趙持輝，陳永新，李 翔，錢耀文，劉 杰

（1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅蘭州 730000；2.青海省玉樹藏族自治州玉樹市人民醫(yī)院創(chuàng)傷骨病科，青海玉樹 815099；3.甘肅省人民醫(yī)院骨一科，甘肅蘭州 730013）

現(xiàn)階段骨科內(nèi)固定材料研究中金屬內(nèi)固定材料仍發(fā)揮著關(guān)鍵的作用，對患病或受損骨組織有著修復(fù)和替換作用[1-2]。金屬內(nèi)固定材料具有高抗斷裂韌性及高比強(qiáng)度的特點，被廣泛用于骨科內(nèi)固定手術(shù)中。既往骨科內(nèi)固定手術(shù)采用的內(nèi)固定材料多為鈦合金、不銹鋼及鈷-鉻合金等，這些金屬材料作用于骨科內(nèi)固定手術(shù)中有一定效果，可幫助患者改善臨床癥狀，恢復(fù)肢體功能，但是這些金屬材料可在磨損、腐蝕過程中釋放多種有毒金屬顆粒或離子，引起炎癥級聯(lián)反應(yīng)，減少生物相容性，引起骨溶解，嚴(yán)重時可導(dǎo)致植入物失敗。此外，這些常規(guī)金屬材料彈性模量無法很好匹配天然骨組織，形成應(yīng)力遮擋效應(yīng)，使新骨形成和重建受抑，降低植入物的穩(wěn)定性，部分患者需二次手術(shù)取出，增加了手術(shù)醫(yī)療費(fèi)用。另外，這些金屬材料降解性較差，難以控制，多數(shù)降解產(chǎn)物可引起無菌性炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致手術(shù)失敗[3]。鎂是一種常見的輕金屬，密度僅為鋼的1/4、鋁合金的2/3，相較于陶瓷，鎂的抗斷裂韌性極高，與其他常規(guī)金屬材料比較，鎂合金的比強(qiáng)度和彈性模量更接近天然骨組織[4]。此外，鎂離子可刺激骨折斷端骨痂生產(chǎn)，有誘導(dǎo)成骨細(xì)胞活性的作用，能促進(jìn)骨愈合[5]。另外，鎂合金含有較多酶的輔助因子，能穩(wěn)定DNA、RNA結(jié)構(gòu)，刺激軟骨生成，提高植入效果。作為可承載負(fù)重、可降解的骨科內(nèi)固定植入材料，鎂合金在經(jīng)過18周作用的愈合期后仍可保持良好的力學(xué)完整性，最終被自然組織所取代[6]。然而，不同合金元素的鎂合金其降解機(jī)制及生物體性能有著差異性，在進(jìn)入人體后，人體體液中的氯化物、其他陰離子對鎂有一定腐蝕作用，鎂植入物在骨折愈合前失去力學(xué)完整性。盡管如此，仍有一定方法改善并提高鎂合金在骨科內(nèi)固定中的應(yīng)用價值，如通過合金元素和防護(hù)涂料等方法，能降低鎂合金材料的腐蝕速度[7]。基于此，本研究對鎂合金作為骨科內(nèi)固定材料的生物學(xué)性能展開分析，現(xiàn)報道如下。

1 不同合金元素的鎂合金生物學(xué)性能分析

鎂材料首次應(yīng)用在20世紀(jì)50年代。Lambotte于1907年第一次報道了鎂的使用，在對小腿骨折患者的內(nèi)固定治療中，利用鍍金鋼釘和純鎂材料實現(xiàn)內(nèi)固定，但由于純鎂進(jìn)入人體后可迅速降解，且患者在手術(shù)后第8 d發(fā)現(xiàn)廣泛性皮下氣腫，宣告首次純鎂金屬內(nèi)固定材料嘗試失敗[8]。Tsitrin和Troitskii在1944年報道了34例使用螺釘和含有少量鎘的鎂合金材料的各種骨折內(nèi)固定治療病例[9]，其中9例病例因石膏下無法處理的氣腔及感染發(fā)生失敗，但所有患者均未出現(xiàn)血清鎂離子濃度升高，且無明顯炎性反應(yīng)，同時，其鎂合金內(nèi)固定材料雖在降解過程中均釋放不同程度的氫氣，但均表現(xiàn)出鎂合金材料促進(jìn)骨痂形成跡象，且經(jīng)過注射器可引出氫氣。CASTELLANI等[10]研究指出，鎂稀土合金內(nèi)固定材料植入后未發(fā)生血細(xì)胞比例改變情況及炎癥反應(yīng)。經(jīng)過多年研究發(fā)展，鎂合金內(nèi)固定材料逐漸展示出無毒性的優(yōu)勢，促進(jìn)骨痂形成，有利于骨折預(yù)后。但是純鎂金屬內(nèi)固定材料因其合金腐蝕率較高，無法達(dá)到骨折愈合需求，故臨床對鎂植入物在體內(nèi)有效力學(xué)效應(yīng)期望值≥12周[11]。合金化是解決純鎂金屬內(nèi)固定材料腐蝕快的重要方案，可提高鎂合金的耐蝕性及力學(xué)完整性。

1.1 鎂的合金化 目前臨床常見的鎂構(gòu)成合金元素包括鈣、鋅、鋁、錳、稀土、鋰、銥及鋯等，這些合金元素可對鎂合金的生物性能產(chǎn)生不同程度影響。鎂合金骨內(nèi)植入體在降解過程中可釋放鎂離子，而鎂離子是新陳代謝活動必須的陽離子成分，為骨組織重要組成部分，可調(diào)節(jié)骨代謝過程中的相關(guān)信號通路，影響骨代謝活動。鎂離子缺乏可降低成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞活性，導(dǎo)致骨組織生長停滯。有研究發(fā)現(xiàn)，在兔股骨遠(yuǎn)端植入AZ91D鎂合金支架具有良好的生物相容性，通過分析植入物周圍成骨細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，具有更明顯的增殖效果[12]。PIETAK等[13]研究發(fā)現(xiàn)，鎂合金內(nèi)固定材料進(jìn)入骨折患者體內(nèi)后，可促進(jìn)體外成骨細(xì)胞分化、增殖，并對體外成骨細(xì)胞黏附也有一定刺激作用，有助于骨質(zhì)形成。滕繼平等[14-15]研究發(fā)現(xiàn)，Mg-0.3Sr-0.3Ca的應(yīng)用有效提高了鎂合金內(nèi)固定材料的耐腐蝕性，能改善鎂合金的生物學(xué)性能，使其具備較高的強(qiáng)度及良好的韌性和彎曲性能，相較于鈦金屬內(nèi)固定材料，鎂合金內(nèi)固定材料更接近人體骨組織。在對比了聚乳酸材料、AZ31鎂合金材料、AZ91鎂合金材料、LAE442鎂合金材料以及WE43鎂合金材料植入骨折患者體內(nèi)后周圍新生骨量及其耐腐蝕性，發(fā)現(xiàn)鎂合金內(nèi)固定材料的降解性與合金元素組成密切相關(guān)，且鎂合金內(nèi)固定材料周圍骨礦化區(qū)面積和骨礦化沉積率要顯著高于聚乳酸材料[16-17]。

1.2 鎂合金內(nèi)固定材料與細(xì)胞因子的關(guān)系 對骨折患者進(jìn)行內(nèi)固定治療中，鎂合金內(nèi)固定材料的應(yīng)用可通過Smad信號通路增加絲/蘇氨酸激酶受體4（SMAD4）、轉(zhuǎn)化生長因子 -β1（TGF-β1）、Ⅰ型膠原α1鏈（COLIA1）及骨形態(tài)發(fā)生（BMP）蛋白表達(dá)促進(jìn)成骨細(xì)胞分化。雖然合金元素對鎂合金材料耐腐蝕性及生物學(xué)性能有著積極的促進(jìn)作用，但仍有部分合金元素對人體存在危害，其中鋁合金元素可損傷成骨細(xì)胞及神經(jīng)元細(xì)胞，可引起阿爾茲海默病及癡呆[18]。因此，合金元素雖然可以提高鎂合金內(nèi)固定材料的性能，但是在選擇合金元素種類及含量上仍需充分考量。

2 含表面活性成分的鎂合金生物學(xué)性能分析

表面活性成分改變（以下簡稱“改性”）是降低鎂合金內(nèi)固定材料降解速率及腐蝕率的重要方法，同時還可提高表面生物相容性。既往為提高鎂合金在臨床中的應(yīng)用價值，多對鎂合金成分、結(jié)構(gòu)進(jìn)行一定改變，但過程較為復(fù)雜，而通過改變鎂合金表面活性成分可保持該材料的本體屬性，同時調(diào)整表面耐蝕性，降解率有效降低；同時，表面活性成分改變對鎂合金硬度有一定調(diào)整，提升其抗菌性能，使其具備更佳的生物相容性；現(xiàn)階段鎂合金作為骨科內(nèi)固定材料，表面活性成分改變包括3大類：表面涂層改性、表面化學(xué)改性及表面離子注入改性[19]。

2.1 表面涂層改性 隨著鎂合金內(nèi)固定材料在臨床中的廣泛應(yīng)用，為進(jìn)一步解決鎂合金內(nèi)固定材料在進(jìn)入體內(nèi)后降解速率過快的問題，臨床將研究方向逐漸轉(zhuǎn)向鎂合金內(nèi)固定材料表面仿生涂層修飾方面。

有研究發(fā)現(xiàn)，在鎂合金內(nèi)固定材料表面添加仿生涂層，不但可降低生物鎂進(jìn)入人體后的降解速率，還可促進(jìn)骨重塑，并有效防治或減少鎂合金內(nèi)固定材料金屬離子釋放，改善鎂合金內(nèi)固定材料表面彈性模量[20]。目前臨床常用的仿生納米涂層主要包括羥基磷灰石等為主的生物礦物、1型膠原等為主的生物大分子以及某些可設(shè)計的多肽內(nèi)。ZHAO等[21]研究發(fā)現(xiàn)，1型膠原蛋白和氟化物涂層可降低鎂合金內(nèi)固定材料進(jìn)入人體后的降解速率。也有研究指出，納米結(jié)構(gòu)的鎂黃長石（Ca2MgSi2O7）涂層可提高鎂合金內(nèi)固定材料的力學(xué)穩(wěn)定性、細(xì)胞相容性及耐腐蝕性[22]。在生物電解質(zhì)環(huán)境中，無定型鎂鈣磷灰石及磷酸鈣可在鎂合金內(nèi)固定材料表面形成沉淀，PARK等[23]研究發(fā)現(xiàn)，Ca-p涂層用于鎂合金內(nèi)固定材料中可對成骨細(xì)胞MC3T3-E1細(xì)胞分化產(chǎn)生刺激作用，有助于促進(jìn)骨折愈合。WANG等[24]研究發(fā)現(xiàn)，羥基磷灰石（HA）涂層用于鎂合金內(nèi)固定材料表面可降低降解速率，有效改善鎂合金纖維成骨樣細(xì)胞L929的生物細(xì)胞相容性。在鎂合金內(nèi)固定材料表面應(yīng)用仿生涂層可有效改善金屬內(nèi)固定植入物進(jìn)入患者體內(nèi)后的降解速率，但是也有一些仿生涂層用于鎂合金固定材料表面后可加劇毒性作用，如富含膠原海綿和磷灰石的鎂合金可加劇對骨細(xì)胞的毒性作用。當(dāng)然，這些毒性作用僅為一小部分，含有表面活性成分的鎂合金內(nèi)固定材料仍有著較好的應(yīng)用前景，在臨床應(yīng)用過程中需結(jié)合仿生涂層實際情況進(jìn)行合理選擇。

2.2 表面離子注入改性 離子注入改性是一種微電子加工技術(shù)，不但可保留鎂合金作為骨科內(nèi)固定材料的特性，還對其表面性能有一定修飾作用。不同于表面涂層改性，鎂合金經(jīng)離子后的表面原子呈梯度分布，本體和改性層表面無明顯的界限分布，基于此，離子注入后鎂合金表面后并無嚴(yán)重的分層問題[25]。此外，通過氮?dú)鈱?dǎo)入鎂合金引起離子注入還可提升耐蝕性，不會影響骨細(xì)胞相容性。

2.3 表面化學(xué)改性 表面化學(xué)改性通過電化學(xué)、化學(xué)反應(yīng)去除鎂合金表面天然氧化層，提升其耐蝕性[26]。酸蝕為預(yù)處理方案，可通過產(chǎn)生更為致密的鈍化層將原生氧化層取代；堿熱處理可在鎂合金內(nèi)固定材料表面形成Mg（OH）2阻擋層，降低降解率，具有極佳的內(nèi)皮細(xì)胞擴(kuò)散及黏附能力；氟處理可取代原氧化膜，形成極化電阻更高的MgF2層，提高耐腐蝕性，可刺激增殖成骨細(xì)胞，促進(jìn)早期骨整合；陽極氧化是一種電化學(xué)改性過程，其形成的鎂氧化膜能延緩降解率，但不會影響成骨細(xì)胞增殖[27]。

3 多孔鎂合金內(nèi)固定材料的生物學(xué)性能分析

在骨折患者的內(nèi)固定治療中發(fā)現(xiàn)，人骨應(yīng)力減小會引起鈣、磷丟失，人骨吸收或生長受到負(fù)荷應(yīng)力影響，也就是常見的機(jī)械刺激，這對骨折患者骨重構(gòu)有著關(guān)鍵的作用[28]。內(nèi)固定材料彈性模量是骨重建最重要的影響因素之一，其彈性模量大小應(yīng)當(dāng)與患者天然骨組織彈性模量盡可能相一致，而鎂合金內(nèi)固定材料具有較優(yōu)的密度和比強(qiáng)度，通過選擇適當(dāng)?shù)目讖娇筛纳苾?nèi)固定材料的特性，使其更接近天然骨組織。

4 展望

鎂合金是一種極具前景的生物材料，具有良好的骨誘導(dǎo)性、生物相容性及可降解性，使其成為骨科內(nèi)固定治療的重要應(yīng)用材料。鎂合金內(nèi)固定材料有著與天然骨相當(dāng)?shù)膹椥阅Ａ?，然而，如何處理鎂合金降解問題仍是臨床迫切需要解決的問題。為此，通過表面改性以控制降解速率，還可對力學(xué)性能、生物相容性及骨附著性進(jìn)行多方考量。此外，臨床對鎂合金內(nèi)固定材料的應(yīng)用仍需大量研究。首先，需進(jìn)一步評估生理電解質(zhì)環(huán)境中對鎂合金內(nèi)固定材料耐腐蝕性、無毒性及降解速率的控制；其次，需針對多孔鎂合金材料的性能及應(yīng)用進(jìn)一步開發(fā)。相信隨著未來研究的逐步深入及系統(tǒng)化，鎂合金內(nèi)固定材料在骨科領(lǐng)域中能獲得更加廣泛的應(yīng)用。