著色性干皮病繼發(fā)的面部惡性雀斑樣痣、惡性黑色素瘤和基底細(xì)胞癌1例

喻光蓮，寸玥婷，代子佳，王 瑩，劉彤云

（1.昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科，云南 昆明 650032；2.南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院皮膚科，江蘇 南京210009；3.云南省第三人民醫(yī)院皮膚科，云南 昆明 650011）

1 臨床資料

患者女，30歲。因“面部黑褐色斑疹30年，斑片、斑塊20年，腫物3月”于2021年7月來(lái)我院就診?；颊咦栽V半歲時(shí)日曬后雙側(cè)面部出現(xiàn)紅斑，無(wú)水皰、糜爛等皮損，逐漸出現(xiàn)散在黑褐色斑疹，無(wú)自覺(jué)癥狀，皮損逐漸增多。10歲時(shí)左面部出現(xiàn)一個(gè)黃豆大小不規(guī)則黑色斑片，未予重視及診治。近5年來(lái)左側(cè)面部、右側(cè)面部相繼出現(xiàn)多發(fā)黑色不規(guī)則斑片、斑塊，外用中藥涂擦后右面頰外側(cè)斑塊破潰。3年前雙前臂、頸部等曝光部位開始出現(xiàn)色素沉著斑與色素減退斑，無(wú)自覺(jué)癥狀，日曬后增多。近3月來(lái)右面部?jī)?nèi)側(cè)一斑片逐漸凸起形成鵪鶉蛋大小腫塊，右眼結(jié)膜充血，流淚，晨起時(shí)分泌物增多。飲食、大小便正常。既往史：既往體健，父母非近親婚配，家族中均無(wú)類似病癥。體格檢查：一般情況好，右眼結(jié)膜充血，無(wú)明顯視力障礙，心肺腹無(wú)明顯異常。皮膚科情況：顏面部、頸部、胸前V形區(qū)多發(fā)密集分布的形狀不一、大小不等的色素沉著斑與色素減退斑，部分黑斑融合成片，顏色不均一。雙手背、雙前臂多發(fā)散在針頭至米粒大小白色斑點(diǎn)、斑片。右側(cè)鼻翼、右側(cè)面部多個(gè)綠豆至蠶豆大小黑褐色斑塊、結(jié)節(jié)，斑塊顏色不均一，部分斑塊中央凹陷，表面有糜爛、結(jié)痂，境界清楚，無(wú)壓痛。腫塊表面光滑，境界欠清，觸之較硬，稍隆起，無(wú)壓痛。左側(cè)面部見(jiàn)蠶豆至甲蓋大小的兩個(gè)黑褐色斑片，顏色不均一，邊緣不規(guī)則，無(wú)糜爛及滲液（圖1a～1d）。

圖1 a 前臂多發(fā)散在針頭至米粒大小白色斑點(diǎn)、斑片；圖1b 左側(cè)面部蠶豆至指甲蓋大小的黑褐色斑片，斑塊，顏色不均一，邊緣不規(guī)則；圖1c 右側(cè)鼻翼、右面部多個(gè)綠豆至蠶豆大小黑褐色斑塊、結(jié)節(jié)。圖1d 術(shù)后3月復(fù)查，愈合良好。

實(shí)驗(yàn)室檢查：尿常規(guī)、血常規(guī)、糞常規(guī)、凝血功能、肝炎病原學(xué)、HIV、梅毒、腎功能、肝功能、血糖、電解質(zhì)、血脂未見(jiàn)明顯異常。頭顱磁共振未見(jiàn)異常。胸部CT：雙肺散在微小結(jié)節(jié)。術(shù)后PET/CT報(bào)告提示掃描范圍內(nèi)未見(jiàn)明顯異常代謝增高病灶。采用二代測(cè)序（NGS）檢測(cè)黑色素瘤中的10個(gè)基因突變情況：TP53、GNA11基因變異，BRAF、CTNNB1、KRAS、MAP2K1、KIT、NRAS、GNAQ、PDGFRA未檢出具有明確臨床意義的變異。組織病理檢查示：（左面頰、右面頰內(nèi)側(cè)皮損）真表皮交界及上方黑素細(xì)胞增生，真皮內(nèi)可見(jiàn)大小不一的上皮樣細(xì)胞瘤塊，瘤塊內(nèi)可見(jiàn)色素分布（圖2a-2b），免疫組化檢查：腫瘤細(xì)胞Sox-10、HMB-45、Melanin-A：均陽(yáng)性，P16（部分丟失）、Ki-67（10%-20%+）、ALK（-）。（鼻翼皮損）表皮基底層及其上方黑素細(xì)胞增生，部分細(xì)胞核大、深染，形態(tài)不規(guī)則，基底膜完整，真皮淺層散在或灶性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，并見(jiàn)噬黑素細(xì)胞分布（圖2c）。免疫組化檢查：Sox-10：基底層及其上方黑色素細(xì)胞增生，呈Paget樣擴(kuò)散（圖2d）。（右面頰最外側(cè)皮損）基底樣細(xì)胞組成大小不一團(tuán)塊，境界清楚，瘤塊周圍細(xì)胞呈柵欄狀排列，部分瘤塊周邊可見(jiàn)收縮間隙，可見(jiàn)瘤塊向深部侵襲生長(zhǎng)（圖3）。免疫組化檢查：腫瘤細(xì)胞Ber-EP4、P53、P40、P63、CKpan、CK5/6： 均 陽(yáng) 性；Ki-67： 約 20%（+）；HMB45、MelanA、Vimentin、S-100：均陰性。

圖2 a （HE×40） 真皮內(nèi)可見(jiàn)上皮樣腫瘤細(xì)胞構(gòu)成的瘤塊，細(xì)胞核大，呈空泡狀，核型不規(guī)則，核仁明顯；圖2b （HE×400）2a高倍圖；圖2c （HE×200） 表皮基底層及上方黑素細(xì)胞增生，部分細(xì)胞核大，深染，形態(tài)不規(guī)則，基底膜完整；圖2d （envision法×200） 基底層及其上方黑色素細(xì)胞Sox-10陽(yáng)性。

圖3 a （HE×40） 真皮內(nèi)見(jiàn)大小不一的基底樣細(xì)胞瘤塊，境界清楚，瘤塊周圍細(xì)胞呈柵欄狀排列，部分瘤塊周邊可見(jiàn)收縮間隙；圖3b （HE×200） 3a高倍圖。

診斷：著色性干皮病繼發(fā)面部惡性雀斑樣痣、惡性黑色素瘤和基底細(xì)胞癌。

治療：按照 AJCC第7版皮膚黑色素瘤分期（TNM分期），本例患者分期為T4aN1aM1a，屬于Ⅳ期，惡性黑色素瘤浸潤(rùn)深度＞1cm（Breslow厚度＞4 mm），在全麻下行雙側(cè)面部惡性黑色素瘤并基底細(xì)胞癌擴(kuò)大切除術(shù)，在病變部位擴(kuò)大切除2cm左右，術(shù)中冷凍切片組織病理檢查示四周切緣、基底陰性。由于前哨淋巴結(jié)活檢陽(yáng)性及頜下腺查見(jiàn)黑素瘤組織侵及，行功能性頸淋巴結(jié)清掃術(shù)，將位于頜下三角的頜下腺一起摘除。送檢頸部淋巴結(jié)20個(gè)未查見(jiàn)腫瘤組織轉(zhuǎn)移。由于皮損范圍較大，直接縫合容易造成局部組織移位較多、變形明顯、疤痕增生，為了讓外形修復(fù)效果更佳使用了頦下皮瓣進(jìn)行修復(fù)。隨訪4月至今，原腫瘤部位皮瓣成活，切口愈合良好，形態(tài)較好，無(wú)創(chuàng)面感染。

2 討論

著色性干皮病（Xeroderma pigmentosa，XP） 于1874年由皮膚科醫(yī)生Moriz Kaposi首次描述，是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳病，其特征在于皮膚暴露部位的色素變化、紫外線（UV）誘導(dǎo)的皮膚和黏膜癌的風(fēng)險(xiǎn)增加、嚴(yán)重的光敏性和進(jìn)行性神經(jīng)變性［1］。XP始于兒童早期，中位年齡為（1～2）歲，在全世界所有種族中均有發(fā)生，男女發(fā)病率相同［2］。該病由DNA 損傷修復(fù)缺陷所致，具有遺傳異質(zhì)性，迄今共有7個(gè)互補(bǔ)型和1個(gè)變異型。七個(gè)XP互補(bǔ)基因（XPA到XPG）負(fù)責(zé)消除DNA中的紫外線損傷，而第八個(gè)（XPV或DNA聚合酶η）負(fù)責(zé)復(fù)制含有未修復(fù)損傷的DNA［2］。八個(gè)基因中的任何一個(gè)基因突變都可以導(dǎo)致XP。由于暴露于紫外線輻射后DNA的核苷酸切除修復(fù)缺陷，導(dǎo)致患者對(duì)陽(yáng)光的過(guò)度敏感，皮膚經(jīng)常過(guò)早老化，出現(xiàn)干燥，同時(shí)含有色素沉著和色素減退區(qū)域，并使患者基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌和頭頸部黑色素瘤等皮膚惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加1 000倍左右，壽命縮短約30年［3］。眼部受累也很常見(jiàn)，局限于眼前部紫外線暴露的結(jié)構(gòu)（眼瞼、角膜和結(jié)膜），導(dǎo)致眼瞼萎縮、角膜新生血管形成、重度角膜炎、眼部腫瘤（上皮瘤、鱗狀細(xì)胞癌和黑色素瘤）［4］。20%～30%的患者可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)疾病，典型的臨床表現(xiàn)包括感音神經(jīng)性耳聾、共濟(jì)失調(diào)、小頭畸形、智力障礙、腦腫瘤［5］。神經(jīng)變性并非在所有類型中均可見(jiàn)，最常與XPA、XPB、XPD、XPF和XPG類型相關(guān)，很少與XPC和XPE類型相關(guān)［6］。中樞神經(jīng)系統(tǒng)沒(méi)有被紫外線直接輻射暴露，發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為可能是由氧化代謝誘導(dǎo)的DNA損傷引起的，氧化代謝會(huì)殺死神經(jīng)系統(tǒng)中的非分裂細(xì)胞［1，6］?；趯?duì)紫外線的極端敏感性，早期曝光部位出現(xiàn)異常皮疹，之后逐漸出現(xiàn)多發(fā)的皮膚惡性腫瘤，結(jié)合組織病理和免疫組化檢查，我們的病例診斷很明確。然而，在一些癥狀較輕的病例，色素沉著變化直到青春期甚至更晚才出現(xiàn)，此時(shí)應(yīng)注意與紅細(xì)胞生成性原卟啉、Cockayne綜合征、Rothmund-Thompson綜合征、Carney綜合征、Leopard綜合征和Peutz-Jeghers綜合征等疾病鑒別。

目前本病尚無(wú)滿意的治療措施，因此本病預(yù)防大于治療。頭面頸部繼發(fā)丘疹、潰瘍時(shí)，應(yīng)避免應(yīng)用放療、化療、冷凍、電凝等方法，以免因貽誤治療時(shí)機(jī)而導(dǎo)致腫瘤擴(kuò)散及轉(zhuǎn)移。徹底切除病灶，創(chuàng)面修復(fù)是治療本病并發(fā)癥的主要手段［7］。本例患者成功地通過(guò)手術(shù)切除，用鄰近皮瓣轉(zhuǎn)移修復(fù)，術(shù)后愈合情況良好。

利用NGS技術(shù)檢測(cè)XP惡性腫瘤的基因突變位點(diǎn)，尋找新的治療靶點(diǎn)是未來(lái)XP的一種可能的治療方法。我們對(duì)患者腫瘤組織和血液中循環(huán)腫瘤細(xì)胞DNA（ctDNA）進(jìn)行二代（NGS）測(cè)序，以試圖確定潛在的治療靶標(biāo)。我們發(fā)現(xiàn)患者GNA11基因的4號(hào)外顯子（R183）突變率為23.49%，TP53基因4號(hào)和5號(hào)外顯子突變率21.95%、26.33%。GNA11突變與許多癌癥有關(guān)，常見(jiàn)于葡萄膜黑色素瘤，約占80%～90%，也見(jiàn)于藍(lán)痣和中樞神經(jīng)系統(tǒng)黑色素瘤，在皮膚黑色素瘤中罕見(jiàn)（＜1%），基因突變點(diǎn)位于外顯子 5（ Q209）和外顯子 4（R183）［8］。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)MEK1/MEK2曲美替尼在該特定突變轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中的應(yīng)用［9］。TP53基因位于人類17號(hào)染色體的短臂上（17p13.1），有超過(guò)50%的腫瘤中存在TP53的基因突變［10］。突變型P53蛋白促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、遷移、生存和侵襲，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的耐藥性，破壞正常組織的生理結(jié)構(gòu)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的代謝等［11］。眾多臨床證據(jù)也顯示TP53基因突變與多種惡性腫瘤的不良預(yù)后有關(guān)［12］。然而目前尚無(wú)FDA批準(zhǔn)靶向TP53基因的抗腫瘤藥物?；颊哂捎诮?jīng)濟(jì)原因，目前尚未采取任何化療，囑咐患者做好防曬措施，外出時(shí)打傘戴帽，盡量減少外出，必要時(shí)皮膚曝光部位涂抹防曬劑，同時(shí)嚴(yán)格的防曬措施有可能導(dǎo)致維生素D缺乏，因此應(yīng)注意補(bǔ)充維生素D。

除此之外，利用下一代測(cè)序技術(shù)（NGS）檢測(cè)XP患者基因突變類型將作為分子診斷的重要手段［13］。使用基因療法和抗氧化劑減少氧化損傷的研究療法可能是未來(lái)的治療選擇［14］。雖然目前XP沒(méi)有治愈方法，但通過(guò)遺傳咨詢，指導(dǎo)其婚育，可有效降低XP發(fā)病率。對(duì)于已明確診斷的患者，提高患者意識(shí)和關(guān)鍵的早期診斷，以及嚴(yán)格的日光防護(hù)和管理，可以顯著提高患者的生活質(zhì)量和預(yù)期壽命。