楊 迪， 韓峻峰

(上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，上海 200233)

近年來，肥胖癥在我國(guó)發(fā)病率逐年上升且呈年輕化趨勢(shì)，接近46%的成年人及15%的兒童為超重或者肥胖人群[1]。減重手術(shù)是目前治療肥胖癥[2]及肥胖相關(guān)并發(fā)癥如2型糖尿病等效果較明顯的方法[3]。隨著減重手術(shù)病例的增多并進(jìn)行術(shù)后追蹤隨訪，手術(shù)引發(fā)的骨代謝異常越來越受到關(guān)注。Compston等[4]首先報(bào)道了減重手術(shù)后骨軟化癥的發(fā)生；近期的研究證實(shí)了減重手術(shù)后的人群表現(xiàn)出骨轉(zhuǎn)換增高、骨密度降低、骨折風(fēng)險(xiǎn)增加的特點(diǎn)。既往認(rèn)為其機(jī)制主要是術(shù)后體重降低、消化系統(tǒng)解剖學(xué)結(jié)構(gòu)改變、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收減少及胃腸激素水平變化[5]。此外，研究表明術(shù)后身體成分變化也可能與骨代謝改變相關(guān)[5]。本文分析肥胖人群減重手術(shù)前后骨代謝的變化規(guī)律，并探討身體成分對(duì)骨代謝的影響及可能的作用機(jī)制。

1 減重手術(shù)前超重或肥胖人群骨代謝的特征

1.1 超重或肥胖人群骨代謝的特征

骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物是反映骨重塑(骨吸收和骨形成)平衡過程的重要指標(biāo)，也是決定BMD的重要因素。Walsh等[9]的研究指出肥胖患者的骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物低于正常體重人群的平均水平，并且表現(xiàn)出更高的BMD。研究發(fā)現(xiàn)，在男性肥胖人群中，患2型糖尿病肥胖男性的骨鈣素(osteocalcin,OC)(骨形成標(biāo)志物)和Ⅰ型膠原交聯(lián)C末端肽(collagen type 1 C-telopeptide, CTX-1)(骨吸收標(biāo)志物)較未患2型糖尿病肥胖男性的水平更低[10]。

1.2 身體成分對(duì)骨代謝的影響

由于肥胖或超重患者中往往存在低肌肉量或腹部脂肪過度堆積，維生素D缺乏和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，建議在減重手術(shù)前對(duì)患者完善骨密度和骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)檢查，以便對(duì)機(jī)體骨骼狀態(tài)進(jìn)行全面準(zhǔn)確評(píng)估。

2 減重手術(shù)后骨代謝的變化

2.1 減重手術(shù)后骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物升高

一項(xiàng)在青少年人群中行Roux-en-Y胃旁路手術(shù)(Roux-en-Y gastric bypass， RYGB)的研究結(jié)果顯示，術(shù)后第1年CTX-1和骨鈣素的水平增加，第2年與第1年相比略有下降，但仍然高于基線水平[16]。而在成年人中減重手術(shù)對(duì)骨代謝的影響更加持久，RYGB術(shù)后7年內(nèi)CTX-1及1型前膠原N末端肽(procollagen 1 intact N-terminal propepjtide， P1NP)持續(xù)升高[17]。除不同年齡人群外不同的術(shù)式人群中術(shù)后骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的變化也存在差異。一項(xiàng)納入92例減重手術(shù)患者的研究結(jié)果顯示，1年后行RYGB術(shù)患者P1NP和CTX-1的水平約為袖狀胃切除術(shù)(Sleeve gastrectomy， SG)的2倍[18]。目前尚缺乏骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物在減重手術(shù)后更長(zhǎng)時(shí)間的追蹤隨訪數(shù)據(jù)。

2.2 減重手術(shù)后面積BMD降低

減重手術(shù)后患者DXA測(cè)量面積骨密度(areal bone mineral density, aBMD)均不同程度降低。Beamish等[16]對(duì)72例RYGB術(shù)青少年隨訪2年后，發(fā)現(xiàn)全身aBMD、骨礦物質(zhì)含量和計(jì)算Z值均顯著下降。另外一項(xiàng)對(duì)23例成年女性[(43.4±8.7)歲]長(zhǎng)達(dá)10年的隨訪研究表明RYGB術(shù)后腰椎和股骨頸的BMD持續(xù)下降，前5年降低更為明顯(脊柱aBMD降低18.24%，股骨頸aBMD降低24.79%)[19]。Brzozowska等[20]對(duì)比SG及RYGB術(shù)后3年全身多處BMD變化差異，結(jié)果RYGB組較SG組表現(xiàn)出更明顯的全髖骨密度降低，此外RYGB組腰椎和前臂骨密度降低明顯。值得注意的是，肥胖人群中DXA測(cè)量易受骨外組織及其他偽影的影響，而量化計(jì)算機(jī)體層成像(quantitative computed tomography， Q-CT)除測(cè)量體積骨密度(volumetric bone mineral density, vBMD)外還能顯示骨骼的微結(jié)構(gòu)變化，結(jié)果可能比DXA更詳細(xì)準(zhǔn)確。Yu等[21]使用Q-CT和DXA重復(fù)測(cè)量30例接受RYGB的患者與20例非手術(shù)對(duì)照者的全髖及股骨頸部BMD，結(jié)果顯示DXA測(cè)量值中手術(shù)組術(shù)后aBMD降低，而Q-CT測(cè)量的結(jié)果兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Misra等[22]用高分辨率周邊定量計(jì)算機(jī)體層成像(high resolution peripheral quanti-tative computed tomography， HR-pQCT)測(cè)量遠(yuǎn)端脛骨及橈骨骨參數(shù)，發(fā)現(xiàn)了SG對(duì)肥胖青少年皮質(zhì)骨的有益作用： 1年內(nèi)皮質(zhì)微結(jié)構(gòu)改善，皮質(zhì)孔隙率降低，并且皮質(zhì)vBMD增加。這些研究表明減重手術(shù)后DXA測(cè)量得到的aBMD與HR-pQCT或Q-CT測(cè)得的vBMD結(jié)果不一致。目前文獻(xiàn)支持術(shù)后第1年aBMD降低，但更長(zhǎng)時(shí)間的BMD變化尚不明確，需進(jìn)一步基于DXA和Q-CT設(shè)計(jì)對(duì)照研究進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間地深入探索。

3 減重手術(shù)后身體成分變化與骨代謝的關(guān)系

3.1 減重手術(shù)后身體成分的變化特征

3.2 減重手術(shù)后身體成分對(duì)骨代謝的影響及機(jī)制

3.2.2 肌肉降低對(duì)骨代謝的影響 Misra等[26]對(duì)48例青年患者(24例行SG術(shù)，24例肥胖未手術(shù))進(jìn)行為期1年的研究，發(fā)現(xiàn)股骨頸和全髖關(guān)節(jié)BMD的Z值的減少與瘦體成分下降呈正相關(guān)。Lu等[27]的研究證明減重手術(shù)后6個(gè)月，鳶尾素水平降低，并與全身BMD、肌肉量呈正相關(guān)。血清鳶尾素的主要來源是肌肉，鳶尾素通過增強(qiáng)p38/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular-signal-regulated kinase, ERK)信號(hào)或β-連環(huán)蛋白信號(hào)促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖和分化，并通過降低核因子κB受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor kappa-Β ligand, RANKL)信號(hào)和活化T細(xì)胞核內(nèi)因子1(nuclear factor of activated T-cells 1, NFAT1c)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控抑制破骨細(xì)胞的分化[28]。減重手術(shù)后肌肉變化對(duì)BMD降低的影響可能有鳶尾素下降參與。

3.2.3 脂肪降低對(duì)骨代謝的雙向影響 Diniz-Sousa等[29]使用DXA測(cè)量21例行RYGB術(shù)患者發(fā)現(xiàn)術(shù)后脂肪量降低與骨密度降低呈正相關(guān)。Misra等[26]的研究證明，SG術(shù)后股骨粗隆間BMD減少量與脂肪量的降低呈正相關(guān)。SAT和VAT除了具有相似性，也存在不同的代謝特征。目前仍較少有文章明確闡述SAT和VAT減重手術(shù)后的變化及其分別對(duì)骨代謝的影響。

研究對(duì)30例未絕經(jīng)女性進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)RYGB術(shù)后2年瘦素降低、脂聯(lián)素升高，CTX與瘦素呈負(fù)相關(guān)、與脂聯(lián)素呈正相關(guān)[30]。瘦素主要由SAT分泌，其受體表達(dá)于間充質(zhì)細(xì)胞及原代成骨細(xì)胞,通過激活酪氨酸蛋白激酶(janus kinase， JAK)/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(signaltransducer and activator of transcription， STAT)等信號(hào)通路直接促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化和活性；瘦素也通過促進(jìn)中樞交感神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)骨骼的分解代謝而表現(xiàn)出降低骨量的作用[31]。脂聯(lián)素由SAT和VAT分泌，其受體表達(dá)于破骨細(xì)胞，通過激活RANKL途徑增強(qiáng)破骨細(xì)胞分化和活性[32]。此外，術(shù)后SAT減輕伴隨機(jī)械負(fù)荷下降、芳香化酶促進(jìn)雌激素產(chǎn)生減少及瘦素分泌降低，由此減重手術(shù)后SAT降低可能對(duì)骨代謝產(chǎn)生不良影響。但目前證明減重手術(shù)后SAT與BMD或骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物直接關(guān)系的證據(jù)仍較少見。

在49例行SG術(shù)的中國(guó)肥胖人群中，Chen等[33]發(fā)現(xiàn)術(shù)后VAT降低與全髖及股骨頸BMD降低呈負(fù)相關(guān)。Jouan等[34]證明減重手術(shù)后1年的體重減輕以VAT為主，減重幅度與炎癥狀態(tài)的改善密切相關(guān)。VAT分泌的促炎細(xì)胞因子如IL-6和TNF-ɑ會(huì)增加骨吸收，從而促進(jìn)骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生[33]。上述結(jié)果說明減重手術(shù)后的VAT降低可能對(duì)骨代謝具有一定的有利作用。而SAT和VAT也具有一定相似性，需要更多研究精確測(cè)量并證明二者對(duì)減重手術(shù)后骨代謝的作用。

4 展 望

綜上所述，減重手術(shù)后患者可能出現(xiàn)BMD降低、骨質(zhì)疏松甚至發(fā)生骨折。目前通過補(bǔ)充維生素D、鈣劑未能完全阻止骨代謝的變化，需要開展更深入的機(jī)制研究。減重手術(shù)后身體成分通過影響機(jī)體代謝和分泌因子參與調(diào)控骨代謝，表現(xiàn)出不同身體成分對(duì)骨代謝影響的區(qū)域特性及雙向作用。隨著研究的深入，身體成分可能為預(yù)防及干預(yù)減重手術(shù)后骨量流失提供新的靶點(diǎn)。