哺乳動物體質(zhì)量調(diào)節(jié)模型的研究進(jìn)展

楊押佐， 賈婷， 章迪， 張浩， 朱萬龍*， 王政昆*

(1. 云南省高校西南山地生態(tài)系統(tǒng)動植物生態(tài)適應(yīng)進(jìn)化及保護(hù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，云南師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，昆明650500； 2. 云南經(jīng)濟(jì)管理學(xué)院，昆明650106)

體質(zhì)量調(diào)節(jié)對哺乳動物的生存適應(yīng)具有重要作用(Kaplan，2000)。在許多哺乳動物物種中，體質(zhì)量都有相對精準(zhǔn)的調(diào)節(jié)，這種調(diào)節(jié)主要反映的是機(jī)體內(nèi)能量攝入和能量消耗之間的平衡控制(Mercer，1998)。長期以來，動物的能量平衡和體質(zhì)量調(diào)節(jié)機(jī)理被作為生理生態(tài)學(xué)研究的核心問題之一(李興升，王德華，2003)。

近年來，由于生活水平的不斷提高，肥胖問題在全球范圍內(nèi)已經(jīng)變得十分流行(Farias.，2011)。而隨著肥胖問題的突出，體質(zhì)量、體脂的調(diào)控機(jī)理也逐步得到了深入研究(Hall & Guo，2017)。研究結(jié)果顯示，肥胖主要是能量攝入、消耗和儲存之間長期不平衡導(dǎo)致的結(jié)果，正常情況下，動物個(gè)體的體質(zhì)量受到嚴(yán)格調(diào)控而保持相對穩(wěn)定的狀態(tài)，但是當(dāng)調(diào)控系統(tǒng)被破壞時(shí)，能量的攝入和支出失去平衡，最終導(dǎo)致動物體質(zhì)量出現(xiàn)明顯變化(Tremblay.，2004)。

在對哺乳動物體質(zhì)量調(diào)控研究過程中，相應(yīng)的體質(zhì)量調(diào)節(jié)模型不斷被提出和修正，目前，主要的理論模型有4種，分別是調(diào)定點(diǎn)模型(set point regulation model)、適應(yīng)點(diǎn)模型(settling point regulation model)、普通攝入模型(general model of intake regulation)和雙干預(yù)點(diǎn)模型(dual intervention point model)(Speakman.，2011)。

1 主要研究進(jìn)展

1.1 調(diào)定點(diǎn)模型

體質(zhì)量“調(diào)定點(diǎn)模型”是Kennedy最先提出的體質(zhì)量調(diào)節(jié)模型，該模型的主要內(nèi)容是：哺乳動物身體有一個(gè)內(nèi)部控制機(jī)制，脂肪組織能夠產(chǎn)生一種傳遞脂肪狀態(tài)的信號到下丘腦，從而允許動物相應(yīng)地調(diào)整其攝入量或支出，以保持脂肪儲存的恒定(Kennedy，1953;Farias.，2011)。

20世紀(jì)90年代中期，美國洛克菲勒大學(xué)Friedman的研究小組發(fā)現(xiàn)了瘦素，瘦素是由白色脂肪組織分泌的16 kDa的蛋白質(zhì)，由167個(gè)氨基酸組成，主要通過負(fù)反饋?zhàn)饔脤w脂含量進(jìn)行調(diào)節(jié)(Zhang.，1994)。這一發(fā)現(xiàn)將體質(zhì)量調(diào)節(jié)機(jī)理的研究推向了一個(gè)新的階段，為“調(diào)定點(diǎn)模型”做了進(jìn)一步的補(bǔ)充，提供了強(qiáng)有力的分子證據(jù)，從而使人們重新認(rèn)識脂質(zhì)調(diào)節(jié)模型的重要意義。Tam等(2009)對這一模型以及瘦素在模型中的作用進(jìn)行了數(shù)學(xué)上的推演和論證。

長期研究顯示，許多哺乳動物在攝食、體質(zhì)量和肥胖方面表現(xiàn)出明顯的季節(jié)變化，但也存在一些小型哺乳動物在面對季節(jié)變化時(shí)，體質(zhì)量能夠保持相對穩(wěn)定，符合“調(diào)定點(diǎn)模型”(Mercer，1998)。棲息于我國北方地區(qū)農(nóng)田和草原的嚙齒類物種黑線倉鼠的體質(zhì)量并未表現(xiàn)出季節(jié)性變化(趙志軍等，2014)；赤腹松鼠在季節(jié)更替的過程中也能夠維持相對穩(wěn)定的體質(zhì)量(賈義平等，2017)。云南高原的昭通絨鼠體質(zhì)量在季節(jié)改變時(shí)變化不顯著，符合“調(diào)定點(diǎn)模型”(楊押佐等，2021)，而這一結(jié)果與橫斷山區(qū)的其他物種出現(xiàn)了種屬差異，中緬樹鼩冬季的體質(zhì)量高于夏季，可能受其分布區(qū)為熱帶亞熱帶和高原地區(qū)的影響，冬季食物相對充足(Zhu.，2012a)；由于大絨鼠、高山姬鼠和中華姬鼠在冬季受低溫脅迫較強(qiáng)，體質(zhì)量顯著低于夏季(朱萬龍等，2008；Zhu.，2012b，2013a)。小林姬鼠以及位于以色列炎熱的巖石沙漠中的金黃刺毛鼠和普通刺毛鼠等的體質(zhì)量在全年無顯著變化(Klaus.，1988；Kronfeld-Schor.，2000)，也符合該模型。

除了小型哺乳動物以外，人類成年個(gè)體的體質(zhì)量也能夠長期保持在一個(gè)相對穩(wěn)定的水平。比如在減肥結(jié)束后的一段時(shí)間內(nèi)體質(zhì)量出現(xiàn)反彈(主要原因是體質(zhì)量減輕的人代謝低)，這與“調(diào)定點(diǎn)模型”一致(Weinsier.，2000)。體質(zhì)量反彈除受代謝影響外，還與機(jī)體能量攝入增加和消耗減少密切相關(guān)(Kasher-Meron.，2019)，這也給當(dāng)今肥胖流行問題和正在減重的人提供了參考，想要保持體質(zhì)量在相對穩(wěn)定的水平，必須嚴(yán)格控制能量的攝入和支出。此外，許多物種由于進(jìn)食過多或者過少會出現(xiàn)增重或減重的現(xiàn)象，但是當(dāng)刺激體質(zhì)量變化的因素被消除后，這些動物可以通過下丘腦及時(shí)調(diào)節(jié)食物攝入或能量消耗，使體質(zhì)量再次恢復(fù)到原來的狀態(tài)(Anderson.，2001；Müller.，2010)。

從20世紀(jì)50年代以來，為了探索“調(diào)定點(diǎn)模型”，人們進(jìn)行了許多脂肪切除術(shù)實(shí)驗(yàn)，但得到的結(jié)果卻相互矛盾，一些研究顯示，脂肪切除后的一段時(shí)間動物的脂肪能恢復(fù)到基線水平，另一些則沒有(Michel & Cabanac，1999；Seretis.，2015；Murillo.，2019)。在對各種哺乳動物脂肪切除的研究中，如黑線毛足鼠和草原田鼠在實(shí)驗(yàn)結(jié)束后體質(zhì)量并未發(fā)生顯著變化(Demas.，2003)。一項(xiàng)對大鼠體質(zhì)量調(diào)定點(diǎn)測量的研究表明，限制食物量在短時(shí)間內(nèi)會降低大鼠的體質(zhì)量，但不會降低其體質(zhì)量調(diào)定點(diǎn)(莫文清等，2017)。

Levin(2006)提出，調(diào)定點(diǎn)可能被環(huán)境因素改變，特別是在發(fā)育早期。例如，尼古丁會降低雄性大鼠的體質(zhì)量調(diào)定點(diǎn)，當(dāng)體質(zhì)量降到調(diào)定點(diǎn)以下時(shí)，這些動物開始囤積食物，當(dāng)體質(zhì)量恢復(fù)時(shí)，囤食現(xiàn)象消失(Frankham & Cabanac，2003)。對人類的研究也獲得了類似的結(jié)果，主要表現(xiàn)為人的飽腹感會因?yàn)槟峁哦〉臄z入而加速(Cabanac & Frankham，2002)。動物體內(nèi)的某些激素也會影響體質(zhì)量調(diào)定點(diǎn)，最典型的是大鼠在切除腎上腺后體質(zhì)量調(diào)定點(diǎn)降低，表明糖皮質(zhì)激素濃度和下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素參與了體質(zhì)量調(diào)定點(diǎn)的調(diào)節(jié)(Gosselin & Cabanac，1997)。

1.2 適應(yīng)點(diǎn)模型

盡管“調(diào)定點(diǎn)模型”為體質(zhì)量調(diào)節(jié)提供了較好的理論基礎(chǔ)，然而，由于其自身的缺陷，有學(xué)者持有批判觀點(diǎn)(Wirtshafter & Davis，1977；Levitsky，2005)。主要是由于“調(diào)定點(diǎn)模型”不能很好地解釋現(xiàn)今流行性肥胖的問題，而將肥胖主要?dú)w因于內(nèi)在的生理因素(Tam.，2009)，因此在此基礎(chǔ)上提出了“適應(yīng)點(diǎn)模型”：體質(zhì)量只是根據(jù)生活方式對能量平衡的影響而穩(wěn)定到一個(gè)新的平衡，并將動物身體能量存儲調(diào)節(jié)類比為“湖泊的水位”，即在任何一個(gè)有輸入(食物能量)和輸出(能量消耗)的儲存體(如脂肪儲存體)的系統(tǒng)中，如果任何一個(gè)輸入被下調(diào)，系統(tǒng)的儲存體就會達(dá)到自然平衡(Speakman.，2011；Speakman, 2018)。

瘦素抵抗就是該模型比較重要的一個(gè)例子，Tups(2009)指出，瘦素抵抗主要表現(xiàn)出2種主要狀態(tài)：一種是病理性，例如食物誘導(dǎo)性肥胖；一種是適應(yīng)性反應(yīng)，即動物為了應(yīng)對環(huán)境變化帶來的極端挑戰(zhàn)，允許體質(zhì)量的變化高于或低于調(diào)定點(diǎn)，比較典型的是哺乳動物的妊娠期或動物體質(zhì)量的季節(jié)性變化。例如，妊娠期的布氏田鼠和大絨鼠為了適應(yīng)能量需求的增加，其體質(zhì)量調(diào)定點(diǎn)升高，可能也是存在瘦素抵抗(Zhang & Wang，2008；Zhu & Wang，2014)。此外，季節(jié)性哺乳動物也常作為研究瘦素抵抗的有力模型，當(dāng)這些動物在面對光周期的季節(jié)變化時(shí)機(jī)體能量出現(xiàn)不平衡，需要及時(shí)調(diào)整體質(zhì)量，最終達(dá)到新的能量穩(wěn)態(tài)(Tups.，2004)。研究顯示，黃腹土撥鼠的血清瘦素水平在秋季體質(zhì)量增加階段也出現(xiàn)增加的趨勢(Florant.，2004)；黑田鼠從短光照到長光照，瘦素濃度升高，體質(zhì)量增加(Krol.，2006)；對黑線毛足鼠來說，光周期的季節(jié)性變化是影響其瘦素抵抗作用的關(guān)鍵因素，并且這個(gè)過程可能是由下丘腦GRB2蛋白減少介導(dǎo)的(Tups.，2012)。

調(diào)定點(diǎn)模型和適應(yīng)點(diǎn)模型應(yīng)用比較廣泛，此外，還有普通攝入模型和雙干預(yù)點(diǎn)模型。

1.3 普通攝入模型

食物攝入量被認(rèn)為是調(diào)節(jié)體質(zhì)量過程中的關(guān)鍵控制因素，盡管動物在生存過程中的食物攝入量變化很大，但通過調(diào)整攝入和支出，最終也能夠使體質(zhì)量保持相對穩(wěn)定(Chow & Hall，2014)?！笆澄镎T導(dǎo)產(chǎn)熱假說”也指出，動物在攝入過多的能量后體質(zhì)量卻不增加，主要原因是非顫抖性產(chǎn)熱將機(jī)體過多的能量以熱的形式釋放了出去(Rothwell & Stock，1997)。

在哺乳動物體質(zhì)量調(diào)節(jié)過程中，有關(guān)食物攝入調(diào)節(jié)的模型主要是“普通攝入模型”。該模型是在“調(diào)定點(diǎn)模型”和“適應(yīng)點(diǎn)模型”的基礎(chǔ)上提出的，主要內(nèi)容是食物攝入受到生理、環(huán)境、社會、心理和飲食等因素的影響，而這些影響因素可以分為補(bǔ)償因子(主要是生理)和非補(bǔ)償因子(主要是環(huán)境)兩大類，補(bǔ)償因子與攝入量有負(fù)反饋循環(huán)，同時(shí)影響攝入量并受到攝入量的影響，而非補(bǔ)償因子影響攝入量，但不受攝入量的影響(de Castro & Plunkett，2002；Speakman.，2011)。該模型提供了一個(gè)比較全面的解釋，將生理和環(huán)境兩類因素對飲食的影響整合到攝入和體質(zhì)量調(diào)節(jié)的過程中，有助于將體質(zhì)量調(diào)節(jié)與其他食欲調(diào)節(jié)相結(jié)合。

補(bǔ)償因子方面，比如胃內(nèi)容物和饑餓感影響攝入量，反過來又受到攝入量的影響(de Castro，2010)。食物的攝入主要依賴于中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生的各種刺激和抑制肽，促生長激素神經(jīng)肽家族中的新成員alarin具有刺激動物進(jìn)食的作用(Gregory，2012)。下丘腦中的神經(jīng)肽Y和刺鼠相關(guān)蛋白具有促食作用；而阿片促黑色素原和可卡因-安他非明轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)肽則具有抑食性(Tang.，2010)。下丘腦外側(cè)的特定神經(jīng)元產(chǎn)生食欲肽(食欲素-a和食欲素-b)控制食物攝入(Boss & Roch，2015)。胃饑餓素是一種在胃中產(chǎn)生的酰基化肽，通過與生長激素促分泌受體的相互作用，能夠刺激動物進(jìn)食(Shiiya.，2011)。下丘腦神經(jīng)肽中的神經(jīng)肽W也參與哺乳動物的攝食和能量平衡的調(diào)節(jié)，其與下丘腦內(nèi)其他含有食欲調(diào)節(jié)肽的神經(jīng)元一起構(gòu)成食欲調(diào)節(jié)神經(jīng)元回路的一部分(Takenoya.，2010)。

雖然這2類因子對哺乳動物攝食量具有不同的影響，但是它們是同時(shí)發(fā)揮作用的(de Castro，2010)。溫度、光周期、植物次生化合物等非補(bǔ)償因子對動物食物攝入量都有影響。溫度對食物攝入量影響較大，像高山姬鼠和哺乳期的大絨鼠等在低溫馴化后會增加食物攝入量，彌補(bǔ)熱量散失，防止在冷環(huán)境中體質(zhì)量過度降低(Zhu.，2011；朱萬龍等，2017)。光周期作為重要的生態(tài)因子，對動物食物攝入的影響具有種屬差異。主要表現(xiàn)為短光照會增加布氏田鼠和根田鼠的食物攝入量(Song & Wang，2006；Wang.，2006)；而中華姬鼠和F344/NHsd大鼠等則在長光周期下表現(xiàn)出食物攝入量增加(Zhu.，2013b；Ross.，2015)。植物次生化合物會影響植食性小型哺乳動物的食物攝入量，根田鼠和東方田鼠等在食用單寧酸后的食物攝入量受到顯著的抑制(李俊年等，2003，2007)。在對人類進(jìn)食的研究過程中，發(fā)現(xiàn)進(jìn)食環(huán)境可能會分散個(gè)體對食物的注意力，加劇暴飲暴食，擾亂個(gè)體對攝入量的監(jiān)控；而社會交往也可能會分散人的注意力，從而影響攝食行為，人們在集體進(jìn)食時(shí)比獨(dú)自進(jìn)食時(shí)會多攝入50%的食物(Ogden.，2015)。

1.4 雙干預(yù)點(diǎn)模型

體質(zhì)量的平衡調(diào)節(jié)并不總是將調(diào)節(jié)變量維持在一個(gè)理想值，而是將其維持在可調(diào)節(jié)的范圍內(nèi)(Geary，2020)。因此，學(xué)者基于小型哺乳動物和鳥類的數(shù)據(jù)進(jìn)一步提出了“雙干預(yù)點(diǎn)模型”(Levitsky，2002；Speakman，2007)。該模型指出，動物的體質(zhì)量不是由調(diào)定點(diǎn)控制的，而是由上、下干預(yù)點(diǎn)進(jìn)行調(diào)節(jié)，將體質(zhì)量調(diào)整到可接受的范圍內(nèi)，上干預(yù)點(diǎn)是由與捕食風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的選擇壓力設(shè)定的較低的干預(yù)點(diǎn),下干預(yù)點(diǎn)是由與饑餓風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的進(jìn)化選擇壓力設(shè)定的，可以防止動物的儲備量過低而陷入饑餓的危險(xiǎn)，保證正常的生理需求，解釋了為什么我們通常抗拒減肥(Speakman，2007)。因此，“雙干預(yù)點(diǎn)模型”明確了體質(zhì)量調(diào)節(jié)和環(huán)境壓力有關(guān)：當(dāng)環(huán)境壓力增大時(shí)，動物會降低體質(zhì)量(Speakman.，2011)。

上干預(yù)點(diǎn)是許多野生動物(包括哺乳動物和鳥類)體質(zhì)量調(diào)節(jié)的關(guān)鍵(Gosler.，1995)。一般來說，更大的體型與更大的能量需求相關(guān)，為了滿足生存條件，動物會增加覓食活動，導(dǎo)致被捕食的風(fēng)險(xiǎn)增加(Speakman.，2003)。被捕食風(fēng)險(xiǎn)影響著物種的生存策略(Navarro-Castilla & Barja，2014)。相關(guān)研究也顯示，擁有高水平的脂肪會導(dǎo)致動物被捕食的風(fēng)險(xiǎn)增加，因?yàn)轶w質(zhì)量較大的獵物可以縮短捕食者搜尋的時(shí)間(魏萬紅等，2004)。所以，捕食風(fēng)險(xiǎn)增加對體質(zhì)量/脂肪有抑制作用，對小型哺乳動物的影響比較顯著，如黑田鼠、東歐田鼠和小林姬鼠(Sundell & Norrdahl，2002；Monarca.，2015)。研究顯示，野外生存的高山姬鼠可以通過調(diào)節(jié)能量代謝和產(chǎn)熱來防止體質(zhì)量的過度增長，達(dá)到降低被捕食風(fēng)險(xiǎn)的目的(高文榮等，2013)。

上干預(yù)點(diǎn)并非是一個(gè)固定值，Speakman(2008)認(rèn)為200萬年前，火的出現(xiàn)和社會的發(fā)展，使人類經(jīng)歷的被捕食風(fēng)險(xiǎn)降低，決定體質(zhì)量上干預(yù)點(diǎn)的基因一直受到隨機(jī)突變和漂移的影響，這種對捕食壓力的釋放使上干預(yù)點(diǎn)的位置向上漂移，而下干預(yù)點(diǎn)的位置沒有移動。雖然覓食者因饑餓造成的死亡率較低，但哺乳動物仍會根據(jù)饑餓風(fēng)險(xiǎn)調(diào)節(jié)體質(zhì)量(McNamara & Houston，1990)。像人類以及一些小型哺乳動物，如長爪沙鼠、金黃刺毛鼠和黑線倉鼠等在限食后的體質(zhì)量和體脂含量顯著降低(Xu.，2011；Ben-Zaken.，2013；Wen.，2018)。C57BL/6J小鼠在短期間歇性禁食實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出，前期體質(zhì)量有降低趨勢，但后期又表現(xiàn)出體質(zhì)量和脂肪增加的趨勢，最后恢復(fù)到基線水平，主要是為了抵抗食物短缺帶來的脅迫(Zhang.，2012)。以上結(jié)果與“雙干預(yù)點(diǎn)模型”一致。但研究顯示，即使當(dāng)食物短缺的風(fēng)險(xiǎn)為0時(shí)，動物也不會選擇將脂肪儲備的水平調(diào)高，而是調(diào)整在較合適的水平，以維持生存(Higginson.，2016)。

該模型雖然具有一定的進(jìn)步性，但只提供了動物體質(zhì)量調(diào)節(jié)的2個(gè)相對的選擇壓力閾值，目前對如何精確定位上、下干預(yù)點(diǎn)還沒有形成統(tǒng)一的意見(Higginson.，2016)。

2 結(jié)語與展望

哺乳動物的體質(zhì)量調(diào)控一直是動物學(xué)家們研究的重點(diǎn)。雖然經(jīng)過數(shù)10年的探索和發(fā)展，目前已經(jīng)提出了幾種調(diào)控模型，但每種模型都有自身的不足之處，因此，需要在后續(xù)的研究中不斷進(jìn)行補(bǔ)充和修正，后續(xù)研究可以利用新方法、新技術(shù)從以下幾個(gè)方面深入開展：(1)對于符合“調(diào)定點(diǎn)模型”的動物，可以研究在引入天敵、設(shè)置不同光照、食用高脂高糖食物后，體質(zhì)量是否會發(fā)生變化；(2)確定和精確定位體質(zhì)量調(diào)節(jié)的上、下干預(yù)點(diǎn)。本文通過綜合研究與分析，為更好理解哺乳動物的體質(zhì)量調(diào)控機(jī)制提供更詳細(xì)和準(zhǔn)確的資料，同時(shí)也為解決人類的肥胖問題提供參考依據(jù)。