中醫(yī)藥干預(yù)DNP作用機(jī)制研究進(jìn)展

雷佳妮 王之瑩 鄭 敏

糖尿病周?chē)窠?jīng)病變(Diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病最常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥之一，是指排除其他相關(guān)因素情況下，糖尿病患者出現(xiàn)周?chē)窠?jīng)功能紊亂相關(guān)的癥狀和(或)體征。常見(jiàn)的癥狀是肢體的麻木、疼痛、燒灼感和其他異常感覺(jué)[1]。臨床以遠(yuǎn)端對(duì)稱(chēng)性多發(fā)性神經(jīng)病(DSPN)最為常見(jiàn)。它在早期階段是相對(duì)可逆的，但在后期可能發(fā)展為難治的神經(jīng)病變。最近，一項(xiàng)對(duì)15992名2型糖尿病患者進(jìn)行的全球前瞻性觀察性研究指出，與蛋白尿(4.3%)相比，周?chē)窠?jīng)病變(7.7%)的患病率更高[2]。此外，據(jù)報(bào)道，在診斷2型糖尿病時(shí)，DPN的發(fā)病率高達(dá)35%。早期糖尿病已對(duì)當(dāng)前世界造成巨大的影響與壓力，目前估計(jì)全世界有3.74億人受到影響，預(yù)計(jì)到2045年這一數(shù)字將增加到5.48億人(占全球成人人口的8.6%)[3]。

中醫(yī)類(lèi)文獻(xiàn)目前對(duì)于DPN并沒(méi)有確切的專(zhuān)病病名。但據(jù)其臨床表現(xiàn)可歸屬于“消渴”“痹證”“痿病”“脈痹”等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為[4]，消渴病日久多發(fā)展為痰瘀阻絡(luò)證，DNP病程較長(zhǎng)、難以緩解的特征均與痰瘀致病的特點(diǎn)相一致。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究也表明，血小板聚集增加，脂質(zhì)代謝異常，微循環(huán)的狹窄、阻塞和損害，以及神經(jīng)元缺血和缺氧都與此病有關(guān)。這與中醫(yī)學(xué)痰瘀阻絡(luò)致病理論相符合。歷代中醫(yī)學(xué)家也創(chuàng)造了很多治療DNP的經(jīng)典方，比如補(bǔ)陽(yáng)還五湯、黃芪桂枝五物湯等。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，中醫(yī)藥不僅在臨床應(yīng)用廣泛，而且有很多相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究。目前關(guān)于中醫(yī)藥干預(yù)DNP的作用機(jī)制主要集中在中醫(yī)藥可調(diào)節(jié)線粒體能量代謝、減輕神經(jīng)脫髓鞘病變程度、調(diào)節(jié)炎性因子分泌、抑制氧化應(yīng)激等方面。為進(jìn)一步為中醫(yī)藥防治DNP提供研究基礎(chǔ)?，F(xiàn)將國(guó)內(nèi)外近年來(lái)中醫(yī)藥干預(yù)DNP作用機(jī)制的研究現(xiàn)狀進(jìn)行以下綜述，并展望未來(lái)中醫(yī)藥防治DNP的應(yīng)用前景。

1 中醫(yī)藥調(diào)節(jié)線粒體能量代謝

DPN是一種具有高能量需求的周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)的進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，線粒體功能障礙被認(rèn)為是DPN發(fā)病機(jī)制中的一個(gè)重要因素[5]。單磷酸腺苷激活蛋白激酶(AMPK)/過(guò)氧化物酶增殖體激活受體-γ共激活劑1α(PGC-1α)軸在調(diào)節(jié)線粒體能量代謝中起著關(guān)鍵作用。越來(lái)越多的臨床證據(jù)表明，抑制AMPK/PGC-1α通路導(dǎo)致神經(jīng)元或施萬(wàn)細(xì)胞(SCs)的線粒體功能紊亂，從而導(dǎo)致DPN的神經(jīng)元凋亡、遠(yuǎn)端軸突病變和神經(jīng)脫髓鞘。一些中藥配方或中草藥提取物可能通過(guò)激活A(yù)MPK/PGC-1α途徑和改善線粒體功能對(duì)DPN有潛在的神經(jīng)保護(hù)作用。周?chē)窠?jīng)的正常線粒體活性取決于一系列維持神經(jīng)元和SCs代謝穩(wěn)態(tài)的線粒體蛋白的功能。有研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病狀態(tài)下，背根神經(jīng)節(jié)(DRG)神經(jīng)元AMPK /PGC-1α出現(xiàn)表達(dá)下調(diào)，線粒體生物能譜受損[6]。中藥丹參中發(fā)現(xiàn)的丹酚酸B是其中含量最高的生物活性成分，它能夠抑制細(xì)胞內(nèi)自由基過(guò)度生成，促進(jìn)神經(jīng)以及血管的再生以及抗氧化物質(zhì)的生成，改善線粒體能量供應(yīng)等神經(jīng)保護(hù)作用。有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，丹酚酸B干預(yù)給予經(jīng)高糖處理的 SCs后，Bcl-2的表達(dá)顯著升高，Caspase-9及 Caspase-3激活減少，以劑量依賴方式拮抗凋亡通路的激活以改善DPN[7]。

2 中醫(yī)藥減輕神經(jīng)脫髓鞘病變程度

目前研究中發(fā)現(xiàn)的DPN可能的病理生理機(jī)制包括增強(qiáng)多元醇途徑活性、增加晚期糖基化終產(chǎn)物、活性氧(ROS)累積和以神經(jīng)元凋亡、軸突變性或神經(jīng)脫髓鞘為特征的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)缺乏。周?chē)窠?jīng)脫髓鞘是糖尿病患者周?chē)窠?jīng)病變發(fā)展的慢性并發(fā)癥。而脫髓鞘病變與高糖環(huán)境下的髓鞘SCs的細(xì)胞自噬關(guān)系密切[8]。維持一定程度的細(xì)胞自噬活性會(huì)提高SCs清除有害物質(zhì)堆積的能力，并提供能量供應(yīng)，改善髓鞘組織自我修復(fù)的能力[8]。而在DPN的狀態(tài)下，由于SCs自噬活性受到抑制[9]，胞內(nèi)有害物質(zhì)啟動(dòng)凋亡程序，使SCs溶解脫落，產(chǎn)生脫髓鞘病變。中醫(yī)藥在治療 DPN 方面具有多機(jī)制、多靶點(diǎn)等優(yōu)勢(shì)，在實(shí)驗(yàn)研究中，尹昀東[10]發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方芪歸糖痛寧顆粒(藥物組成：黃芪、當(dāng)歸、生地黃、延胡索、葛根、雞血藤和威靈仙，比例10∶4∶4∶3∶4∶5∶3)能夠抑制SCs的 miRNA-155 表達(dá)，影響其細(xì)胞自噬，從而減輕高糖環(huán)境下引起的細(xì)胞凋亡。謝駿[11]從整體和分子水平發(fā)現(xiàn)使用中藥筋脈通(藥物組成：菟絲子、女貞子、桂枝、細(xì)辛、延胡索、水蛭等)能夠通過(guò)升高DPN大鼠血清NRG1水平，促進(jìn)坐骨神經(jīng)Caspr表達(dá)，抑制APP聚集，改善坐骨神經(jīng)病理形態(tài)異常，提高機(jī)械痛閾值，增加足底皮膚IENFD，改善痛覺(jué)過(guò)敏，從而發(fā)揮髓鞘保護(hù)作用。

3 中醫(yī)藥調(diào)節(jié)炎性因子分泌

有研究表明，炎癥細(xì)胞因子在DNP過(guò)程中起著重要作用。這些炎癥細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和參與了DNP的過(guò)程[12]。長(zhǎng)期的高血糖會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)髓鞘蛋白的糖基化，糖基化的髓鞘蛋白隨后會(huì)被某些特定的巨噬細(xì)胞吞噬，導(dǎo)致神經(jīng)脫髓鞘和髓鞘抗原的暴露。這些抗原的激活導(dǎo)致T細(xì)胞產(chǎn)生各種細(xì)胞因子(包括TNF-α)，引發(fā)自身免疫反應(yīng)并介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。TNF-α參與調(diào)節(jié)慢性炎癥、免疫反應(yīng)和各種代謝異常，促進(jìn)T細(xì)胞增殖并刺激細(xì)胞因子的產(chǎn)生[13]。此外，TNF-α對(duì)樹(shù)突狀細(xì)胞也有毒性，導(dǎo)致脫髓鞘，并刺激單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞分泌IL-1β和IL-6等細(xì)胞因子，直接和間接地促進(jìn)其自身增殖，最終導(dǎo)致管腔變窄、血流動(dòng)力學(xué)異常、灌注不足和神經(jīng)及其營(yíng)養(yǎng)血管受損[14]。近期有分析顯示，與無(wú)周?chē)窠?jīng)病變的2型糖尿病患者和健康對(duì)照組相比，患有周?chē)窠?jīng)病變的2型糖尿病患者的血清TNF-α水平明顯升高[15]。在臨床研究中，田曉玲等[16]發(fā)現(xiàn)黃芪桂枝五物湯能夠減少AGEs的蓄積，抑制NF-κB激活及其所引發(fā)白介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎癥介質(zhì)的釋放，避免細(xì)胞受損和功能紊亂，從而達(dá)到治療DPN的效果。同時(shí)通過(guò)對(duì)黃芪桂枝五物湯治療DNP相關(guān)靶點(diǎn)進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)黃芪桂枝五物湯組成中的相關(guān)蛋白功能可能主要體現(xiàn)在直接或間接地發(fā)揮降糖作用及保護(hù)神經(jīng)纖維、抑制炎癥反應(yīng)、減少脂質(zhì)代謝紊亂、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)和促進(jìn)表皮生長(zhǎng)因子增長(zhǎng)，從而減輕DPN的發(fā)生、發(fā)展。

4 中醫(yī)藥抑制氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激反應(yīng)參與了DPN的發(fā)病過(guò)程，在患者血糖代謝障礙作用下，激活周?chē)窠?jīng)纖維細(xì)胞糖酵解、蛋白激酶C，造成細(xì)胞膜內(nèi)外電位超級(jí)化，使Na+-K+-ATP酶活性降低，導(dǎo)致神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，并在此病理過(guò)程中產(chǎn)生大量超氧化物，使線粒體結(jié)構(gòu)遭到破壞，促使能量代謝障礙，導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞凋亡。有研究表明血清EC-SOD活性與中國(guó)的T2DM患者病情進(jìn)展相關(guān)[17]，較高的血清EC-SOD濃度與發(fā)生的遠(yuǎn)端感覺(jué)運(yùn)動(dòng)性多發(fā)性神經(jīng)病有關(guān)[18]。EC-SOD可通過(guò)激活糖尿病腎臟中的AMPK及其下游通路，改善高血糖誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激、凋亡和炎癥[19]。通過(guò)這些結(jié)果，有學(xué)者預(yù)測(cè)SOD可能是T2DM慢性糖尿病并發(fā)癥的一個(gè)指標(biāo)，而用于治療DPN的α-硫辛酸和依帕司他可提高SOD水平[20,21]。有研究發(fā)現(xiàn)針對(duì)氣虛血瘀證的患者，使用黃芪可調(diào)節(jié)糖脂代謝、改善體內(nèi)微循環(huán)、增強(qiáng)機(jī)體的免疫

功能、抗氧化應(yīng)激[22,23]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明[24]，活血化瘀類(lèi)中藥通過(guò)調(diào)節(jié)影響神經(jīng)代謝物質(zhì)水平，修復(fù)受損神經(jīng)，解除機(jī)體疼痛，并對(duì)血小板聚集發(fā)揮抑制作用，使血黏度降低，改善機(jī)體血流動(dòng)力學(xué)及微循環(huán)等作用，延緩或逆轉(zhuǎn)DPN發(fā)生及發(fā)展。丹參、當(dāng)歸、赤芍以及川芎可保護(hù)微血管、改善循環(huán)、促進(jìn)周?chē)窠?jīng)損傷的修復(fù)及再生。諸藥合用，可明顯降低血糖，抗氧化應(yīng)激，改善血液微循環(huán)，提高血氧的供應(yīng)，一定程度延緩DPN病情進(jìn)展，避免神經(jīng)細(xì)胞的缺氧及營(yíng)養(yǎng)不足，從而促進(jìn)損傷的周?chē)窠?jīng)修復(fù)。

5 總結(jié)

古現(xiàn)代醫(yī)家對(duì)治療消渴痹證均有論述，如今中醫(yī)藥的理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)生物技術(shù)接軌，中藥藥物機(jī)制作用的研究也不斷深入，目前中醫(yī)藥主要集中在復(fù)方藥為主，多由活血化瘀及滋陰補(bǔ)腎的中草藥組成，如黃芪、地黃、桂枝、蘇木、雞血藤等，但復(fù)方成分復(fù)雜，藥物之間的相互作用尚未明確，缺乏對(duì)于單味藥物的深入研究，這對(duì)更進(jìn)一步明確藥物對(duì)疾病的具體治療機(jī)制的研究存在阻礙，現(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)顯示以上中草藥可通過(guò)調(diào)節(jié)多種機(jī)制改善DPN，但主要通過(guò)調(diào)節(jié)免疫以及抗炎等方面降低胰島功能破壞，控制DPN的發(fā)展，體現(xiàn)出中藥的多靶點(diǎn)、多機(jī)制、多途徑作用。但目前中醫(yī)藥治療 DPN的作用機(jī)制尚未完全明確，中醫(yī)藥干預(yù) DPN從免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子、基因等方面驗(yàn)證了中醫(yī)藥可以調(diào)節(jié)免疫、抑制氧化應(yīng)激進(jìn)而達(dá)到顯著療效，但數(shù)據(jù)結(jié)果有限，臨床研究較少。希望在之后的研究中能夠加強(qiáng)關(guān)注這些薄弱領(lǐng)域，從而進(jìn)一步深入研究中醫(yī)藥治療 DPN 的優(yōu)勢(shì)，為中醫(yī)藥的發(fā)展提供更多的機(jī)會(huì)。