方微園， 王建設(shè)

復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院 兒童肝病中心， 上海 201102

肝豆?fàn)詈俗冃允且环N常染色體隱性遺傳銅代謝障礙性疾病，由ATP7B基因變異導(dǎo)致膽道銅排泄受阻，過(guò)量的銅積聚在全身多個(gè)組織器官，從而出現(xiàn)肝病、運(yùn)動(dòng)障礙、精神癥狀以及眼部、腎臟和血液系統(tǒng)受損的表現(xiàn)。該病臨床表現(xiàn)特異性不強(qiáng)且變異程度大，尚無(wú)一項(xiàng)單獨(dú)檢查可診斷或排除該病，常導(dǎo)致診斷延誤、漏診或誤診；目前肝豆?fàn)詈俗冃灾委煼桨付鄻?，且常出現(xiàn)副作用以及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀?lèi)夯目赡埽灰虼擞?guó)肝病學(xué)會(huì)制定了該指南[1]，內(nèi)容包括肝豆?fàn)詈俗冃院Y查的指征、初步檢查結(jié)果的解讀、選擇性的進(jìn)一步檢查，以及起始和維持治療；并討論了診斷、治療中常見(jiàn)的問(wèn)題，內(nèi)容涵蓋兒童和成人。該指南依據(jù)牛津循證醫(yī)學(xué)中心2011版證據(jù)等級(jí)分級(jí)方法作證據(jù)質(zhì)量分級(jí)，每條建議賦值1～5分，1分表示證據(jù)等級(jí)最強(qiáng)。

1 肝豆?fàn)詈俗冃院Y查的指征

肝豆?fàn)詈俗冃缘某醪匠Ｒ?guī)檢查項(xiàng)目包括血常規(guī)、肝功能、凝血功能和血清銅藍(lán)蛋白，擴(kuò)大的篩查項(xiàng)目還包括24 h尿銅、眼科裂隙燈檢查。

1.1 所有成人肝病患者都應(yīng)進(jìn)行肝豆?fàn)詈俗冃缘某Ｒ?guī)檢查。(證據(jù)級(jí)別3)

1.2 所有兒童肝病患者都應(yīng)進(jìn)行肝豆?fàn)詈俗冃缘某Ｒ?guī)檢查，還應(yīng)完善擴(kuò)大的篩查項(xiàng)目。(證據(jù)級(jí)別3)

1.3 通過(guò)實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)和組織學(xué)檢查仍不能明確病因的成人肝病患者應(yīng)完善肝豆?fàn)詈俗冃詳U(kuò)大的篩查項(xiàng)目。(證據(jù)級(jí)別3)

1.4 合并運(yùn)動(dòng)障礙或不明原因溶血性貧血的所有成人肝病患者應(yīng)行肝豆?fàn)詈俗冃缘某Ｒ?guī)檢查和擴(kuò)大的篩查項(xiàng)目。(證據(jù)級(jí)別4)

1.5 所有5～50歲出現(xiàn)進(jìn)行性姿勢(shì)性震顫、肌張力障礙或帕金森綜合征的患者(除外孤立性頸肌張力障礙或眼瞼痙攣)應(yīng)進(jìn)行肝豆?fàn)詈俗冃缘某Ｒ?guī)檢查。(證據(jù)級(jí)別4)

1.6 所有混合性運(yùn)動(dòng)障礙合并任一危險(xiǎn)信號(hào)(呈亞急性發(fā)作或繼續(xù)進(jìn)展、早期延髓受累、行為或性格改變，或疑似存在肝病)的患者，應(yīng)進(jìn)行肝豆?fàn)詈俗冃缘某Ｒ?guī)檢查和擴(kuò)大的篩查，還需進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)影像學(xué)檢查。(證據(jù)級(jí)別4)

1.7 所有Coombs陰性溶血性貧血病因未明患者應(yīng)進(jìn)行肝豆?fàn)詈俗冃缘某Ｒ?guī)檢查和擴(kuò)大的篩查。(證據(jù)級(jí)別4)

2 初步檢查結(jié)果的解讀

2.1 血清銅藍(lán)蛋白<0.1 g/L高度提示肝豆?fàn)詈俗冃?，但確診通常需要結(jié)合擴(kuò)大的篩查結(jié)果。(證據(jù)級(jí)別2)

2.2 血清銅藍(lán)蛋白0.1～0.2 g/L的病因眾多，需完善肝豆?fàn)詈俗冃詳U(kuò)大的篩查項(xiàng)目。(證據(jù)級(jí)別2)

2.3 血清銅藍(lán)蛋白>0.2 g/L不能排除肝豆?fàn)詈俗冃裕淇赡苄暂^低。(證據(jù)級(jí)別2)

2.4 應(yīng)向患者提供24 h尿液收集的書(shū)面操作流程，并提供非酸清洗的收集容器。(證據(jù)級(jí)別3)

2.5 24 h尿銅>0.64 μmol/L(40 μg)提示肝豆?fàn)詈俗冃?，但確診還需進(jìn)一步檢查。(證據(jù)級(jí)別2)

2.6 眼科裂隙燈檢查發(fā)現(xiàn)Kayser-Fleischer環(huán)高度提示肝豆?fàn)詈俗冃浴?證據(jù)級(jí)別2)

2.7 因肝臟和神經(jīng)系統(tǒng)有病情惡化的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)盡快完善初步檢查。(證據(jù)級(jí)別4)

2.8 當(dāng)疑似肝豆?fàn)詈俗冃?，?yīng)立即和專(zhuān)科中心聯(lián)系。(證據(jù)級(jí)別4)

3 選擇性的進(jìn)一步檢查

3.1 血清銅水平不應(yīng)常規(guī)或單獨(dú)用于肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\斷或排除。(證據(jù)級(jí)別3)

3.2 不應(yīng)等待血清銅檢測(cè)結(jié)果回報(bào)而延誤治療。(證據(jù)級(jí)別4)

3.3 根據(jù)臨床表現(xiàn)和生化結(jié)果疑似的所有肝豆?fàn)詈俗冃曰颊呔ㄗh行基因檢測(cè)，但不能因基因檢測(cè)而延遲治療。(證據(jù)級(jí)別3)

3.4 所有肝豆?fàn)詈俗冃砸伤苹颊邿o(wú)論其臨床表現(xiàn)類(lèi)型均應(yīng)進(jìn)行肝臟超聲檢查。(證據(jù)級(jí)別2)

3.5 確診時(shí)無(wú)顯著肝硬化征像的所有成人患者均需行瞬時(shí)彈性成像測(cè)定肝臟硬度。(證據(jù)級(jí)別2)

3.6 原因未明的運(yùn)動(dòng)障礙合并基底節(jié)、丘腦或腦干影像學(xué)異常信號(hào)的患者需考慮肝豆?fàn)詈俗冃钥赡堋?證據(jù)級(jí)別3)

3.7 任何有神經(jīng)或精神癥狀的肝豆?fàn)詈俗冃砸伤苹颊呔栊蓄^顱MRI檢查。(證據(jù)級(jí)別2)

3.8 無(wú)論何種起病方式，所有確診的肝豆?fàn)詈俗冃曰颊呔栊蓄^顱MRI檢查。(證據(jù)級(jí)別2)

3.9 當(dāng)其他非侵入性檢查仍不能明確診斷時(shí)，肝活檢組織中肝銅的測(cè)定有助于肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\斷。(證據(jù)級(jí)別2)

3.10 無(wú)膽汁淤積情況下，肝銅含量>209 μg/g肝干重高度提示肝豆?fàn)詈俗冃浴?證據(jù)級(jí)別2)

3.11 肝豆?fàn)詈俗冃源_診患者臨床未能確定是否存在肝硬化時(shí)需行肝組織活檢。(證據(jù)級(jí)別2)

3.12 確診的肝豆?fàn)詈俗冃曰颊邿o(wú)肝臟累及時(shí)無(wú)需肝組織活檢。(證據(jù)級(jí)別4)

3.13 當(dāng)其他檢查未能診斷肝豆?fàn)詈俗冃?，但臨床仍懷疑時(shí)，可至專(zhuān)科中心行同位素55Cu吸收試驗(yàn)以幫助診斷。(證據(jù)級(jí)別3)

4 起始治療

4.1 所有急性肝衰竭或失代償期肝病兒童患者均需緊急轉(zhuǎn)診至兒童肝移植中心。(證據(jù)級(jí)別2)

4.2 急性肝衰竭的成人患者需緊急轉(zhuǎn)診至肝移植中心。(證據(jù)級(jí)別2)

4.3 肝臟失代償合并腦病的兒童患者建議行肝移植治療。(證據(jù)級(jí)別2)

4.4 所有急性肝衰竭成人需考慮肝移植治療。(證據(jù)級(jí)別2)

4.5 New Wilson Index可用于肝豆?fàn)詈俗冃詢(xún)和念A(yù)后評(píng)估和肝移植治療的決策。(證據(jù)級(jí)別3)

4.6 青霉胺單藥治療是英國(guó)兒童和成人肝豆?fàn)詈俗冃缘囊痪€治療。(證據(jù)級(jí)別3)

4.7 對(duì)青霉胺不能耐受或不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)高的成人和兒童可采用曲恩汀治療。(證據(jù)級(jí)別3)

4.8 兒童患者青霉胺治療需緩慢加量，每周增加125～250 mg。(證據(jù)級(jí)別4)

4.9 伴有神經(jīng)或精神癥狀的成人患者青霉胺也需緩慢增加，每周增加125～250 mg。(證據(jù)級(jí)別4)

4.10 對(duì)無(wú)神經(jīng)癥狀或無(wú)神經(jīng)影像學(xué)異常的肝硬化失代償成人患者，青霉胺劑量可較快增加。(證據(jù)級(jí)別4)

4.11 在青霉胺治療前、治療后1周，以及之后3個(gè)月內(nèi)每2周需檢測(cè)血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能以監(jiān)測(cè)其不良反應(yīng)。(證據(jù)級(jí)別4)

4.12 在英國(guó)，鋅劑是成人患者的三線治療用藥，且只能在專(zhuān)科中心決定是否采用鋅劑治療；除非其他治療方案不能獲得或有禁忌證，否則不建議對(duì)肝硬化患者單用鋅劑治療。(證據(jù)級(jí)別3)

4.13 因現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)不足，不強(qiáng)烈推薦兒童患者使用鋅劑；但兒科肝臟醫(yī)生已將鋅劑用于家系篩查診斷的患兒，以及用于維持期的治療(聯(lián)合或不聯(lián)合螯合劑)。(證據(jù)級(jí)別NA)

4.14 在治療的第1年應(yīng)限銅飲食，之后可根據(jù)藥物治療反應(yīng)、依從性以及生活質(zhì)量綜合考慮是否需繼續(xù)限銅飲食。(證據(jù)級(jí)別4)

4.15 有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者開(kāi)始治療后，需每年至少1次至運(yùn)動(dòng)障礙專(zhuān)科醫(yī)生處隨訪評(píng)估。(證據(jù)級(jí)別4)

4.16 治療后前2個(gè)月內(nèi)檢測(cè)服藥狀態(tài)下的24 h尿銅含量可用于確認(rèn)治療是否使足夠的銅離子排出。(證據(jù)級(jí)別4)

5 長(zhǎng)期維持治療

5.1 螯合劑(青霉胺、曲恩汀)治療時(shí)，服藥狀態(tài)下的24 h尿銅應(yīng)維持在3～8 μmol(200～ 500 μg)，鋅劑治療時(shí)維持在0.5～1.2 μmol(30～75 μg)。(證據(jù)級(jí)別4)

5.2 螯合劑治療時(shí)，停藥48 h檢測(cè)的24 h尿銅應(yīng)維持在0.2～0.6 μmol(12～40 μg)。(證據(jù)級(jí)別4)

5.3 血清非銅藍(lán)蛋白結(jié)合銅水平應(yīng)<2.4 μmol/L (15 μg/dL)。 (證據(jù)級(jí)別4)

5.4 肝硬化患者需每隔6個(gè)月行肝臟超聲檢查篩查肝細(xì)胞癌。(證據(jù)級(jí)別4)

5.5 整個(gè)孕期需堅(jiān)持螯合劑治療。(證據(jù)級(jí)別3)

5.6 螯合劑治療的婦女可母乳喂養(yǎng)。(證據(jù)級(jí)別4)

6 家系篩查

6.1 肝豆?fàn)詈俗冃曰颊叩乃幸患?jí)親屬均需進(jìn)行臨床評(píng)估、常規(guī)檢查和基因檢測(cè)。(證據(jù)級(jí)別2)

6.2 無(wú)癥狀的肝豆?fàn)詈俗冃曰颊邇H可由專(zhuān)科中心決定是否治療。(證據(jù)級(jí)別4)

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：方微園負(fù)責(zé)翻譯；王建設(shè)負(fù)責(zé)審校。