劉旨浩 王宇虹 余鋰鐳 江洪

地球上所有生物體內(nèi)都有生物鐘，促使其生命活動(dòng)表現(xiàn)出以約24 h為周期的規(guī)律性變化，即晝夜節(jié)律。研究表明，心律失常的發(fā)生也呈顯著的晝夜分布[1]。筆者就心律失常發(fā)生的晝夜節(jié)律及其潛在機(jī)制作一綜述。

1 心臟電生理的晝夜節(jié)律

心臟電生理參數(shù)具有明顯的晝夜節(jié)律性。竇房結(jié)是心臟正常跳動(dòng)的起搏點(diǎn)，其活動(dòng)具有明顯的晝夜波動(dòng)。正常心率由竇房結(jié)功能所決定，在清晨覺(jué)醒前開(kāi)始升高，于中午達(dá)高峰后逐漸下降，直到夜間入睡后下降至最低，形成一個(gè)約24 h的周期波動(dòng)[2]。Bonnemeie等[3]和Dilaveris等[4]分別對(duì)172例和50例既往無(wú)心血管疾病的健康受試者進(jìn)行24 h動(dòng)態(tài)心電圖檢查，發(fā)現(xiàn)受試者的心電圖指標(biāo)如P-R 間期、QRS波時(shí)限和QT 間期等均具有晝夜波動(dòng)，分別表明房室結(jié)傳導(dǎo)、希氏-浦肯野傳導(dǎo)以及心室復(fù)極化存在晝夜節(jié)律。

心室不應(yīng)期，即心室肌細(xì)胞去極化后重新獲得興奮性所需要的時(shí)間，可以直接反映心肌的復(fù)極時(shí)間。在一項(xiàng)納入了9例因患有原發(fā)性傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病而安裝心臟起搏器患者的臨床研究中，Kong等[5]通過(guò)采用無(wú)創(chuàng)程控電刺激技術(shù)每小時(shí)測(cè)量一次患者心室不應(yīng)期，發(fā)現(xiàn)心室不應(yīng)期在清晨覺(jué)醒時(shí)降至最短，而在夜晚睡眠時(shí)達(dá)到最長(zhǎng)，并且一天中的時(shí)間是心室不應(yīng)期的唯一獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，表明心室不應(yīng)期存在晝夜節(jié)律。該研究還發(fā)現(xiàn)心室不應(yīng)期在清晨覺(jué)醒前后大約1 h內(nèi)的波動(dòng)最顯著，這種劇烈改變可能會(huì)造成心臟電生理的不穩(wěn)定，引起心律失常的易感性增加，并最終導(dǎo)致心源性猝死，提示心臟電生理的晝夜變化可能與心源性猝死的清晨發(fā)作高峰有關(guān)。

2 心律失常的晝夜節(jié)律

2.1 室上性心律失常的晝夜節(jié)律 既往研究表明，陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速（PSVT）的發(fā)作具有晝夜節(jié)律性。Irwin等[6]隨訪了52例未接受抗心律失常藥物治療的PSVT 患者，通過(guò)電話傳輸心電圖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)記錄患者心動(dòng)過(guò)速發(fā)作的時(shí)間分布，發(fā)現(xiàn)PSVT 發(fā)作相對(duì)發(fā)生率最高的時(shí)間是在下午4時(shí)，而最低的時(shí)間則是在凌晨4時(shí)。Rostagno等[7]收集了280例新近發(fā)病的PSVT 患者的心電圖，分析其發(fā)作時(shí)間的分布規(guī)律，發(fā)現(xiàn)PSVT 患者在白天發(fā)作的頻率較高，而在午夜0時(shí)到早上8時(shí)間發(fā)作的頻率較低。Kupari等[8]通過(guò)記錄251例因室上性心動(dòng)過(guò)速住院治療的患者在院期間出現(xiàn)癥狀的時(shí)間，觀察到類(lèi)似的夜間相對(duì)發(fā)生率較低的現(xiàn)象，而相對(duì)發(fā)生率的峰值則出現(xiàn)在兩個(gè)時(shí)間段:一個(gè)在早上6時(shí)到中午之間，另一個(gè)在晚上6時(shí)到午夜之間。進(jìn)一步分析患者的用藥情況，研究人員發(fā)現(xiàn)，與未服用β受體阻滯劑的患者相比，服用β受體阻滯劑患者出現(xiàn)清晨發(fā)作峰值的比例減少，而出現(xiàn)夜間發(fā)作峰值的比例增加，提示清晨PSVT 的發(fā)作高峰與交感神經(jīng)活性升高有關(guān)。

心房顫動(dòng)（簡(jiǎn)稱(chēng)房顫）的發(fā)作同樣具有晝夜節(jié)律性。根據(jù)房顫發(fā)作與自主神經(jīng)張力間的關(guān)系可將陣發(fā)性房顫分為迷走神經(jīng)性和交感神經(jīng)性房顫，前者多發(fā)生在夜間，而后者則多見(jiàn)于白天[9]。在一項(xiàng)納入了236例埋藏式心臟轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD）患者的臨床研究中，Shusterman等[10]研究發(fā)現(xiàn)，房性快速性心律失常（包括房顫、房性心動(dòng)過(guò)速和心房撲動(dòng)）在夜間具有較高的發(fā)病率，并且這種夜間發(fā)作傾向在房顫發(fā)作次數(shù)越多的患者中越明顯。此外，通過(guò)分析63例慢性房顫患者院外的動(dòng)態(tài)心電圖，Raeder等[11]研究了房顫發(fā)作時(shí)心室反應(yīng)的晝夜波動(dòng)，發(fā)現(xiàn)其心室率同樣表現(xiàn)出明顯的晝夜節(jié)律，具有午后高峰和夜間低谷。

2.2 室性心律失常的晝夜節(jié)律 室性心律失常晝夜節(jié)律的研究數(shù)據(jù)主要來(lái)源于對(duì)缺血性心臟病患者的研究。Lucente等[12]分析了94例未接受抗心律失常藥物治療的急性心肌梗死患者的動(dòng)態(tài)心電圖，發(fā)現(xiàn)心肌梗死患者室性心動(dòng)過(guò)速的發(fā)生具有明顯的晝夜變化，在清醒前后的發(fā)生率達(dá)到最高。Tofler等[13]研究了483例植入了ICD 患者的室性心動(dòng)過(guò)速發(fā)作時(shí)間，同樣發(fā)現(xiàn)室性心動(dòng)過(guò)速的發(fā)生存在晝夜節(jié)律，在上午9時(shí)到中午12 時(shí)間達(dá)到發(fā)病高峰，在夜間降至最低。室性心律失常發(fā)生的晝夜節(jié)律與心肌梗死發(fā)生的晝夜節(jié)律相似，提示缺血性心臟病可能是導(dǎo)致室性心律失常晝夜差異的主要原因。然而，Englund等[14]的研究結(jié)果否認(rèn)了這一觀點(diǎn)，他們比較了244例缺血性心臟病患者和106例非缺血性患者室性心律失常發(fā)作的晝夜模式，發(fā)現(xiàn)兩者間無(wú)顯著差異，均在早晨和下午達(dá)到發(fā)病高峰，表明室性心律失常晝夜節(jié)律的產(chǎn)生可能是由其他因素導(dǎo)致的。

2.3 工作晝夜顛倒與心律失常晝夜節(jié)律 目前尚不清楚工作晝夜顛倒是否會(huì)增加心律失常的風(fēng)險(xiǎn)。在一項(xiàng)納入了30例受試者的前瞻性隨機(jī)交叉臨床試驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)，夜班工作者在清晨時(shí)的室性早搏發(fā)生率、24 h的舒張壓及血清中的TNF-α濃度均顯著高于白班工作者[15]。Van等[16]對(duì)49例輪班工人和22例白班工人進(jìn)行了1年的隨訪發(fā)現(xiàn)，輪班工人的室性早搏發(fā)生率明顯增加，并且室性早搏的增加與夜班次數(shù)顯著相關(guān)。此外，與白班工人相比，輪班工人的QTc明顯延長(zhǎng)，并且更易出現(xiàn)心室傳導(dǎo)阻滯及復(fù)極化障礙[17]。上述臨床研究結(jié)果顯示，輪班工作者擁有更高的心律失常發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，這可能與其長(zhǎng)期處于晝夜節(jié)律紊亂狀態(tài)相關(guān)。

3 心律失常晝夜節(jié)律發(fā)生的可能機(jī)制

3.1 心臟外周時(shí)鐘的控制 正常心律起源于竇房結(jié)，心率主要由竇房結(jié)控制。D′Souza等[18]檢測(cè)了不同時(shí)間點(diǎn)小鼠竇房結(jié)中離子通道蛋白的表達(dá)量，發(fā)現(xiàn)HCN4（起搏電流的主要離子通道）的表達(dá)具有明顯的晝夜節(jié)律，利用伊伐布雷定阻斷HCN4后會(huì)導(dǎo)致心率的晝夜波動(dòng)消失。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，核心時(shí)鐘基因Bmal1可以與HCN4基因的特定位點(diǎn)相結(jié)合，并且與野生型小鼠相比，心肌細(xì)胞特異性Bmal1敲除小鼠竇房結(jié)中的HCN4 表達(dá)的晝夜節(jié)律消失，提示心臟外周時(shí)鐘可以通過(guò)調(diào)節(jié)HCN4的周期性表達(dá)參與心率晝夜節(jié)律的形成。在另外兩項(xiàng)研究中，研究人員分別敲除了心肌細(xì)胞中的核心時(shí)鐘基因Bmal1和Clock，發(fā)現(xiàn)小鼠心率的晝夜變化會(huì)減弱但不會(huì)完全消失，表明心臟局部時(shí)鐘僅在一定程度上參與了心率晝夜節(jié)律的形成[19—20]。

在野生型小鼠模型中，Jeyaraj等[21]研究發(fā)現(xiàn)，心臟中的時(shí)鐘基因可以通過(guò)控制Krüppel樣因子15（Klf15），進(jìn)而調(diào)控KCHIP5（產(chǎn)生瞬時(shí)通道外向鉀電流所需的關(guān)鍵亞基）的節(jié)律性表達(dá)，最終使心臟復(fù)極化具有晝夜節(jié)律；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，過(guò)表達(dá)或者敲除小鼠體內(nèi)的Klf15時(shí)會(huì)導(dǎo)致心臟復(fù)極化的晝夜節(jié)律消失，心律失常的易感性增加。Schroder等[20—22]研究發(fā)現(xiàn)，Bmal1-Clock 異二聚體可以直接調(diào)節(jié)Nav1.5和Kv11.1 的節(jié)律性表達(dá)，心肌細(xì)胞特異性地敲除Bmal1則會(huì)導(dǎo)致這兩種離子通道的晝夜節(jié)律消失，使小鼠心律失常的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加。此外，kv1.5、kv4.2、TASK-1 和Cav1.2等多種離子通道蛋白的表達(dá)均具有晝夜節(jié)律[23—24]。綜上所述，心臟外周時(shí)鐘可能通過(guò)驅(qū)動(dòng)心臟離子通道蛋白的節(jié)律性表達(dá)，進(jìn)而改變了心律失常的發(fā)生基質(zhì)，參與心律失常晝夜節(jié)律的形成。

3.2 自主神經(jīng)調(diào)節(jié)的變化 既往臨床研究顯示，自主神經(jīng)系統(tǒng)與心臟電生理的晝夜波動(dòng)相關(guān)。Bexton等[25]對(duì)6例正常心臟神經(jīng)支配的起搏器依賴(lài)患者、6例心臟移植患者（去神經(jīng)支配，但對(duì)循環(huán)兒茶酚胺有反應(yīng)）和9例確診為自主神經(jīng)病變的糖尿病患者進(jìn)行了24 h動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)正常神經(jīng)支配患者的QT 間期存在明顯的晝夜變化，心臟移植患者的QT 間期晝夜變化減弱，而發(fā)生自主神經(jīng)病變的糖尿病患者的QT 間期則無(wú)明顯晝夜差異，提示QT 間期的晝夜節(jié)律與自主神經(jīng)有關(guān)。在一項(xiàng)納入了23 例健康對(duì)照受試者、18例冠心病患者和15例糖尿病患者的臨床研究中，Murakawa等[26]通過(guò)心率變異性的頻譜分析評(píng)估了自主神經(jīng)活性與QT 間期的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)交感迷走神經(jīng)平衡的改變是導(dǎo)致QT 間期晝夜節(jié)律的主要原因，而QT 間期的這種變化可能與室性心律失常的晝夜模式有關(guān)[25]。在24 例植入了心臟起搏器的患者中，Simantirakis等[27]通過(guò)使用起搏器編程功能，以600 ms和500 ms作為基本周期長(zhǎng)度，每2 h測(cè)量一次心房和心室有效不應(yīng)期，發(fā)現(xiàn)心房和心室有效不應(yīng)期在兩個(gè)基本周期長(zhǎng)度中都具有顯著的的晝夜節(jié)律變化，主要表現(xiàn)為夜間睡眠時(shí)的不應(yīng)期相較于日間活動(dòng)時(shí)明顯延長(zhǎng)。通過(guò)頻譜法分析不同時(shí)間的心率變異性與有效不應(yīng)期的關(guān)系，他們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)心房和心室有效不應(yīng)期的晝夜節(jié)律與自主神經(jīng)系統(tǒng)活性的變化密切相關(guān)。

值得注意的是，在一項(xiàng)納入了186例植入ICD 的心力衰竭患者的臨床試驗(yàn)中，Patton等[28]分析了714 次因惡性心律失常而行ICD 治療的時(shí)間分布，發(fā)現(xiàn)惡性室性心律失常（室性心動(dòng)過(guò)速和心室顫動(dòng)）的發(fā)作沒(méi)有出現(xiàn)典型的晨間高峰；進(jìn)一步分析不同亞組間心律失常發(fā)作時(shí)間的分布特征，研究人員發(fā)現(xiàn)這可能與β受體阻滯劑的廣泛使用相關(guān)，提示室性心律失常的晝夜分布可能與心律失常觸發(fā)機(jī)制，尤其是交感神經(jīng)張力的晝夜節(jié)律有關(guān)[28]。

4 結(jié)語(yǔ)

大量研究結(jié)果顯示，心律失常的發(fā)生存在晝夜節(jié)律，其潛在的機(jī)制可能與自主神經(jīng)及心臟外周時(shí)鐘有關(guān)，然而關(guān)于其中的具體作用機(jī)制或通路尚不清楚，仍需要大量研究針對(duì)其進(jìn)行探討，從而為抗心律失常的治療方案提供新思路。