朱卓婷 何明光,2

1中山大學中山眼科中心 眼科學國家重點實驗室，廣州 510060；2澳大利亞眼科研究中心 墨爾本大學，墨爾本 3002

我國近視呈現(xiàn)高發(fā)病率、低齡化的嚴峻形勢，兒童和青少年近視防控問題已上升為國家戰(zhàn)略。近年來，關于兒童近視進展控制的臨床研究蓬勃開展，其中阿托品滴眼液點眼和角膜塑形鏡配戴研究廣泛。關于阿托品防控兒童近視的療效和不良反應Meta分析結果顯示，高濃度阿托品滴眼液點眼能有效控制近視進展，但畏光和視近模糊的發(fā)生率分別高達43.1%和11.6%。低濃度阿托品滴眼液(質量分數(shù)0.1%和0.01%)控制近視有效率接近50%，但依然存在一定的藥物不良反應。由于阿托品滴眼液相關的不良反應影響部分兒童的視功能和日常生活，導致患兒對阿托品滴眼液長期使用的依從性較低。近視防控的另一研究熱點是角膜塑形鏡配戴，臨床研究顯示其延緩學齡兒童眼軸增長的有效率為30%～59%，但低齡患兒配戴角膜塑形鏡往往需要成人的幫助，導致在學齡兒童中角膜塑形鏡的長期配戴存在一定的困難。此外，配戴角膜塑形鏡有角膜感染的風險，據(jù)統(tǒng)計每10 000例患者中年感染例數(shù)為13.9。因此，近視防控方法的可行性和安全性均有進一步改善的空間。近年來國內外多項大規(guī)模隨機對照臨床試驗(randomized controlled trial，RCT)研究結果證實，兒童的戶外活動對近視的發(fā)生和發(fā)展可發(fā)揮防控作用?；谇捌诘难芯拷Y果，本研究組首次實施了大規(guī)模的RCT，證實增加兒童戶外活動時間可以顯著降低學齡兒童近視的發(fā)生率。此后的臨床和動物研究進一步證實，戶外活動對兒童近視的預防作用機制與光照作用有關且存在劑量-效應關系。然而，臨床實踐表明，在學校和家庭中有計劃地增加兒童戶外活動在推廣和實施層面存在很大困難，主要是難以有效定量。因此，能否基于戶外活動防控兒童近視以通過短時間的視網(wǎng)膜光照達到防控近視進展的目的成為兒童近視防控研究的新思路。一項低強度紅光重復照射(repeated low-level red-light，RLRL)對學齡兒童近視防控的有效性和安全性RCT研究取得了令人振奮的結果，本文對其方法、結果和可推廣性進行解讀，進一步探討RLRL在近視防控中的臨床實踐要點。

1 RLRL方法的提出及其對學齡兒童近視防控的有效性和安全性RCT研究

目前，采用RLRL對學齡兒童進行近視防控研究引起眼科領域的廣泛關注，2019―2020年中山大學中山眼科中心主持了一項為期12個月的多中心前瞻性RCT，以評估RLRL對于學齡兒童近視防控的有效性和安全性，結果顯示相較于單光框架眼鏡(single-vision spectacle，SVS)，RLRL可減緩69.4%的近視眼軸增長或76.6%的近視屈光度進展，RLRL本身未造成受試眼視功能和視網(wǎng)膜感光細胞層結構的損傷，認為RLRL可作為學齡兒童近視防控方法的新選擇。該研究已于2021年12月在

Ophthalmology

雜志在線發(fā)表，成為近視防控的Ⅰ級循證醫(yī)學證據(jù)。深入了解RLRL防控學齡兒童近視的作用及其機制對于目前我國的近視防控戰(zhàn)略具有重要的社會意義。

2 RLRL控制學齡兒童近視進展的循證證據(jù)

2.1 該RCT研究的設計和方法

由中山大學中山眼科中心主持、中南大學湘雅醫(yī)院、南方醫(yī)科大學附屬佛山醫(yī)院、深圳市兒童醫(yī)院共同參與的一項前瞻性、多中心RCT于2019年7月開始實施，研究采用艾爾興弱視治療儀(蘇州宣嘉公司)對264名8～13歲近視兒童進行臨床試驗，納入標準為睫狀肌麻痹后等效球鏡度為-1.00～-5.00 D、散光度<2.50 D、屈光參差<1.50 D且最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)>20/20。研究采用中央隨機方法將受試者分為RLRL組119例和SVS組145例，SVS組作為對照。RLRL由半導體二極管激光發(fā)出波長為650 nm的紅光，光照度約為1 600 lx，其通過4 mm直徑瞳孔的功率為0.29 mW。RLRL組受試者在家中由父母監(jiān)督使用，每天2次，2次之間需間隔至少4 h，每周連續(xù)5 d，分別于基線后1、3、6和12個月進行隨訪。

2.2 RLRL防控近視進展的有效性和安全性證據(jù)

該RCT研究中根據(jù)意向分析原則，對93.2%的受試者納入最終分析，其中RLRL組117例，SVS組129例。末次隨訪結果顯示，RLRL組和SVS組眼軸增長值分別為0.13 mm和0.38 mm，擴瞳后屈光度進展值分別為-0.20 D和-0.79 D。采用RLRL組和SVS組的組間差值除以SVS組相應值的方法計算近視進展控制率，結果顯示RLRL在眼軸增長和近視屈光進展方面的控制有效率分別為69.4%和76.6%。從治療效果比較的角度，既往國內外RCT證實，角膜塑形鏡配戴可延緩學齡兒童眼軸增長的有效率為30%～59%，而0.01%～0.05%阿托品滴眼液是現(xiàn)階段初步認可，均衡了療效、反彈效應和不良反應(如瞳孔擴張、畏光和近視模糊)控制的最佳濃度，其近視控制有效率接近50%。此外，基于周邊近視離焦原理的眼鏡片——多區(qū)正向光學離焦眼鏡片對近視進展的控制有效率可達到52%。盡管由于存在受試者選擇和研究設計上的差異而難以直接比較不同方法的治療效應，但RCT數(shù)據(jù)仍可證實RLRL獲得了與其他治療方法相當?shù)闹委熜以谝欢ǔ潭壬蠝p少了不良反應，提高了受試者的依從性。

根據(jù)美國食品藥品監(jiān)督管理局和國際近視研究院聯(lián)合主辦的研討會的建議，擴瞳驗光受睫狀肌麻痹和測量誤差的影響較大，為了更準確地測量兒童近視進展相關指標，該RCT研究選擇眼軸長度作為主要結局指標，擴瞳后等效球鏡度作為次要結局指標。此外，在解讀RLRL的有效性上，目前已正式公開發(fā)表的RCT的隨訪時間是12個月，而關于RLRL防控近視進展的長期效果以及是否存在停用后反彈等問題則需要更長時間的臨床觀察來證實，目前本課題組正在對隨訪24個月的數(shù)據(jù)進行分析。

該項研究中還得到了以下重要結果：(1)RLRL的治療依從性與療效密切相關 實施RLRL的設備可以連接互聯(lián)網(wǎng)，受試者通過事先設置的用戶名和密碼登錄后方可啟動紅光照射，研究者在后臺管理系統(tǒng)可看到所有設備的使用情況，經(jīng)研究助理實時監(jiān)督受試者的依從性，督促受試者按時使用設備并完成試驗過程。依據(jù)設備后臺數(shù)據(jù)，研究者可客觀評估受試者的依從性。研究顯示，隨著受試者依從性從50%提高到75%，對眼軸增長的控制率從44.6%提高到76.8%，近視屈光度進展的控制率從41.7%提高到87.7%，證實了RLRL與近視控制量之間存在劑量-效應關系。(2)RLRL對受試者的安全性 在該項多中心RCT研究中發(fā)現(xiàn)，第1個月設備試用階段有2例受試者自覺光線太亮而退出試驗，其余受試者均完成試驗全過程。RLRL組未見嚴重不良事件(包括但不限于視力突然下降2行或主觀感覺的中心暗點)。此外，4次隨訪的安全問卷調查中無自述眩光、閃光盲或后像等不適。末次隨訪中，RLRL組和SVS組分別有3例(占2.7%)和8例(占7.1%)受試者BCVA為0.8，其余受試者BCVA均在1.0以上。光相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)檢查結果顯示視網(wǎng)膜光感受器層未見結構性損傷。上述結果提示，RLRL應用后未發(fā)現(xiàn)視覺功能性或結構性損傷。

RLRL防控近視的RCT研究設備已獲中國國家藥品監(jiān)督管理局批準用于弱視治療，廣泛用于臨床。獨立實驗室的測算結果顯示，該設備通過4 mm瞳孔的光功率為0.29 mW。根據(jù)國際激光安全等級鑒定標準IEC 60825-1：2014，其分類為一類水平，即該水平下直接對眼照射是安全的，不會對視網(wǎng)膜造成熱損害。研究初期僅2例受試者自覺光“太強”而停止治療，試驗過程中無試驗者因無法耐受或不適而退出，隨訪期間無自述不適或其他嚴重不良反應事件發(fā)生。

鑒于本項研究所納入的8～13歲學齡兒童難以耐受和配合多焦視網(wǎng)膜電圖和微視野等視功能檢查，故采用BCVA作為視覺功能安全性指標，以OCT檢查中視網(wǎng)膜各層結構作為結構安全性指標。研究結果表明，RLRL治療1年均未見視功能下降或解剖結構異常。為進一步證實RLRL的安全性，課題組招募大學生志愿者進行更精細的多焦視網(wǎng)膜電圖和微視野檢查，結果顯示經(jīng)過3個月RLRL治療后，視網(wǎng)膜電圖和微視野檢查均未見異常，進一步證實3個月的短期RLRL照射后黃斑功能正常。

2.3 從納入人群評估研究結論的外部可推廣性

該項多中心RCT研究采用的納入和排除標準與多區(qū)正向光學離焦鏡片研究一致，考慮到8歲兒童已經(jīng)度過了視力發(fā)育期，BCVA可達到1.0，受試者的年齡界定在8～13歲便于以BCVA作為功能損害的潛在評估指標。入選的兒童均為低、中度單純性近視而非進展性近視，使研究結果更具有代表性。同時，如果入選時兒童確定為進展性近視，客觀上需要進行近視控制，設置普通眼鏡矯正作為對照組在倫理層面難以獲批。

值得注意的是，該項研究中SVS組受試者隨訪12個月的眼軸長度和屈光度進展量分別為0.38 mm和-0.79 D。根據(jù)既往人群研究和臨床試驗對照組數(shù)據(jù)估計，每年屈光度進展≥-0.75 D可認為是進展性近視。基于此，SVS組中68.6%的受試眼符合進展性近視的定義。因此，研究結果同樣可推廣于進展性近視者。但是，對于其他的近視類型，如高度近視、早發(fā)性高度近視等，則需要更多有針對性的臨床試驗或者真實世界的研究數(shù)據(jù)加以驗證。目前，該方面的相關研究正在進行中，從我們尚未發(fā)表的研究結果來看，RLRL在早發(fā)近視和高度近視兒童中也可獲得更好的控制效能。

2.4 研究結論對臨床實踐的啟示

該項多中心RCT研究結果顯示，RLRL控制近視進展的效能不低于臨床一線常用的其他近視進展控制方法，RLRL方法簡單易行，可接受度較高，對于臨床上難以耐受角膜塑形鏡配戴或者不愿意長期點用低濃度阿托品滴眼液的兒童，RLRL可作為一種新的選擇，也可考慮與角膜塑形鏡聯(lián)合使用。但是考慮到瞳孔擴大后影響光照進入視網(wǎng)膜的劑量，建議RLRL不宜與阿托品滴眼液聯(lián)合使用。

3 RLRL控制近視進展未來的研究方向

該項多中心RCT為RLRL對兒童近視進展的防控提供了新的臨床證據(jù)，其無創(chuàng)性和安全性也得到了證明，但研究結果也衍生了新的研究方向，建議未來的研究可進一步探討并回答以下科學問題：(1)RLRL是否可以有針對性地成為“近視前狀態(tài)”兒童的預防性措施，以阻止或延遲近視的發(fā)生，從而降低我國近視患病率，實現(xiàn)國家降低近視患病率的目標？未來的研究可以在學校進行應用，評估RLRL在以學校為基礎的近視預防中的作用；(2)RLRL是否對高度進展性、早發(fā)近視/高度近視發(fā)揮防控作用，從而實現(xiàn)難治性近視的突破？未來的研究可進一步探討RLRL在常規(guī)近視控制手段無效的上述人群或年均近視進展超過2.00 D的高度進展型近視中的效果。

該項研究是首個探討RLRL控制近視進展的有效性和安全性的RCT研究報告，結果表明RLRL在8～13歲的低、中度近視中控制眼軸增長和近視屈光度進展的有效性，并且RLRL的接受度良好，1年的隨訪中未發(fā)現(xiàn)視功能和眼底結構的損害，表明RLRL可作為近視控制的新選擇。RLRL在兒童和青少年近視預防以及難治性近視中的有效性是值得關注的新趨勢。實現(xiàn)近視有效防控的戰(zhàn)略目標對我國的兒童和青少年眼健康具有重要的社會意義，眼科工作者應關注RLRL對近視防控的研究進展。

利益沖突

所有作者均聲明不存在任何利益沖突

作者貢獻聲明

何明光：參與選題、文章撰寫和文章智力性內容修改及定稿；朱卓婷：參與文章撰寫及修改