不同維持劑量枸櫞酸咖啡因治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的療效及對(duì)智力發(fā)育的影響

沈凌凌 張瑞彪 溫金玲

早產(chǎn)兒呼吸暫停（apnea of prematurity,AOP）是指胎齡37周以內(nèi)的早產(chǎn)兒由于母體營(yíng)養(yǎng)供給不足或臍帶血流不通暢，從而導(dǎo)致呼吸中樞系統(tǒng)發(fā)育不完善，表現(xiàn)為出生時(shí)出現(xiàn)呼吸不暢、呼吸不穩(wěn)甚至呼吸暫停等，嚴(yán)重時(shí)可引起低氧血癥、壞死性腸炎、視網(wǎng)膜病變等并發(fā)癥，甚至死亡，對(duì)患兒生命安全造成嚴(yán)重影響[1-2]。臨床上多應(yīng)用枸櫞酸咖啡因治療，其為甲基黃嘌呤類藥物，可有效緩解患兒呼吸暫停癥狀，減少呼吸暫停頻次[3]。但臨床上對(duì)于枸櫞酸咖啡因的理想維持劑量尚未明確定論，一般是常規(guī)使用20 mg/kg的基礎(chǔ)起始量，維持量為5 mg/kg，但近年來(lái)臨床實(shí)踐顯示，此劑量的治療效果并不理想，并無(wú)法很好地后續(xù)控制患兒呼吸暫停頻次，有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[4]。而增加維持劑量的最大爭(zhēng)議在于對(duì)早產(chǎn)兒智力發(fā)育、體重增長(zhǎng)影響和藥物不良反應(yīng)的問(wèn)題。本研究就不同維持劑量枸櫞酸咖啡因治療AOP的療效及對(duì)智力發(fā)育的影響進(jìn)行分析?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取惠州市第三人民醫(yī)院新生兒科2019年3月至2021年3月收治的AOP患兒60例作為研究對(duì)象，根據(jù)枸櫞酸咖啡因維持劑量不同分為常規(guī)組與觀察組，各30例。常規(guī)組中男17例，女13例，出生體重為（1 639.62±351.88）g，出生胎齡為（31.22±2.75）周，發(fā)生呼吸暫停時(shí)的日齡為（3.30±0.75）d；觀察組中男18例，女12例，出生體重為（1 645.57±373.14）g，出生胎齡為（31.34±2.38）周，發(fā)生呼吸暫停時(shí)的日齡為（3.41±0.82）d。兩組性別、胎齡、出生體重、發(fā)生呼吸暫停時(shí)的日齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）孕期＜34周；2）AOP診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《兒科學(xué)》第8版[5]，即6 h內(nèi)呼吸暫停發(fā)作次數(shù)＞2次，或發(fā)作次數(shù)＞3次/d；3）出生體重＜2.5 kg，且出生＜6 h；4）家長(zhǎng)簽署了知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1）重度窒息、先天性心肺嚴(yán)重畸形、遺傳代謝性疾??；2）合并心腦血管異常、代謝性疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、原發(fā)性肺疾?。?）電解質(zhì)紊亂、敗血癥、低血糖等導(dǎo)致的繼發(fā)性呼吸暫停。

1.3 治療方法

密切監(jiān)測(cè)兩組生命體征，給予首次劑量為20 mg/kg的枸櫞酸咖啡因注射液（意大利凱西制藥公司，批準(zhǔn)文號(hào)H20130109）靜脈滴注20～30 min。24 h后，常規(guī)組給予5 mg/kg維持劑量治療，觀察組給予10 mg/kg維持劑量治療，1次/d，用藥至呼吸暫停癥狀緩解后5～7 d。同時(shí)輔以瑞士fabian+nCPAP新生兒專用呼吸機(jī)呼吸支持，初始?jí)毫υO(shè)置為4～6 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa），調(diào)節(jié)吸入氧氣濃度為21%～50%，脈搏氧飽和度為88%～94%。

1.4 觀察指標(biāo)

1）監(jiān)測(cè)并記錄兩組治療后24 h、48 h、72 h呼吸暫停頻次。2）觀察兩組治療后癥狀消失時(shí)間、枸櫞酸咖啡因使用時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間。3）采用肺功能儀（德國(guó)JAEGER公司，型號(hào)：Master Screen）監(jiān)測(cè)兩組治療前后呼吸力學(xué)狀態(tài)參數(shù)，包括25%潮氣量時(shí)呼氣流速（the 25% tidal volume during expiratory flow,TEF25%）、50%潮氣量時(shí)呼氣流速（the 50% tidal volume during expiratory flow,TEF50%）、潮氣量（tidal volume,TV）、達(dá)峰時(shí)間比。4）智力發(fā)育指標(biāo)：出院后從校正40周胎齡開(kāi)始，隨訪至校正年齡為12個(gè)月，使用格賽爾發(fā)育診斷量表對(duì)患兒智力發(fā)育狀況進(jìn)行評(píng)估，分為5個(gè)維度（大運(yùn)動(dòng)行為、精細(xì)動(dòng)作行為、適應(yīng)行為、語(yǔ)言行為和個(gè)人-社交行為），評(píng)分越高代表智力發(fā)育越好[6]。5）記錄兩組用藥期間不良反應(yīng)（高血糖、心動(dòng)過(guò)速、腸脹氣、喂養(yǎng)不耐受、低鉀血癥、貧血）發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以±s表示，組內(nèi)不同時(shí)間段比較用單因素方差 分析，組間比較用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 呼吸暫停頻次

兩組治療后24 h、48 h、72 h呼吸暫停頻次逐漸下降，且觀察組治療后24 h、48 h、72 h呼吸暫停頻次明顯低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒呼吸暫停頻次比較(次,±s)

表1 兩組患兒呼吸暫停頻次比較(次,±s)

組別 例數(shù) 24 h 48 h 72 h F值 P值常規(guī)組 30 8.73±1.46 7.69±1.16 5.63±1.22 222.800 0.043觀察組 30 6.68±1.20 5.58±1.51 4.11±0.97 255.393 0.040 t值 5.941 6.069 5.342 P值 0.000 0.000 0.000

2.2 癥狀消失時(shí)間、枸櫞酸咖啡因使用時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間

觀察組治療后癥狀消失時(shí)間、枸櫞酸咖啡因使用時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間明顯短于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患兒癥狀消失時(shí)間、枸櫞酸咖啡因使用時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間比較(d,±s)

表2 兩組患兒癥狀消失時(shí)間、枸櫞酸咖啡因使用時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間比較(d,±s)

組別例數(shù)癥狀消失 時(shí)間 枸櫞酸咖啡因 使用時(shí)間 機(jī)械通氣時(shí)間 常規(guī)組304.25±1.67 17.22±1.75 8.23±1.42觀察組302.78±1.24 15.32±1.61 5.72±1.20 t值 3.871 4.376 7.395 P值 0.001 0.000 0.000

2.3 TEF25%、TEF50%、TV、達(dá)峰時(shí)間比

兩組治療前TEF25%、TEF50%、TV、達(dá)峰時(shí)間比比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后TEF25%、TEF50%、TV、達(dá)峰時(shí)間比明顯高于治療前，且觀察組治療后TEF25%、TV、達(dá)峰時(shí)間比明顯高于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組治療后TEF50%比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患兒TEF25%、TEF50%、TV、達(dá)峰時(shí)間比比較(±s)

表3 兩組患兒TEF25%、TEF50%、TV、達(dá)峰時(shí)間比比較(±s)

TEF25%(ml/s)TEF50%(ml/s)TV(ml/kg)達(dá)峰時(shí)間比(%)組別 例數(shù) 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 常規(guī)組 30 21.40±2.22 23.10±2.38 36.72±3.73 39.11±3.847.19±0.72 7.88±0.81 22.13±2.28 23.49±2.16 觀察組 30 21.36±2.24 24.56±2.50 36.70±3.66 39.88±3.827.22±0.64 8.39±0.83 22.06±2.47 25.65±2.62 t值 0.069 2.317 0.021 0.778 0.171 2.409 0.114 3.484 P值 0.946 0.046 0.984 0.457 0.868 0.039 0.912 0.007

2.4 智力發(fā)育評(píng)分

兩組治療前各維度評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后隨訪12個(gè)月各維度評(píng)分明顯高于治療前，且觀察組治療后隨訪12個(gè)月各維度評(píng)分顯著高于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組患兒智力發(fā)育評(píng)分比較(分,±s)

表4 兩組患兒智力發(fā)育評(píng)分比較(分,±s)

大運(yùn)動(dòng)行為 精細(xì)動(dòng)作行為 適應(yīng)行為 語(yǔ)言行為 個(gè)人-社交行為 組別 例數(shù) 治療前 隨訪12個(gè)月 治療前 隨訪12個(gè)月治療前 隨訪12個(gè)月治療前 隨訪12個(gè)月 治療前 隨訪12個(gè)月常規(guī)組 30 82.77±8.02 95.92±9.06 81.04±6.51 86.07±7.89 82.88±8.13 95.61±9.41 81.03±8.38 92.30±9.26 83.34±8.41 94.04±8.71 觀察組 30 82.98±8.09 103.56±9.13 80.65±7.08 91.05±8.43 82.58±9.08 103.35±9.91 80.66±8.25 97.86±8.61 83.58±8.39 99.63±9.41 t值 0.101 3.253 0.222 2.362 0.135 3.102 0.172 2.408 0.111 2.388 P值 0.922 0.001 0.829 0.042 0.896 0.013 0.867 0.039 0.914 0.041

2.5 治療期間不良反應(yīng)

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組患兒治療期間不良反應(yīng)比較

3 討論

AOP是指胎齡37周以內(nèi)的早產(chǎn)兒呼吸停止時(shí)間在20 s以上，或20 s以內(nèi)但血氧飽和度下降，胎齡或出生體重越小，發(fā)生率越高[7]。AOP可引起低氧血癥、心動(dòng)過(guò)緩、腦室內(nèi)出血、壞死性腸炎、腦積水、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常等并發(fā)癥，甚至使新生兒死亡[8]。因此，臨床認(rèn)為及時(shí)有效的救治，可最大限度地降低AOP并發(fā)癥發(fā)生，從而降低死亡率。另外，AOP易導(dǎo)致腦部缺氧，尤其是反復(fù)發(fā)作患兒，可加重腦神經(jīng)缺氧刺激，同時(shí)早產(chǎn)兒本身多存在免疫力低下，呼吸運(yùn)動(dòng)中樞發(fā)育不完善，供血供氧不足，易感染各種病原菌等，導(dǎo)致缺血缺氧性腦病發(fā)生，繼而出現(xiàn)智力低下等后遺癥[9]。因此，盡早控制呼吸暫停頻次，減少反復(fù)發(fā)作，確保腦部供血供氧充足，改善肺功能，對(duì)減少此類患兒腦神經(jīng)損傷，改善預(yù)后，減少對(duì)其智力發(fā)育的影響，降低傷殘率具有重要臨床意義。

臨床上AOP主要以氨茶堿、咖啡因?yàn)槭椎募谆S嘌呤類藥物進(jìn)行治療[10]。其中，枸櫞酸咖啡因作為一種非選擇性腺苷受體拮抗劑，透過(guò)血腦屏障后結(jié)合腺苷受體A1、A2、A2a、A2b、A3，刺激呼吸中樞，并增強(qiáng)其對(duì)二氧化碳的敏感性，刺激膈肌收縮，使每分通氣量增加，從而控制呼吸暫?，F(xiàn)象，其具有起效快、藥效長(zhǎng)的優(yōu)勢(shì)，是治療AOP的首選用藥，對(duì)降低早產(chǎn)兒并發(fā)癥發(fā)生和病死率具有積極臨床意義[11-12]。但對(duì)于枸櫞酸咖啡因的維持用量目前仍未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，不同維持劑量枸櫞酸咖啡因治療AOP的臨床效果及安全性仍存在爭(zhēng)議。其中，傳統(tǒng)5 mg/kg維持劑量仍有可能頻繁出現(xiàn)呼吸暫停現(xiàn)象，需使用呼吸機(jī)改善呼吸狀態(tài)，但長(zhǎng)時(shí)間使用呼吸機(jī)容易造成患兒黏膜損傷、繼發(fā)呼吸機(jī)性肺炎、脫機(jī)困難等[13]。

本研究結(jié)果顯示，枸櫞酸咖啡因維持劑量10 mg/kg的觀察組治療后24 h、48 h、72 h呼吸暫停頻次明顯比維持劑量5 mg/kg的常規(guī)組減少，提示10 mg/kg維持劑量對(duì)于降低呼吸暫停發(fā)作次數(shù)方面的效果更為顯著，與陳淑霞[14]的研究結(jié)果一致。同時(shí)，觀察組治療后癥狀消失時(shí)間、枸櫞酸咖啡因使用時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間短于常規(guī)組；觀察組治療后TEF25%、TV、達(dá)峰時(shí)間比及治療后隨訪12個(gè)月各維度評(píng)分明顯高于治療前和常規(guī)組同期。提示10 mg/kg維持劑量能有效改善AOP患兒呼吸力學(xué)和智力發(fā)育，可更好地發(fā)揮興奮呼吸肌、刺激呼吸中樞的作用，使患兒每分通氣量明顯升高且迅速達(dá)到平穩(wěn)期，加快呼吸功能恢復(fù)，提高肺順應(yīng)性，緩解氣道阻塞，有助于促進(jìn)早產(chǎn)兒肺成熟，短時(shí)間內(nèi)有效控制病情，縮短枸櫞酸咖啡因治療時(shí)間和呼吸機(jī)使用時(shí)間，與潘俊可[15]的研究結(jié)果一致。另外，與常規(guī)組比較，枸櫞酸咖啡因維持劑量10 mg/kg治療的觀察組的安全性無(wú)明顯差異，并不會(huì)明顯增加不良反應(yīng)。但對(duì)于是否會(huì)影響早產(chǎn)兒體重增長(zhǎng)，臨床尚存爭(zhēng)議，本研究仍需密切監(jiān)測(cè)早產(chǎn)兒的生長(zhǎng)發(fā)育情況，進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量研究探討。

綜上所述，枸櫞酸咖啡因維持劑量10 mg/kg治療AOP可有效改善患兒的呼吸暫停頻次及持續(xù)時(shí)間，縮短呼吸機(jī)使用時(shí)間，改善其呼吸力學(xué)狀態(tài)和智力發(fā)育，且安全性較好。