陳起運(yùn)，李標(biāo)

海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院胸外科，海南 ?？?570311

1894 年，人們就發(fā)現(xiàn)了隱球菌病，直到20世紀(jì)80年代艾滋病大流行爆發(fā)，人類隱球菌病才被更多人了解和關(guān)注到[1]。在實(shí)體器官移植(solid organ transplantion，SOT)受者手術(shù)后，會長期使用免疫抑制劑，從而免疫功能低下，易導(dǎo)致侵襲性真菌病(invasive fungal disease，IFD)，繼而影響長期生存質(zhì)量。如今SOT受者術(shù)后IFD的病原菌中隱球菌占7.0%～8.0%，一般起病較晚，常見于腎臟和心臟移植，病死率為14%～27%[2]，術(shù)后早期累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)較為少見。本文回顧性分析1例肺移植術(shù)后隱球菌顱內(nèi)感染患者的臨床資料，為該類疾病的診治提供經(jīng)驗(yàn)。

1 病例簡介

患者男性，72歲，2021年9月14日因“反復(fù)咳嗽、咳痰伴氣促6年，加重1周”入院。既往在海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院就診期間胸部CT提示雙肺纖維化改變，未能明確確切病因，長期規(guī)律口服“尼達(dá)尼布100 mg q12 h”。入院查體：神志清，查體配合?？梢娡盃钚?，肋間隙明顯增寬，雙側(cè)肺呼吸運(yùn)動對稱。雙側(cè)肺叩診呈過清音，雙側(cè)肺可聞少許濕性啰音以及哮鳴音，雙肺可聞及vecrol啰音，以雙下肺明顯，呼吸25次/min。心率105次/min，律齊，未聞及心臟雜音；腹軟，全腹無壓痛，無反跳痛。初步診斷：(1)慢性阻塞性肺病伴有急性加重；(2)特發(fā)性肺纖維化。入院后予以解痙平喘、止咳化痰、抗感染等對癥治療。住院期間靜息狀態(tài)下吸氧血氧飽和度(SpO2)可維持94%以上，脫氧如廁即氣促明顯，SpO2降至80%左右，無畏寒、發(fā)熱，無胸痛、心悸，無惡心、嘔吐等不適。入院后完善胸部CT平掃提示有慢支肺氣腫改變，雙肺多發(fā)肺大泡，肺間質(zhì)纖維化，均大致同前。肺功能檢查無法耐受。6 min步行試驗(yàn)無法耐受。呼吸道病原體檢測陰性，隱球菌莢膜多糖檢測(GXM，血清)結(jié)果陰性?；颊咄晟葡嚓P(guān)檢查，于2021年9月18日行多學(xué)科肺移植術(shù)前討論，討論結(jié)果：診斷明確為終末期肺病，有肺移植手術(shù)適應(yīng)證，患者年齡大，做好圍術(shù)期準(zhǔn)備，嚴(yán)格評估供肺情況，盡量避免術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。

患者于2021年9月24日在體外膜肺氧合(ECMO)輔助下行左單肺移植術(shù)，術(shù)后轉(zhuǎn)入ICU治療，術(shù)后當(dāng)晚撤除ECMO，術(shù)后第2天拔出氣管插管改經(jīng)鼻高流量濕化氧療。術(shù)后予以激素聯(lián)合他克莫司(FK506)免疫抑制治療。術(shù)后第5天，患者出現(xiàn)偶有譫妄癥狀，用奧氮平后癥狀稍緩解?；颊叻闻莨嘞匆号囵B(yǎng)提示：耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌(CRAB)，針對藥敏使用替加環(huán)素+舒巴坦+多黏菌素，治療后痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰。術(shù)后32 d，患者譫妄癥狀加重，伴有認(rèn)知功能障礙，時有攻擊他人，加用氟哌啶醇治療后精神癥狀改善。術(shù)后38 d，患者出現(xiàn)神智嗜睡，反應(yīng)遲鈍，可簡單對答，言語無力，伴有發(fā)熱，體溫最高39.3℃，痰量增多且自主咳痰能力欠佳，痰培養(yǎng)提示多重耐藥鮑曼不動桿菌，根據(jù)藥敏加強(qiáng)抗感染治療；同時查頭顱磁共振提示：多發(fā)腔隙性梗塞灶、腦白質(zhì)疏松。術(shù)后42 d，患者嗜睡狀態(tài)，反應(yīng)遲鈍，呼之可睜眼，疼痛刺激有反應(yīng)，不能言語、對答，伴有低熱；遂行腰椎穿刺術(shù)，腦脊液涂片結(jié)果回報可見隱球菌。診斷顱內(nèi)感染(隱球菌)明確，立即加用兩性霉素B聯(lián)合氟康唑抗真菌治療，并調(diào)整免疫抑制藥用量，完善新型隱球菌莢膜多糖檢測(GXM，血清)108.53 μg/L。經(jīng)治療后患者體溫逐漸正常，感染指標(biāo)下降，但在繼續(xù)治療過程中出現(xiàn)多器官功能衰竭，病情持續(xù)惡化，多次搶救后于術(shù)后48 d家屬辦理自動出院，出院后當(dāng)天在家死亡。

2 討論

目前全球具有致病性對人類有較大的影響的是新型隱球菌和格特隱球菌。國內(nèi)目前以新型隱球菌感染為主，格特隱球菌感染少見[3]。近二十年來，實(shí)體器官移植越來越多地應(yīng)用于各種終末期疾病的治療。為了防止移植器官的相關(guān)排斥反應(yīng)，需要終生長期規(guī)范免疫抑制治療。隱球菌病因此成為移植受者的第三大常見真菌感染。

隱球菌感染屬于晚發(fā)型感染，一般發(fā)生于移植后16～21個月。隱球菌感染一旦發(fā)生在人體大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)較多見，且病死率較高。肺部和皮膚次之。術(shù)后早期移植受者免疫抑制強(qiáng)度高，超廣譜抗生素的使用，手術(shù)應(yīng)激，大劑量糖皮質(zhì)激素的使用，血糖波動于較高水平等，這些因素使受者發(fā)生真菌感染風(fēng)險顯著升高[4]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌感染后表現(xiàn)為腦膜炎或腦膜腦炎，不同程度的發(fā)熱、逐漸加重的頭痛、部分患者有譫妄、定向力障礙、行為改變、嗜睡等意識狀態(tài)改變。持續(xù)加重出現(xiàn)顱神經(jīng)功能受損和視乳頭水腫，繼而出現(xiàn)對應(yīng)軀體運(yùn)動、感覺障礙，部分患者甚至影響小腦功能，嚴(yán)重者繼發(fā)大腦皮質(zhì)異常發(fā)電出現(xiàn)癲癇發(fā)作等表現(xiàn)。早期出現(xiàn)譫妄考慮為患者ICU后綜合征，患者術(shù)后因需完善生命體征監(jiān)護(hù)和加強(qiáng)護(hù)理在ICU病房過渡，ICU患者容易出現(xiàn)認(rèn)知障礙，主要表現(xiàn)為譫妄，接受呼吸機(jī)輔助呼吸的患者譫妄發(fā)生率超過80%[5]。病情穩(wěn)定轉(zhuǎn)入普通病房后譫妄癥狀較前減少?；颊邿o明顯誘因出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀加重后行腰椎穿刺術(shù)，腦脊液涂片可見隱球菌。隱球菌中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染需患者腦脊液真菌涂片和培養(yǎng)陽性，或者隱球菌乳膠凝集試驗(yàn)結(jié)果陽性[6]。

本病治療方針為減少臨床癥狀，控制并治愈感染，預(yù)防和減少后遺癥的發(fā)生，分為早期擬診治療、臨床診斷治療和明確病原學(xué)后準(zhǔn)確治療。早期擬診治療是在當(dāng)高度懷疑中樞神經(jīng)系統(tǒng)可疑感染又診斷證據(jù)不足時，為減少可能出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥和降低病死率，通過臨床癥狀體征、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查等全方面評估移植受者的整體狀況后，可以根據(jù)既往長期的臨床經(jīng)驗(yàn)適當(dāng)給予患者相對針對抗真菌治療。臨床診斷治療是針對臨床的高危移植受者進(jìn)行多方位監(jiān)測(包括痰培養(yǎng)、肺泡灌洗液等微生物學(xué)病原學(xué)檢查項(xiàng)目)，其中如有發(fā)現(xiàn)陽性或可疑陽性結(jié)果即開始抗真菌治療。明確病原學(xué)后準(zhǔn)確治療就是針對明確的真菌種類選擇藥敏藥物進(jìn)行特異性抗真菌治療。根據(jù)相關(guān)臨床報道分析，中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌感染患者常規(guī)建議誘導(dǎo)治療采用兩性霉素B脂質(zhì)體0.7～1.0 mg/(kg·d)或者聯(lián)用氟胞嘧啶100 mg/(kg·d)，連用2周；鞏固治療用氟康唑400～800 mg/d，連用8周；維持治療氟康唑200 mg/d，療程為6～12個月[2]。

對于應(yīng)用激素控制免疫功能的患者，為了適當(dāng)改善抗真菌療效，可以通過調(diào)整減少激素用量到10 mg/d。在誘導(dǎo)治療階段使用兩性霉素B脂質(zhì)體不使用兩性霉素B使合并腎功能異常的患者能更好地獲益[7]。不同劑量的兩性霉素B均具有毒副作用，常見的影響大的毒副作用是腎臟損害，具體表現(xiàn)為實(shí)驗(yàn)室檢查腎功能血清肌酐升高。所以監(jiān)測血清電解質(zhì)和肝、腎功能保證早期發(fā)現(xiàn)藥物導(dǎo)致的腎臟損害，同時加強(qiáng)營養(yǎng)支持。白蛋白降低是發(fā)生肺外隱球菌感染的獨(dú)立危險因素[8]。因?yàn)殡[球菌性腦膜炎早期發(fā)現(xiàn)不易，超過半數(shù)的患者進(jìn)展至有顱內(nèi)壓增高。因此檢測顱內(nèi)壓是必要的，顱內(nèi)壓持續(xù)性增高是影響隱球菌性顱內(nèi)感染治療效果和遠(yuǎn)期預(yù)后的重要因素。針對處理顱內(nèi)壓升高的方法有：一、藥物減壓治療，可以選擇常見的20%甘露醇、甘油果糖、呋塞米等藥物；二、物理減壓治療，可以選擇不同的腦脊液穿刺引流(可以通過連續(xù)的腰穿間斷引流腦脊液、腰椎置管引流、腦室腹腔分流，對于各種頑固性高顱壓具有較好效果)。此類操作留置時間較長后有繼發(fā)顱內(nèi)細(xì)菌感染的危險，顱內(nèi)細(xì)菌感染會給患者二次嚴(yán)重影響，死亡率會明顯增加。有學(xué)者提出分流術(shù)會導(dǎo)致隱球菌轉(zhuǎn)移感染，有報道研究證實(shí)同時進(jìn)行抗真菌治療通常不會引起隱球菌感染的擴(kuò)散[9]。也有學(xué)者提出不推薦使用藥物控制顱內(nèi)壓[10]。

接受并完成治療后少部分患者的墨汁涂片陽性情況可長達(dá)1～2年。如菌體計數(shù)逐漸降低的同時患者的臨床癥狀逐漸改善，則表面治療效果有效。隱球菌莢膜抗原(cryptococcal capsular antigen，CrAg)檢測中陽性診斷率很高，具有非常好的臨床意義[11]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染時，外周血清抗原滴度可能會大于中樞神經(jīng)系統(tǒng)腦脊液內(nèi)的滴度，不一定是感染的播散引起的。如果治療的過程有效，乳膠凝集試驗(yàn)滴度會隨著病情改善逐漸降低。但是即使感染治愈后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)腦脊液的乳膠凝集試驗(yàn)陽性仍可持續(xù)相當(dāng)長時間[6]。

隱球菌感染多發(fā)生于腎移植患者[12]，肺移植患者術(shù)后發(fā)生隱球菌顱內(nèi)感染的臨床表現(xiàn)，一般實(shí)驗(yàn)室檢查及磁共振等影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性，不及時明確病原學(xué)檢查易漏診誤診。同時治療上如何選擇合適的藥物，在抑制免疫、控制感染和減少藥物性損害之間取得平衡是治療成功的關(guān)鍵。