芪石腎舒膠囊治療早期（Ⅲ期）糖尿病腎病的效果研究

趙明雪，孫 敏，陳定國，梁穎蘭，李小軍，張 瓊

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院，四川 瀘州 646000）

近年來隨著我國居民生活習(xí)慣和飲食結(jié)構(gòu)的改變，糖尿?。╠iabetic）的發(fā)病率逐年升高，糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）患者的數(shù)量也隨之增多。DN 是糖尿病常見且最主要的微血管并發(fā)癥之一[1]。與其他腎臟病相比，DN 發(fā)展至終末期腎病的時(shí)間更短，此病患者接受透析治療的時(shí)間也更早，給全球醫(yī)療帶來了較大的負(fù)擔(dān)[2]。目前DN 的治療方案包括適量運(yùn)動(dòng)、優(yōu)化飲食結(jié)構(gòu)、嚴(yán)格控制血糖、血壓、糾正脂代謝紊亂及早期應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）等藥物[3]。但上述治療方案仍無法阻止DN 向終末期腎病進(jìn)展，且部分患者不能耐受藥物不良反應(yīng)，導(dǎo)致其對(duì)治療的依從性差，嚴(yán)重影響藥物的療效。因此，進(jìn)一步研究DN 的發(fā)病機(jī)制并開發(fā)新的治療藥物，對(duì)防治本病具有重要的意義。芪石腎舒膠囊為西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院院內(nèi)制劑，由黃芪、生地黃、益母草、水蛭、石葦、芡實(shí)、蜈蚣、苦參、紫蘇葉等多種中藥配伍而成，具有益氣養(yǎng)陰、清熱解毒、舒絡(luò)固腎之功效[4]。前期的臨床研究證實(shí)，芪石腎舒膠囊在治療蛋白尿方面有較好的療效[5-6]。DN 患者的主要臨床表現(xiàn)即出現(xiàn)蛋白尿及進(jìn)行性腎功能減退?；诖?，本文將20 例DN 患者納入研究，探討用芪石腎舒膠囊治療早期（Ⅲ期）DN 的效果。

1 資料與方法

1.1 基線資料

選取2020 年8 月至 2021 年7 月西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院收治的40 例DN 患者作為試驗(yàn)對(duì)象。隨機(jī)將其為分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，每組各有患者20例。兩組患者的基線資料相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表1。

表1 兩組患者基線資料的比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

早期（Ⅲ期）DN 的診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中國2 型糖尿病防治指南（2017 版）》[7]及《中國糖尿病腎臟疾病防治臨床指南》[8]，若患者存在以下表現(xiàn)，可診斷其患有早期（Ⅲ期）DN ：病情明確診斷為2 型糖尿病；排除影響尿蛋白排泄的因素如感染、24 h 內(nèi)運(yùn)動(dòng)、發(fā)熱、未控制的高血壓、心力衰竭、月經(jīng)等，在3 ～6 個(gè)月內(nèi)隨機(jī)檢查3 次尿微量白蛋白/ 肌酐比值（UACR），其中若有2 次UACR ＞30mg/g，即可診斷為尿白蛋白排泄增加，UACR 在30 ～300mg/g 之間可診斷為早期（Ⅲ期）DN。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

研究對(duì)象的納入標(biāo)準(zhǔn)是：1）病情符合2 型糖尿病及DN 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。2）DN 分期為早期（Ⅲ期）。3） 年齡為18 ～70 歲，性別不限。4）血壓≤140mmHg/80mmHg（1mmHg=0.133kPa）。5）自愿參加本研究，并簽署了知情同意書。研究對(duì)象的排除標(biāo)準(zhǔn)是：1）合并有危及生命的嚴(yán)重疾病，如糖尿病酮癥酸中毒、高滲性高血糖狀態(tài)、膿毒血癥、惡性腫瘤、急性心腦血管疾病等。2）對(duì)本研究中所用的藥物或中藥成分過敏，或不能耐受相關(guān)不良反應(yīng)。3）處于妊娠期或哺乳期。4）不能配合完成本研究。5）患有其他可能導(dǎo)致尿蛋白排泄增加的疾病，如狼瘡性腎炎、多發(fā)性骨髓瘤、紫癜性腎炎、腎病綜合征等。6）因使用藥物（如利尿劑）導(dǎo)致尿蛋白排泄增加。

1.4 終止標(biāo)準(zhǔn)

受試者若存在以下情況，可終止研究：出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)、突發(fā)其他嚴(yán)重疾病危及生命或造成偏移、在治療過程中因個(gè)人原因拒絕繼續(xù)治療。最終的療效分析不得納入終止試驗(yàn)病例。

1.5 方法

對(duì)兩組患者均進(jìn)行西醫(yī)常規(guī)治療，包括指導(dǎo)其適量運(yùn)動(dòng)，優(yōu)化其飲食結(jié)構(gòu)，合理控制其血糖、血脂，并采用ACEI 或ARB 控制其血壓。在此基礎(chǔ)上，加用芪石腎舒膠囊對(duì)試驗(yàn)組患者進(jìn)行治療。芪石腎舒膠囊（備案號(hào)：川藥備制Z2020061000）的用法是：口服，每次服1.6g，每天服3 次。兩組患者均持續(xù)治療3 個(gè)月。兩組患者的總隨訪周期為3 個(gè)月，隨訪頻率為每個(gè)月1 次，每次隨訪時(shí)根據(jù)患者的具體情況合理調(diào)整降壓、降糖及調(diào)脂方案，并記錄其是否出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。

1.6 觀察指標(biāo)

比較兩組患者治療前后的血糖、血脂、腎功能指標(biāo)及血清白蛋白的水平。血糖指標(biāo)包括空腹血糖（FBG）和糖化血紅蛋白（GHb），血脂指標(biāo)包括總膽固醇（TC）和甘油三脂（TG），腎功能指標(biāo)包括肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）和UACR。比較兩組患者治療期間發(fā)生不良反應(yīng)的情況。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組患者的臨床療效。用顯效、有效、無效評(píng)估其療效。顯效：治療后患者的UACR下降≥40%。 有效：治療后患者的UACR 下降10%～39%。無效：治療后患者的UACR 下降＜10%?？傆行?（顯效例數(shù)+ 有效例數(shù)）/ 總例數(shù)×100%。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS 17.0 軟件處理本研究中的數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料用% 表示，用χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用±s表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血糖水平的比較

治療前，兩組患者FBG、GHb 的水平相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者FBG、GHb 的水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，試驗(yàn)組患者FBG、GHb 的水平均低于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表2。

表2 兩組患者治療前后血糖水平的比較（mmol/L，± s）

表2 兩組患者治療前后血糖水平的比較（mmol/L，± s）

注：* 與本組治療前相比，P ＜0.001；＃與對(duì)照組治療后相比，P ＜0.001 ；＆與對(duì)照組治療后相比，P=0.025。

組別 血糖指標(biāo) 治療前 治療后 治療前后差異試驗(yàn)組（n=20）FBG8.23±1.59 7.03±1.17*＃ 1.20±0.65 GHb7.87±1.84 6.53±0.96*＆1.34±1.13對(duì)照組（n=20）FBG7.66±1.44 7.31±1.07* 0.35±0.50 GHb7.73±1.38 7.04±1.12* 0.69±0.45

2.2 兩組患者治療前后血脂水平的比較

治療前，兩組患者血清TC、TG 的水平相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者血清TC、TG 的水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，試驗(yàn)組患者血清TC、TG 的水平均低于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表3。

表3 兩組患者治療前后血脂水平的比較（mmol/L，± s）

表3 兩組患者治療前后血脂水平的比較（mmol/L，± s）

注：*與本組治療前相比，P ＜0.001；＃與對(duì)照組治療后相比，P ＜0.001。

組別 指標(biāo) 治療前 治療后 治療前后差異試驗(yàn)組（n=20）血清TC 4.76±1.10 3.56±0.73*＃ 1.19±0.91血清TG 2.73±1.17 1.33±0.70*＃ 1.40±0.77對(duì)照組（n=20）血清TC 4.59±1.23 4.12±1.07*0.47±0.55血清TG 2.32±1.45 1.71±0.79*0.61±0.73

2.3 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者BUN 及血清Scr 的水平相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療前后，試驗(yàn)組患者BUN 及血清Scr 的水平相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療前后，對(duì)照組患者BUN 及血清Scr的水平相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者BUN 及血清Scr 的水平相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表4。

表4 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)的比較（± s）

表4 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)的比較（± s）

注：*與本組治療前相比，P=0.837；＆與本組治療前相比，P=0.237；＃與本組治療前相比，P=0.059；△與本組治療前相比，P=0.134；× 與對(duì)照組治療后相比，P=0.452；¨與對(duì)照組治療后相比，P=0.934。

組別 指標(biāo) 治療前 治療后 治療前后差異試驗(yàn)組（n=20）BUN（mmol/l）6.51±1.416.56±1.35*¨-0.05±0.37血清Scr（μmol/l） 63.05±13.3565.30±10.80?！?2.25±5.28對(duì)照組（n=20）BUN（mmol/l）6.70±1.886.60±1.67＆0.10±0.38血清Scr（μmol/l） 66.30±14.8368.30±13.96△-2.00±6.06

2.4 兩組患者治療前后血清白蛋白水平的比較

治療前，兩組患者血清白蛋白的水平相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療前后，試驗(yàn)組患者血清白蛋白的水平相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療前后，對(duì)照組患者血清白蛋白的水平相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者血清白蛋白的水平相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表5。

表5 兩組患者治療前后血清白蛋白水平的比較（g/L，± s）

表5 兩組患者治療前后血清白蛋白水平的比較（g/L，± s）

注：* 與本組治療前相比，P=0.791 ；＃與本組治療前相比，P=0.719；＆與對(duì)照組治療后相比，P=0.671。

組別 血清白蛋白治療前 治療后 治療前后差異試驗(yàn)組（n=20）39.05±3.02 39.25±3.08*＆ -0.20±1.85對(duì)照組（n=20）39.75±3.21 39.69±3.42＃ 0.11±1.37

2.5 兩組患者治療前后UACR 的比較

治療前，兩組患者的UACR 相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的UACR 均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，試驗(yàn)組患者的UACR 低于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表6。

表6 兩組患者治療前后UACR 的比較（ mg/g，± s）

表6 兩組患者治療前后UACR 的比較（ mg/g，± s）

注：*與本組治療前相比，P ＜0.01；＃與對(duì)照組治療后相比，P=0.046。

組別UACR治療前 治療后 治療前后差異試驗(yàn)組（n=20） 118.10±46.16 66.50±33.97*＃ 49.60±33.21對(duì)照組（n=20） 133.50±45.76 103.10±41.52*30.40±25.00

2.6 兩組患者臨床療效的比較

試驗(yàn)組患者治療的總有效率為80.00%，對(duì)照組患者治療的總有效率為65.00%，組間相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表7。

表7 兩組患者臨床療效的比較

2.7 治療期間兩組患者發(fā)生不良反應(yīng)情況的比較

治療期間，兩組患者均未出現(xiàn)惡心、嘔吐、水腫等不良反應(yīng)，對(duì)其進(jìn)行心電圖檢查和肝功能檢查也未見異常。

3 討論

DN 的發(fā)生與遺傳、糖脂代謝紊亂、血流動(dòng)力學(xué)改變、免疫介導(dǎo)微炎癥狀態(tài)、細(xì)胞自噬等諸多因素有關(guān)[9]，但其具體的發(fā)病機(jī)制目前尚未明確。一般認(rèn)為，高血糖是誘發(fā)腎臟微血管病變的主要原因。高血糖可觸發(fā)氧化應(yīng)激、炎癥等多種信號(hào)通路，促進(jìn)腎間質(zhì)纖維化，引起晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）聚集，損傷腎小管，并進(jìn)一步激活腎素- 血管緊張素（RASS）系統(tǒng)，導(dǎo)致腎小球高灌注、高濾過，引起腎臟細(xì)胞損傷、凋亡[10-12]。糖代謝紊亂往往伴隨著脂代謝紊亂，而脂代謝紊亂也是引起DN 的重要因素。脂代謝紊亂可通過脂質(zhì)積聚、脂質(zhì)修飾、促發(fā)炎癥反應(yīng)、促進(jìn)細(xì)胞凋亡等途徑參與DN 的發(fā)生發(fā)展，而進(jìn)行調(diào)脂治療可減少蛋白尿、延緩腎功能下降的速度，保護(hù)腎臟[13]。上述各種因素相互作用可使腎小球系膜增厚，足細(xì)胞（腎小囊的臟層上皮細(xì)胞）受損，腎間質(zhì)纖維化，導(dǎo)致腎小球的通透性增加，白蛋白的漏出量超出腎小管重吸收的能力，從而出現(xiàn)蛋白尿[14]。過量漏出的蛋白沉積于腎小球系膜區(qū)，可加重腎小球硬化，且具有腎小管毒性，進(jìn)一步導(dǎo)致腎功能惡化，形成惡性循環(huán)，最終可進(jìn)展至終末期腎病[15]。中醫(yī)對(duì)于DN 有深遠(yuǎn)的認(rèn)識(shí)。《黃帝內(nèi)經(jīng)·靈樞·五變》中說：“五臟皆柔弱者，善病消癉?！敝赋鱿什∈怯捎谖迮K虛弱導(dǎo)致?！饵S帝內(nèi)經(jīng)·素問·六節(jié)藏象論》中說：“腎者，主蟄，封藏之本，精之處也。”《圣濟(jì)總錄》中說：“消腎，小便白濁如凝脂，形體羸瘦。”指出腎臟為人體封藏精微的器官。糖尿病可導(dǎo)致腎臟受損，固攝失宜，精微外泄則形成蛋白尿。黃淑芬教授從絡(luò)病學(xué)說論治消渴腎病，認(rèn)為本病的病位在腎絡(luò)[16]。腎絡(luò)為腎中絡(luò)脈，既是運(yùn)行氣血津液的通路，又是邪氣致病的場所。DN 的主要病機(jī)為腎絡(luò)瘀阻，并可分為虛實(shí)兩面。虛為正氣虧虛，主要是消渴病人機(jī)體陰虛內(nèi)熱，日久陰損及陽，導(dǎo)致陰陽兩虛，陽虛則運(yùn)血無力，陰虛則血液枯涸凝滯，血行不暢，留而為瘀，瘀阻腎絡(luò)，腎失封藏，精微外泄，則產(chǎn)生蛋白尿，而蛋白尿的出現(xiàn)又會(huì)進(jìn)一步加重腎中精氣的虧損，以致腎絡(luò)瘀滯更甚；實(shí)為邪氣充實(shí)，消渴日久則正氣不足，加之感受風(fēng)、濕、熱等外邪，阻遏腎絡(luò)，腎絡(luò)瘀滯則封藏功能失調(diào)，精微不固而蛋白外泄。黃淑芬教授根據(jù)腎絡(luò)瘀阻理論，并結(jié)合四川地區(qū)的濕熱環(huán)境及糖尿病病人的體質(zhì)，創(chuàng)立了芪石腎舒膠囊。本方以黃芪為君藥，其味甘，性微溫，歸脾經(jīng)、腎經(jīng)，一可補(bǔ)氣健脾升陽，使正氣不虛，氣血得運(yùn)，精微運(yùn)化而不外泄，二可固護(hù)衛(wèi)氣，衛(wèi)氣充足則外邪難犯人體?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，黃芪可改善糖尿病患者機(jī)體的代謝功能，其主要成分黃芪皂苷可通過增加抗氧化因子如超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）等的表達(dá)，降低核因子κB（NF-κB）等炎癥因子的水平，減輕腎臟損傷，延緩腎小球硬化，進(jìn)而可顯著減少蛋白尿[17-18]。本方以生地黃為臣藥，其可養(yǎng)陰生津、清熱涼血，正對(duì)消渴病陰虛燥熱之根本，與黃芪合用可益氣養(yǎng)陰。本方中苦參、石韋可清利濕熱，芡實(shí)可補(bǔ)腎瀉濁，益母草、水蛭可活血化瘀、減輕腎絡(luò)瘀滯，紫蘇可疏散風(fēng)邪、調(diào)暢氣機(jī)，并借其辛香引藥入腎絡(luò)。本方補(bǔ)瀉兼施，可疏解腎絡(luò)瘀結(jié)，使腎臟恢復(fù)封藏功能，精微得固，蛋白尿亦可減輕。

綜上所述，在對(duì)早期（Ⅲ期）DN 患者進(jìn)行西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加用芪石腎舒膠囊對(duì)其進(jìn)行治療能顯著提高其療效，降低其UACR，改善其血脂和血糖，且治療的安全性較高，值得進(jìn)一步推廣運(yùn)用。但本研究納入的病例數(shù)較少，且代表性較低，結(jié)果可能存在偏倚，需進(jìn)一步通過多中心大樣本的研究來佐證。