原因、基礎疾病、病程、損傷類型等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組重度顱腦損傷患者一般資料比較

1.2選取標準

1.2.1納入標準：①顱腦MRI或CT明確為重度顱腦損傷；②肝、腎、心功能正常；③近期未使用鎮(zhèn)靜與鎮(zhèn)痛藥物；④GCS評分3～8分；⑤重癥監(jiān)護病房(ICU)住院時間或生存時間>1周；⑥病程<24 h。

1.2.2排除標準：①存在休克、呼吸衰竭及心力衰竭等表現(xiàn)；②腦疝晚期或腦死亡者；③合并胸腹部或其他部位嚴重損傷者；④合并冠心病、心律失常等心臟疾病者；⑤既往存在神經系統(tǒng)障礙與損傷者；⑥合并惡性腫瘤、凝血功能障礙、嚴重感染者；⑦有藥物濫用、吸毒、酗酒史者。

1.3治療方法 2組均予脫水利尿、防止癲癇、營養(yǎng)神經、吸氧、降溫、糾正貧血與高碳酸血癥、維持酸堿與電解質平衡、抗感染等常規(guī)治療。在此基礎上，對照組予右美托咪定(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20130093)0.1～0.5 μg/(kg·h)持續(xù)靜脈泵注至術后72 h或患者基本無痛后停止。研究組在對照組基礎上聯(lián)合布托啡諾(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20020454)10～20 μg/(kg·h)持續(xù)靜脈泵注至術后72 h或患者基本無痛后停止。由同一組醫(yī)師參考Richmond躁動-鎮(zhèn)靜評分表(RASS)評分情況調整右美托咪定、布托啡諾應用劑量，維持RASS評分<1分，若RASS評分≥1分則靜脈追加右美托咪定、布托啡諾。術前存在誤吸或吸痰困難者采取氣管切開術，若有必要應用呼吸機輔助通氣。由?？漆t(yī)師視患者病情采取開顱減壓術，術后送入ICU監(jiān)護。2組除鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療手段不同外，其他治療方法基本一致。

1.4觀察指標

1.4.1血流動力學指標：2組給藥前及給藥后24、72 h采用無創(chuàng)血流動力學監(jiān)測儀(荷蘭FMS公司)測定血流動力學指標平均動脈壓(MAP)、心率(HR)水平。

1.4.2心肌損傷、腦損傷指標：2組給藥前及給藥后24、72 h抽取清晨空腹靜脈血6 ml，3000 r/min離心10 min取血清，-70 ℃冰箱內存儲備檢，以酶聯(lián)免疫吸附試驗測定血清心肌型肌酸激酶同工酶(CK-MB)、心肌肌鈣蛋白I(cTnI)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)、中樞神經特異性蛋白(S100β)、神經元PAS結構域蛋白4(NPAS4)水平，試劑盒購于生工生物工程(上海)股份有限公司，嚴格按試劑盒說明書由醫(yī)院專門檢測人員執(zhí)行操作。

1.4.3RASS評分：2組給藥前及給藥后12、24 h應用RASS量表評價鎮(zhèn)靜情況，RASS評分總分-5～4分，分值越低表示鎮(zhèn)靜程度越深，目標鎮(zhèn)靜分數(shù)為-2～1分[11]。

1.4.4不良反應：觀察2組治療期間不良反應發(fā)生情況，包括惡心嘔吐、心動過緩、低血壓、嗜睡。心動過緩為心率<60/min；低血壓為血壓<90/60 mmHg；嗜睡為RASS評分<4分，需搖動或語言刺激方能喚醒。

1.4.5ICU住院時間、總住院時間、給藥后14 d昏迷程度、給藥后28 d預后：比較2組ICU住院時間、總住院時間、給藥后14 d昏迷程度、給藥后28 d預后情況?；杳猿潭葢肎CS量表評價，總分3～15分，分值越高表示昏迷程度越輕，意識狀態(tài)越好[12]；預后情況應用格拉斯哥預后量表(GOS)評價，分值范圍1～5分，分值越高表示預后越好[13]。

2 結果

2.1血流動力學指標比較 2組給藥前MAP、HR水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與給藥前比較，2組給藥后24、72 h MAP、HR水平均降低，且研究組降低更顯著(P<0.05，P<0.01)。見表2。

表2 2組重度顱腦損傷患者給藥前后血流動力學指標比較

2.2心肌損傷指標比較 2組給藥前血清CK-MB、cTnI水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與給藥前比較，2組給藥后24、72 h血清CK-MB、cTnI水平均降低，且研究組降低更顯著(P<0.05，P<0.01)。見表3。

表3 2組重度顱腦損傷患者給藥前后心肌損傷指標比較

2.3腦損傷指標比較 2組給藥前血清NSE、S100β、NPAS4水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與給藥前比較，2組給藥后24、72 h血清NSE、S100β、NPAS4水平均降低，且研究組降低更顯著(P<0.05，P<0.01)。見表4。

表4 2組重度顱腦損傷患者給藥前后腦損傷指標比較

2.4RASS評分比較 2組給藥前RASS評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與給藥前比較，2組給藥后12、24 h RASS評分均降低，且研究組降低更顯著(P<0.05，P<0.01)。見表5。

表5 2組重度顱腦損傷患者給藥前后Richmond躁動-鎮(zhèn)靜評分比較分)

2.5不良反應比較 2組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表6。

表6 2組重度顱腦損傷患者不良反應比較[例(%)]

2.6ICU住院時間、總住院時間、GCS評分、GOS評分比較 研究組ICU住院時間、總住院時間較對照組短，給藥后14 d GCS評分、給藥后28 d GOS評分較對照組高(P<0.01)。見表7。

表7 2組重度顱腦損傷患者ICU住院時間、總住院時間、GCS評分、GOS評分比較

3 討論

顱腦損傷后常會出現(xiàn)明顯的應激反應，易導致繼發(fā)性腦損傷及心肌損傷，致使患者病程延長、病情惡化，甚至影響患者生命安全[14-15]。如何有效解決上述問題一直為臨床關注的焦點。有研究報道，重度顱腦損傷患者給予有效鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療可改善腦血流動力學情況，緩解繼發(fā)性腦損傷[16]。而右美托咪定、布托啡諾均為有效的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物，在既往研究基礎上，本研究通過對照試驗分析右美托咪定聯(lián)合布托啡諾應用于重度顱腦損傷患者鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療效果。

本研究結果顯示，研究組給藥后24、72 h MAP、HR水平及RASS評分均低于對照組。說明應用右美托咪定聯(lián)合布托啡諾可提高鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果，促進血流動力學穩(wěn)定?？紤]機制在于，右美托咪定屬α2腎上腺素受體激動劑，可激動突觸前膜α2受體，有效阻止去甲腎上腺素釋放，下調外周與中樞神經系統(tǒng)興奮性，緩解機體應激反應，促進血流動力學穩(wěn)定[17-18]。且布托啡諾為阿片類受體激動拮抗劑，可激動κ受體，并對μ受體起到激動、拮抗的雙重作用，不僅可緩解疼痛，而且可起到迅速鎮(zhèn)靜作用[19-26]，二者結合可起到協(xié)同鎮(zhèn)靜作用，更有效減輕應激反應。

本研究數(shù)據(jù)還顯示，研究組給藥后24、72 h血清CK-MB、cTnI、NSE、S100β、NPAS4水平均低于對照組。CK-MB、cTnI為經典心肌損傷標志物，正常情況下其在血清中低表達，當心肌細胞及組織損傷后，釋放量可明顯增加，并侵入血液循環(huán)，導致血清表達增高，且增高程度與心肌損傷程度有關[27-28]。NSE、S100β、NPAS4為靈敏的腦損傷指標，其中NSE、S100β存在于神經元及神經膠質細胞中，一般生理狀態(tài)下血清中僅微量存在，當腦組織受損、血腦屏障遭受破壞后，其可從神經元及神經膠質細胞內溢出，并侵入血液循環(huán)，造成血清NSE、S100β水平上升[29-30]；NPAS4在神經細胞存活、突觸可塑性轉錄、突觸發(fā)育等方面均可起到調節(jié)作用，腦組織受損后其表達可顯著增高[31]。由此可見，應用右美托咪定聯(lián)合布托啡諾可減輕心腦損傷。分析原因為，布托啡諾可起到鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抑制心血管反應等作用，與右美托咪定聯(lián)合可更有效減輕機體炎癥應激反應，改善腦氧代謝，進而降低繼發(fā)性腦損傷發(fā)生風險，促進神經功能恢復；同時，布托啡諾可經κ阿片受體靶向激活心臟，并對μ受體起一定作用，發(fā)揮心臟保護作用，與右美托咪定聯(lián)合可協(xié)同減緩心率，減少心肌氧耗，緩解氧化應激反應，一同保護心肌，減輕心肌損傷。相關研究也報道，布托啡諾對腦損傷及心肌損傷可起到良好的保護作用[32-33]。

本研究還發(fā)現(xiàn)，研究組ICU住院時間、總住院時間短于對照組，給藥后14 d GCS評分、給藥后28 d GOS評分高于對照組。說明應用右美托咪定聯(lián)合布托啡諾可促進患者康復，改善預后。布托啡諾、右美托咪定均可起到腦保護、心肌保護、改善機體內環(huán)境等作用，利于患者早期康復，從而縮短了住院時間，減輕了昏迷程度，改善了預后。周巧玉等[34]研究也證實，應用布托啡諾能縮短患者機械通氣及住院時間，利于改善預后。另由本研究數(shù)據(jù)可知，應用右美托咪定聯(lián)合布托啡諾治療不會顯著增加不良反應發(fā)生，安全性良好。

綜上，右美托咪定聯(lián)合布托啡諾可顯著提升重度顱腦損傷患者鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果，促進血流動力學穩(wěn)定，緩解心腦損傷，利于患者康復及預后改善，且安全性好。