基于腦-腸學(xué)說(shuō)探討中醫(yī)藥抗抑郁癥思路*

莫窮澤，何乾超，林潔潔，高玉廣，鄧惠，黃麗蓉，龐東林，田方，何俊鋒

1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530001； 2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530023

抑郁癥以心境低落、情趣缺失、興趣下降為核心癥狀，同時(shí)伴有食欲不佳、生物鐘紊亂等癥狀，具有發(fā)病率高、易復(fù)發(fā)等特點(diǎn)[1-2]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，腦-腸軸通路和抑郁癥有較強(qiáng)的相關(guān)性。腦腸肽不僅存在于大腦中，也存在于胃腸道內(nèi)，與胃腸功能和情緒密切相關(guān)。抑郁癥屬中醫(yī)“郁證”范疇，病機(jī)為情志內(nèi)傷，肝氣郁結(jié)，致肝失疏泄，脾失健運(yùn)，終致臟腑氣血陰陽(yáng)失衡。可見(jiàn)腦-腸軸的功能與中醫(yī)肝脾的功能相似。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)腦-腸軸與抑郁癥的認(rèn)識(shí)

抑郁癥常出現(xiàn)與檢查不相符的軀體化障礙，如睡眠障礙、功能性胃腸疾病(functional gastrointestinal disorders，F(xiàn)GIDs)等[3-4]。Bulut等[5]選取了18歲及以上確診為FGIDs的患者與無(wú)FGIDs的成年人，采用滾雪球取樣的辦法，選取109例FGIDs患者及96例無(wú)FGIDs成年人。結(jié)果顯示，F(xiàn)GIDs患者的抑郁癥發(fā)生率較無(wú)FGIDs者高。Fysekidis等[6]通過(guò)橫斷面研究1 009例FGIDs患者，結(jié)果顯示，大多數(shù)FGIDs患者出現(xiàn)食欲下降，因此認(rèn)為，抑郁癥患者的FGIDs更常見(jiàn)。Jang等[7]選取了1 217例診斷為FGIDs重疊綜合征的韓國(guó)消防員，進(jìn)行逐步多元回歸分析發(fā)現(xiàn)，抑郁癥與FGIDs有一定相關(guān)性。尚妍妍[8]選取210例FGIDs患者作為觀察組，結(jié)果顯示，F(xiàn)GIDs組抑郁癥的患病率明顯高于健康組(P<0.05)。

2 腦腸-軸在抑郁癥發(fā)病中的機(jī)制

研究發(fā)現(xiàn)，腦-腸軸可能通過(guò)免疫、神經(jīng)內(nèi)分泌和迷走神經(jīng)三種途徑調(diào)控[9]，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物也參與調(diào)控[10]。

2.1 腸道-神經(jīng)內(nèi)分泌-抑郁癥腦腸肽(brain-gut peptides，BGP)作為大腦及胃腸道內(nèi)具有神經(jīng)遞質(zhì)和激素雙重作用的調(diào)質(zhì)分子，在兩大系統(tǒng)中含量不同，間接或直接參與神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)。目前發(fā)現(xiàn)，腦腸肽可分為 10個(gè)以上的家族總共60多種[11]，與抑郁癥相關(guān)的腦腸肽有：神經(jīng)肽Y(neusopeptide Y，NPY)、β-內(nèi)啡肽(β-Endorphin，β-EP)、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、胃饑餓素(ghrelin)等。

NPY是神經(jīng)元介導(dǎo)釋放的一種由36種氨基酸組成的多肽類(lèi)調(diào)質(zhì)因子[12]，主要存在于大腦邊緣系統(tǒng)的海馬區(qū)，其受體廣泛存在于大腦各區(qū)。Decressac等[13]發(fā)現(xiàn)，NPY作為一種內(nèi)源性調(diào)節(jié)劑，可能影響多巴胺和谷氨酸等多種神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，參與了抑郁癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病與發(fā)展。也有研究發(fā)現(xiàn)，重度抑郁障礙(major depressive disorder，MDD)患者血漿中NPY與對(duì)照組相比，明顯偏低[14]。Nwokafor等[15]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，提示NPY參與可預(yù)防抑郁行為的發(fā)展。Ozsoy等[16]通過(guò)臨床觀察發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者的NPY含量偏低，經(jīng)抗抑郁治療后其含量升高，甚至達(dá)到正常水平。

β-EP是由腦垂體分泌的神經(jīng)遞質(zhì)，廣泛存在于腦及脊髓灰質(zhì)等處。Kubryak等[17]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)治療后的輕中度抑郁癥患者的外周血中β-EP水平升高，而此時(shí)，患者的陽(yáng)性癥狀趨向好轉(zhuǎn)甚至治愈。滕金艷等[18]研究發(fā)現(xiàn)，電針治療后抑郁癥模型大鼠下丘腦及胃腸黏膜的β-EP水平改變。

5-羥色胺主要位于胃腸道中，大部分位于腸黏膜嗜鉻細(xì)胞中[19]，5-HT水平低下可導(dǎo)致抑郁癥發(fā)生。Nikiforuk等[20]通過(guò)向大鼠海馬直接注射5-羥色胺6激動(dòng)劑，發(fā)現(xiàn)大鼠不動(dòng)行為減少，游泳時(shí)間增加。

胃饑餓素主要由胃腸內(nèi)分泌細(xì)胞合成。Tun?el?K等[21]發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重抑郁癥患者血漿ghrelin與健康組比較明顯升高。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)[22]，急性側(cè)腦室注射ghrelin會(huì)反轉(zhuǎn)嗅球切除小鼠所表現(xiàn)出來(lái)的抑郁行為。

2.2 腸道-免疫系統(tǒng)-抑郁癥免疫異常和慢性炎癥可影響抑郁癥發(fā)病[23-25]。Dantzer R[26]發(fā)現(xiàn)，慢性炎癥患者易患抑郁癥。也有研究認(rèn)為，社會(huì)心理壓力源、疾病、負(fù)面健康行為等因素之間作用相互，進(jìn)一步誘發(fā)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分泌促炎細(xì)胞因子，直接或間接對(duì)神經(jīng)中樞產(chǎn)生負(fù)面影響[27-29]。Beurel E等[30]發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者經(jīng)抗抑郁治療后，其外周血漿中細(xì)胞因子皮質(zhì)醇、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNFα)和白細(xì)胞介素6 (interleukin 6，IL-6)水平較前下降，IL-17含量也下降[31]。還有研究證明，促炎性因子通過(guò)負(fù)反饋抑制作用使HPA亢進(jìn)，降低5-HT水平[32-33]。

2.3 腸道-迷走神經(jīng)-抑郁癥迷走神經(jīng)直接協(xié)調(diào)中樞神經(jīng)及外周神經(jīng)控制機(jī)制[34]。多項(xiàng)研究表明，由于異常腸道菌群通過(guò)腸中迷走神經(jīng)傳入纖維的刺激，不僅使得腸迷走神經(jīng)張力降低，增加腸道炎癥，而且給腦干的單胺類(lèi)神經(jīng)系統(tǒng)造成負(fù)面影響，而該系統(tǒng)與抑郁癥相關(guān)[35-36]。Latalova等[37]發(fā)現(xiàn)，益生菌(雙歧桿菌)能夠逆轉(zhuǎn)迷走神經(jīng)負(fù)反饋?zhàn)饔枚a(chǎn)生抗抑郁作用。

2.4 腸道-菌群代謝產(chǎn)物-抑郁癥腸道菌群代謝產(chǎn)物可以將進(jìn)入腸道的食物發(fā)酵分解成碳水化合物和氨基酸等物質(zhì)，再進(jìn)一步分解成代謝物，如短鏈脂肪酸、丁酸鈉、γ-氨基丁酸等[38]，從而對(duì)抑郁癥實(shí)現(xiàn)多途徑調(diào)控。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，將抑郁癥患者的糞便微生物標(biāo)本移植到無(wú)菌小鼠體內(nèi)，模型小鼠表現(xiàn)出不同程度的抑郁樣行為[39]。

3 中醫(yī)藥抗抑郁癥的研究

抑郁癥屬于中醫(yī)學(xué)“郁病”范疇，中醫(yī)藥常用疏肝解郁、疏肝健脾等法治療抑郁癥等神志類(lèi)疾病。蔡倫等[40]研究表明，柴胡疏肝湯可顯著下調(diào)癲癇-抑郁大鼠模型外周血炎癥因子IL-1β和IL-6水平，認(rèn)為柴胡疏肝湯通過(guò)對(duì)腦腸-軸的調(diào)控，改善癲癇-抑郁模型鼠的抑郁行為[41]。韋理萍等[42]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，柴胡疏肝湯可以調(diào)控癲癇相關(guān)性抑郁大鼠的外周和中樞神經(jīng)IL-1β的分泌與含量，減輕神經(jīng)元炎癥反應(yīng)，同時(shí)明顯上調(diào)5-HT的表達(dá)，起到改善抑郁樣行為的作用。研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥干預(yù)慢性不可預(yù)知輕度應(yīng)激大鼠(抑郁模型)，可以調(diào)高擬桿菌及羅斯伯里菌的豐度，調(diào)低厚壁菌及瘤胃球菌的水平[43]。同時(shí)，馮興忠等[44]采用補(bǔ)中益氣湯對(duì)腹瀉伴腸道菌群紊亂小鼠治療，結(jié)果小鼠腸道內(nèi)乳酸桿菌、雙歧桿菌的菌群豐富度得到逆轉(zhuǎn)。腸道菌群的結(jié)構(gòu)及豐富度異常被認(rèn)為是脾胃運(yùn)化精微物質(zhì)功能紊亂的原因[45]。

中醫(yī)藥不僅可調(diào)控機(jī)體腦腸肽的分泌和含量，從而調(diào)控免疫系統(tǒng)、迷走神經(jīng)，還可以直接調(diào)控機(jī)體腸道菌群豐富度及結(jié)構(gòu)，進(jìn)一步影響抑郁行為。

4 小結(jié)

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，抑郁癥主要病因?yàn)榍橹舅鶄?，肝失疏泄、脾失健運(yùn)。肝脾不僅在生理上相生相克，還在病理上相惡相乘，肝脾異常則致肝木克土，土虛木乘，保持肝氣舒暢調(diào)達(dá)有助于脾胃運(yùn)化。李時(shí)珍提出，“腦為元神之府”，腦即現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，調(diào)控精神、神志功能。因此，中醫(yī)藥調(diào)控肝脾兩臟腑而治療抑郁癥成為共識(shí)?，F(xiàn)代研究表明，中醫(yī)藥治療抑郁癥與腦-腸軸有關(guān)，治療抑郁癥的藥物靶點(diǎn)不應(yīng)局限于大腦，可以把胃腸道及腸道菌群看成一個(gè)整體，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)做出代謝、免疫及神經(jīng)遞質(zhì)的應(yīng)答，從而影響其功能。中藥治療抑郁癥的機(jī)制尚未完全明確，以后可增加中藥通過(guò)改善腸道神經(jīng)分泌、免疫、腸道菌群治療抑郁癥的相關(guān)研究。