重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)急性缺血性腦卒中的治療價(jià)值

張珂 吳明華

最近一項(xiàng)歐洲指南提及重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)對(duì)急性腦卒中的治療作用，其中達(dá)到A級(jí)證據(jù)(明確療效)的有：用于腦卒中急性期手部運(yùn)動(dòng)恢復(fù)的對(duì)側(cè)M1的低頻(LF)-rTMS；達(dá)到B級(jí)證據(jù)(可能有效)的有：同側(cè)M1的高頻(HF)-rTMS用于促進(jìn)腦卒中后急性階段的運(yùn)動(dòng)恢復(fù)[1]。近5年來(lái)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)表明，rTMS治療，包括LF-rTMS、HF-rTMS以及Theta-burst-rTMS(TBS)，在對(duì)缺血性腦卒中病人患肢運(yùn)動(dòng)功能、認(rèn)知功能、吞咽功能以及抑郁狀態(tài)等方面具有明顯的改善作用[2-7]。另一方面，目前靜脈溶栓和血管內(nèi)取栓作為治療急性缺血性腦卒中的有效手段尚未普及，且靜脈溶栓的時(shí)間窗短，可視化腦動(dòng)脈閉塞再通率約為30%，溶栓后出血轉(zhuǎn)化率增加；血管內(nèi)取栓要求導(dǎo)管可達(dá)的大血管閉塞導(dǎo)致的缺血性腦卒中發(fā)作后6 h時(shí)內(nèi)接受治療，或者伴有小的缺血核心和大的半暗帶，并且在發(fā)作后24 h內(nèi)接受治療，但往往90%的病人不符合納入標(biāo)準(zhǔn)；此外，血管內(nèi)取栓要求具有血管內(nèi)成像、神經(jīng)介入設(shè)備和神經(jīng)血管內(nèi)治療專業(yè)知識(shí)，符合條件的醫(yī)院很少[8]。因此，rTMS作為一種無(wú)創(chuàng)治療方式，通過(guò)技術(shù)改進(jìn)，有望成為治療急性缺血性腦卒中的一種新型手段。

1 急性缺血性腦卒中后的病理變化

急性缺血性腦卒中發(fā)生后，腦缺血區(qū)和更遠(yuǎn)區(qū)域會(huì)出現(xiàn)可塑性現(xiàn)象和皮質(zhì)重組。在急性期，缺血損傷的運(yùn)動(dòng)皮層興奮性降低，受累肌肉的局部表征暫停；而對(duì)側(cè)運(yùn)動(dòng)皮層的興奮性增加，軀體運(yùn)動(dòng)表征增大，對(duì)側(cè)皮層通過(guò)胼胝體對(duì)缺血皮層產(chǎn)生抑制。由于兩半球間抑制的不平衡，導(dǎo)致神經(jīng)功能缺損惡化[9]。研究顯示，急性缺血性腦卒中病人的運(yùn)動(dòng)功能障礙可能與健側(cè) M1 區(qū)功能障礙及大腦半球相互作用異常有關(guān)[10]。而且，在急性缺血性腦卒中發(fā)作后，健側(cè)半球會(huì)起到代償作用，通過(guò)對(duì)14例卒中病人雙側(cè)半球行TMS，發(fā)現(xiàn)2例患側(cè)半球觸發(fā)了動(dòng)作電位，7例病人健側(cè)半球全部觸發(fā)動(dòng)作電位；說(shuō)明未受阻的對(duì)側(cè)皮質(zhì)脊髓束在卒中后起到了代償運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的作用[11]。

2 rTMS的作用機(jī)制

2.1 rTMS的宏觀作用機(jī)制 病人接受經(jīng)顱磁刺激后，大腦組織中發(fā)生的變化源于大腦的可塑性[12]。研究發(fā)現(xiàn)，rTMS促進(jìn)神經(jīng)調(diào)節(jié)的目的在于增強(qiáng)卒中后重組的適應(yīng)性與抑制重組后的不良過(guò)程，促進(jìn)神經(jīng)可塑性變化，增強(qiáng)受損區(qū)域或鄰近健側(cè)區(qū)域的功能恢復(fù)[13]。通過(guò)給予缺血性腦卒中病人對(duì)側(cè)初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層LF-rTMS(1 Hz)治療 14 d 后，LF-rTMS組臨床功能評(píng)分[美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表、Barthel 指數(shù)、Fugl-Meyer 評(píng)定(FMA)]明顯改善，LF-rTMS增強(qiáng)了大腦皮層的興奮性和突觸可塑性，改善了腦梗死后的運(yùn)動(dòng)功能[14]。另有研究表明，對(duì)卒中病人進(jìn)行健側(cè)半球LF-rTMS(UH-LF-rTMS) 可減少健側(cè)對(duì)患側(cè)半球的抑制，提高患肢的靈活性和力量。該研究的18 例病人在康復(fù)治療前隨機(jī)接受為期2周的真實(shí)或假性 UH-LF-rTMS治療，治療后與假手術(shù)組相比，rTMS組的皮質(zhì)內(nèi)促進(jìn)(intracortical facilitation,ICF)顯著增加， ICF 是一種衡量皮質(zhì)內(nèi)突觸興奮性的指標(biāo)，研究認(rèn)為治療組 ICF 增加可能與 UH-LF-rTMS誘導(dǎo)的未受累半球運(yùn)動(dòng)皮層(M1UH)重組相關(guān)[15]。

腦卒中后恢復(fù)的關(guān)鍵在于降低健側(cè)大腦半球的興奮性，提高患側(cè)大腦半球的興奮性，以達(dá)到大腦半球間的平衡[16]。一般來(lái)說(shuō)，HF-rTMS定義為 5 Hz 以上，能夠增加皮質(zhì)興奮性；相反，LF-rTMS以≤ 1 Hz 的頻率傳輸，可以降低皮質(zhì)興奮性[17]。在對(duì)69 例首次缺血性卒中伴有運(yùn)動(dòng)缺損的病人進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，rTMS組表現(xiàn)出更大的運(yùn)動(dòng)改善，在治療結(jié)束后至少持續(xù) 3 個(gè)月。與健側(cè)3 Hz rTMS相比，1 Hz rTMS在健側(cè)大腦半球產(chǎn)生了更顯著的改善上肢運(yùn)動(dòng)功能的作用。因此，患側(cè)大腦半球運(yùn)動(dòng)功能改善與運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)興奮性改變有顯著相關(guān)性[5]。

通過(guò)研究TMS對(duì)急性缺血性腦卒中病人認(rèn)知功能、運(yùn)動(dòng)功能、日常生活活動(dòng)能力及腦血流動(dòng)力學(xué)的影響發(fā)現(xiàn)，TMS治療后病人認(rèn)知功能明顯改善，運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)，日常生活活動(dòng)能力提高，腦血流動(dòng)力學(xué)恢復(fù)正常[6]。

2.2 rTMS的分子作用機(jī)制 rTMS發(fā)揮作用的分子機(jī)制尚在研究中，目前主要通過(guò)動(dòng)物模型來(lái)進(jìn)行。

在使用不同的rTMS方案治療大鼠大腦中動(dòng)脈閉塞(MCAO) 急性缺血性腦卒中再灌注模型時(shí)，發(fā)現(xiàn)44個(gè)基因的表達(dá)顯著上調(diào)，10 個(gè)下調(diào)。2周的間歇性θ爆發(fā)刺激(iTBS)誘導(dǎo)52個(gè)基因的表達(dá)顯著增加，沒(méi)有下調(diào)的基因。1 Hz 和 5 Hz rTMS對(duì)基因表達(dá)無(wú)明顯影響，而連續(xù)性θ短陣快速脈沖刺激(cTBS)影響可忽略不計(jì)。上調(diào)的基因包括參與血管生成、炎癥、損傷反應(yīng)和細(xì)胞修復(fù)、結(jié)構(gòu)重塑、神經(jīng)保護(hù)、神經(jīng)傳遞和神經(jīng)元可塑性的基因。研究提出在腦卒中中應(yīng)用rTMS的好處之一可能是使大腦做好準(zhǔn)備，增強(qiáng)其應(yīng)對(duì)損傷和重新連接的潛力[18]。

對(duì)大鼠光性血栓性(PT)卒中模型進(jìn)行TBS可顯著減輕大鼠的行為缺陷和梗死體積，而且能顯著減少梗死周?chē)訁^(qū)域的突觸丟失和神經(jīng)元變性，這些變化與微小/星形膠質(zhì)細(xì)胞增生、促炎細(xì)胞因子過(guò)度產(chǎn)生以及氧化應(yīng)激和氧化性神經(jīng)元損傷有關(guān)，尤其是在PT卒中的晚期。rTMS可以有效地誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞M1/M2表型激活的轉(zhuǎn)變和星形膠質(zhì)細(xì)胞表型中A1到A2的轉(zhuǎn)換，增加梗死區(qū)抗炎細(xì)胞因子和線粒體含錳超氧化物歧化酶(MnSOD)的釋放，有效地保護(hù)了線粒體膜的完整性，并抑制了梗死周?chē)べ|(zhì)內(nèi)固有的線粒體caspase-9/3凋亡通路。值得一提的是，rTMS治療在缺血性卒中后至少3 h應(yīng)用時(shí)具有強(qiáng)大的神經(jīng)保護(hù)作用。這些發(fā)現(xiàn)為rTMS治療腦卒中后缺血性神經(jīng)元損傷和功能缺損提供了有力的支持[19]。

通過(guò)研究rTMS對(duì)雄性Balb/c小鼠模型局灶性腦缺血30 min和90 min后的影響，特別是對(duì)急性腦缺血后3 d開(kāi)始應(yīng)用rTMS，28 d 后的自發(fā)運(yùn)動(dòng)活動(dòng)、病灶周?chē)M織重塑、皮質(zhì)球束軸突萌發(fā)、膠質(zhì)瘢痕形成和細(xì)胞增殖的影響，發(fā)現(xiàn)在接受HF-rTMS的動(dòng)物中， DNA片段化減少，梗死體積減少，腦血流量改善，這與Bcl-xl活性增加，Bax、caspase-1和caspase-3活性降低有關(guān)。此外，還可以觀察到血管生成、生長(zhǎng)因子增加，炎癥和軸突萌發(fā)相關(guān)基因表達(dá)減少[20]。

在大鼠腦缺血模型中發(fā)現(xiàn)，HF-rTMS可以顯著改善神經(jīng)功能，減少梗死體積。20 Hz rTMS和iTBS顯著促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生，主要表現(xiàn)為梗死周?chē)y狀體中 Ki67/DCX、Ki67/Nestin和 Ki67/NeuN陽(yáng)性細(xì)胞的增加，并且伴隨著腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)和磷酸化原肌球蛋白相關(guān)激酶B(TrkB)蛋白水平的升高。這表明HF-rTMS改善神經(jīng)功能可能是通過(guò)增強(qiáng)神經(jīng)發(fā)生和激活 BDNF/TrkB信號(hào)通路來(lái)實(shí)現(xiàn)的。此外，研究還發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)的20 Hz rTMS在增強(qiáng)缺血大鼠神經(jīng)發(fā)生方面優(yōu)于iTBS[21]。

通過(guò)對(duì)MCAO大鼠模型進(jìn)行患側(cè)10 Hz rTMS，發(fā)現(xiàn)rTMS通過(guò)增加同側(cè)海馬神經(jīng)發(fā)生和減少細(xì)胞凋亡可顯著改善認(rèn)知功能，并有縮小病灶大小的趨勢(shì)。而且在rTMS治療后，BDNF及其TrkB在缺血海馬中的表達(dá)明顯上調(diào)。進(jìn)一步研究表明，rTMS顯著增強(qiáng)了凋亡相關(guān) B 細(xì)胞淋巴瘤/白血病基因 2(Bcl-2) 的表達(dá)，并降低了 Bcl-2 相關(guān)蛋白 X(Bax) 的表達(dá)，減少了缺血海馬中TUNEL陽(yáng)性細(xì)胞的數(shù)量。因此，研究認(rèn)為rTMS治療可能是通過(guò)BDNF 信號(hào)通路介導(dǎo)來(lái)抑制海馬細(xì)胞凋亡和增強(qiáng)神經(jīng)發(fā)生，從而促進(jìn)缺血性腦卒中大鼠的認(rèn)知功能恢復(fù)[4]。

易太太不免要添些東西?？箲?zhàn)后方與淪陷區(qū)都缺貨，到了這購(gòu)物的天堂，總不能入寶山空手回。經(jīng)人介紹了這位麥太太陪她買(mǎi)東西，本地人內(nèi)行，香港連大公司都要討價(jià)還價(jià)的，不會(huì)講廣東話也吃虧。他們麥先生是進(jìn)出口商，生意人喜歡結(jié)交官場(chǎng)，把易太太招待得無(wú)微不至。易太太十分感激。珍珠港事變后香港陷落，麥先生的生意停頓了，佳芝也跑起單幫來(lái)，貼補(bǔ)家用，帶了些手表西藥香水絲襪到上海來(lái)賣(mài)。易太太一定要留她住在他們家。

在rTMS治療急性缺血性腦卒中動(dòng)物模型時(shí)，多條信號(hào)通路發(fā)揮了作用，主要有線粒體caspase-9/3凋亡通路、BDNF/TrkB信號(hào)通路，涉及多種基因的改變，主要包括炎癥、氧化、血管生成、神經(jīng)發(fā)生、線粒體代謝、細(xì)胞凋亡等方面。

2.3 rTMS的其他作用機(jī)制 rTMS的作用機(jī)制復(fù)雜，除了宏觀作用機(jī)制和分子作用機(jī)制外，還有一些其他作用機(jī)制。如rTMS對(duì)分?jǐn)?shù)各向異性(FA)的影響，F(xiàn)A值是彌散張量成像(DTI)中可以靈敏地反映白質(zhì)纖維完整性的參數(shù)。

Li等[22]對(duì)急性單側(cè)大腦中動(dòng)脈區(qū)皮質(zhì)下梗死病人進(jìn)行為期10 d的5 Hz rTMS治療，病人健側(cè)皮質(zhì)脊髓束、健側(cè)橋跨束、健側(cè)小腦中腳、健側(cè)小腦上腳、健側(cè)內(nèi)側(cè)丘系、患側(cè)小腦下腳、胼胝體體部和健側(cè)扣帶回的FA均明顯增加。健側(cè)皮質(zhì)-腦橋-小腦-皮質(zhì)環(huán)的連接增強(qiáng)和大腦半球間連接的加強(qiáng)可能反映了HF-rTMS促進(jìn)對(duì)側(cè)代償?shù)淖饔谩?/p>

邊緣系統(tǒng)與情緒調(diào)節(jié)密切相關(guān)，而邊緣-皮質(zhì)-紋狀體-蒼白球-丘腦(LCSPT)回路是邊緣系統(tǒng)中最重要的部分。基底節(jié)區(qū)皮質(zhì)損傷破壞了白質(zhì)的完整性，進(jìn)而導(dǎo)致的LCSPT結(jié)構(gòu)損害與卒中后抑郁(PSD)的發(fā)生密切相關(guān)。大量研究表明，經(jīng)過(guò)rTMS治療的PSD病人，白質(zhì)的FA值顯著增加[23]。因此，F(xiàn)A值的增加也可以用來(lái)解釋rTMS的治療益處。

3 不同頻率rTMS的比較

在大鼠腦缺血模型中發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)的20 Hz rTMS在增強(qiáng)缺血大鼠神經(jīng)發(fā)生方面優(yōu)于iTBS[21]。

通過(guò)研究7 d 內(nèi)囊狀梗死所致輕偏癱病人受累運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)和未受累半球接受iTBS及1 Hz 刺激的安全性和有效性，發(fā)現(xiàn)iTBS應(yīng)用于患側(cè)運(yùn)動(dòng)皮層手部區(qū)域和 1 Hz 刺激應(yīng)用于健側(cè)運(yùn)動(dòng)皮層手部區(qū)域均可促進(jìn)運(yùn)動(dòng)恢復(fù)。與假刺激相比，iTBS增加了卒中損傷評(píng)估集(SIAS)手指功能測(cè)試評(píng)分，1 Hz 刺激降低了改良 Ashworth 量表(MAS)腕關(guān)節(jié)和手指評(píng)分。因此，在腦卒中急性期應(yīng)用健側(cè)iTBS可以改善患肢運(yùn)動(dòng)，而健側(cè) 1 Hz 刺激能夠減輕患肢痙攣[2]。40例卒中后吞咽障礙病人在接受患側(cè)半球3 Hz rTMS，健側(cè)半球1 Hz rTMS治療后發(fā)現(xiàn)，1 Hz rTMS可提高患側(cè)半球皮質(zhì)興奮性，降低非患側(cè)半球皮質(zhì)興奮性；而 3 Hz rTMS僅提高患側(cè)半球皮質(zhì)興奮性，二者均能改善腦卒中后吞咽障礙病人的吞咽功能[7]。

研究證實(shí)，LF-rTMS可使皮層神經(jīng)元的活性下降，HF-rTMS可提高皮層神經(jīng)元的興奮性。但聯(lián)合 LF-rTMS和 HF-rTMS(LF-HF rTMS) 的療效尚未得到充分探討，尤其是在腦卒中早期。因此，有研究通過(guò)比較LF-rTMS組(1 Hz rTMS至健側(cè)半球)、LF-HF rTMS組(1 Hz rTMS至健側(cè)半球后 10 Hz rTMS至病灶半球)和假手術(shù)組在治療結(jié)束時(shí)和 3 個(gè)月后的FMA評(píng)分、Wolf 運(yùn)動(dòng)功能測(cè)試法(WMFT)評(píng)分，發(fā)現(xiàn)LF-HF rTMS組改善優(yōu)于 LF-rTMS組和假手術(shù)組。表明 LF-HF rTMS聯(lián)合方案較單純單側(cè)使用 LF-rTMS方案可耐受且更有利于運(yùn)動(dòng)功能的改善[24]。

4 rTMS聯(lián)合其他措施治療

Cui等[25]通過(guò)隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，10 Hz rTMS聯(lián)合有氧運(yùn)動(dòng)可以促進(jìn)永久性MCAO大鼠神經(jīng)可塑性和運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)。聯(lián)合治療在改善腦卒中病人的轉(zhuǎn)桿試驗(yàn)(P=0.08)、加西亞試驗(yàn)(P=0.001)和運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位波幅(P=0.001)方面明顯優(yōu)于單用rTMS治療。另一研究指出，當(dāng)結(jié)合運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練時(shí)，低頻電場(chǎng)導(dǎo)航rTMS明顯改善腦卒中偏癱病人的手臂運(yùn)動(dòng)功能[26]。Emara等[27]發(fā)現(xiàn)MRI可以預(yù)測(cè)rTMS對(duì)腦卒中康復(fù)治療的療效，幫助臨床醫(yī)生選擇rTMS的應(yīng)用方式和部位。

通過(guò)植入人神經(jīng)干細(xì)胞(hNSCs) 聯(lián)合rTMS治療MCAO大鼠模型發(fā)現(xiàn)，hNSCs移植聯(lián)合rTMS可加速大鼠缺血性腦卒中后的功能恢復(fù)。此外，這種聯(lián)合不僅顯著增強(qiáng)了神經(jīng)發(fā)生，提高BDNF 的蛋白水平，而且促進(jìn)了人胚胎干細(xì)胞(human embryonic stem cells，hESCs)的神經(jīng)分化[28]。

利用系統(tǒng)生物學(xué)的方法，將作用于NF-κB信號(hào)通路中的米諾環(huán)素與作用于BDNF和TrkB信號(hào)通路的rTMS結(jié)合，能夠增強(qiáng)突觸的可塑性、康復(fù)和神經(jīng)恢復(fù),可以使我們?cè)谠缙陔A段防止細(xì)胞死亡，并有更高的機(jī)會(huì)維持卒中后細(xì)胞的長(zhǎng)期活性[29]。rTMS聯(lián)合其他措施治療急性缺血性腦卒中是一種可行的方法，而且會(huì)獲益更多。

5 rTMS的時(shí)效性

rTMS治療在什么時(shí)間開(kāi)始，療程如何確定，效果可以持續(xù)多久也是需要考慮的問(wèn)題。

40例卒中后吞咽障礙病人在接受患側(cè)半球3 Hz rTMS，健側(cè)半球1 Hz rTMS治療后，發(fā)現(xiàn)HF和LF rTMS均能促進(jìn)病人的吞咽恢復(fù)，且效果至少持續(xù) 3 個(gè)月[7]。亦有研究表明，對(duì)急性缺血性腦卒中病人進(jìn)行運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)rTMS治療能促進(jìn)和維持發(fā)病后1年的功能恢復(fù)[30]。

Nan等[31]對(duì)腦卒中病人卒中后 1 個(gè)月內(nèi)給予高頻rTMS，觀察其對(duì)卒中發(fā)病 6 個(gè)月后的殘疾和運(yùn)動(dòng)功能的影響，發(fā)現(xiàn)rTMS組和對(duì)照組的韓國(guó)版改良 Barthel 指數(shù)(K-MBI)、醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)(MRC) 患側(cè)手臂運(yùn)動(dòng)缺陷量表、手動(dòng)功能試驗(yàn)(MFT)和功能性步行分類(FAC)評(píng)分均隨時(shí)間推移發(fā)生顯著變化(P<0.001); 而rTMS組和對(duì)照組的運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度、手功能、FAC 分級(jí)和 K-MBI 評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。故而該研究認(rèn)為，在腦卒中發(fā)生1個(gè)月內(nèi)進(jìn)行rTMS對(duì)卒中病人發(fā)病 6 個(gè)月后的殘疾和運(yùn)動(dòng)功能沒(méi)有持久影響。

Guan等[32]將發(fā)病 1 周內(nèi)的單側(cè)大腦中動(dòng)脈區(qū)域皮質(zhì)下梗死病人隨機(jī)分為rTMS治療組和假手術(shù)組，然后對(duì)2組病人分別進(jìn)行HF-rTMS或假rTMS治療。分別于治療前后及腦卒中發(fā)病后 1、3、6 個(gè)月及1 年進(jìn)行NIHSS、Barthel 指數(shù)(BI)、Fugl-Meyer 評(píng)定上肢/下肢(FMA-UL/LL)、改良 Rank 評(píng)分(mRS)及偏癱肢體的靜息運(yùn)動(dòng)閾值(RMT)評(píng)分。rTMS治療后第 2 天，治療組NIHSS、BI、FMA-UL 評(píng)分改善均較假手術(shù)組明顯。此外，在 1 個(gè)月時(shí)獲得了相似的結(jié)果。但在發(fā)病后 3 個(gè)月、6 個(gè)月和 1 年時(shí)，2組病人除 FMA-UL 評(píng)分改善外，未見(jiàn)明顯改善差異。研究認(rèn)為，rTMS有助于急性腦卒中病人運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)，除上肢功能改善可持續(xù) 1 年外，其余療效可持續(xù) 1 個(gè)月。

大部分研究認(rèn)為急性缺血性腦卒中早期使用rTMS會(huì)產(chǎn)生至少1個(gè)月的持續(xù)作用，但是對(duì)于治療后6個(gè)月的效果暫時(shí)沒(méi)有統(tǒng)一的論斷。

6 TMS對(duì)預(yù)后的作用

TMS可以測(cè)量皮層興奮性，根據(jù)卒中急性期運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位(motor evoked potentials，MEP) 的存在情況確定預(yù)后[9]。急性缺血性卒中病人健側(cè)半球基線MEP值高與預(yù)后不良相關(guān)，而ITBS使患側(cè)的MEP波幅顯著增加[33]。

通過(guò)對(duì)13 例伴有運(yùn)動(dòng)癥狀的皮質(zhì)下缺血性卒中亞急性期病人進(jìn)行縱向研究，在卒中發(fā)生后 20 d內(nèi)以及 40、60、180 d后進(jìn)行評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)TMS-腦電圖掃描(EEG)測(cè)量的運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)活動(dòng)在患側(cè)隨時(shí)間變化，卒中發(fā)生后 40 d，TMS 誘發(fā)的活動(dòng)明顯增加。值得注意的是，這些變化表明皮質(zhì)重組的關(guān)鍵機(jī)制發(fā)生在這個(gè)短時(shí)間窗內(nèi)，這些變化與臨床改善一致。在基線時(shí)記錄的 TMS 誘發(fā)的α振蕩活動(dòng)與 40 d和 60 d隨訪評(píng)價(jià)時(shí)更好的功能恢復(fù)相關(guān)，表明α節(jié)律的功率是運(yùn)動(dòng)恢復(fù)的良好預(yù)測(cè)因素。這項(xiàng)研究表明，大腦半球的皮層活動(dòng)在卒中后恢復(fù)的早期階段是動(dòng)態(tài)增加的。這些發(fā)現(xiàn)指出 TMS 誘發(fā)的α振蕩活動(dòng)是卒中恢復(fù)的潛在神經(jīng)生理學(xué)標(biāo)記物，并可能有助于確定神經(jīng)調(diào)節(jié)驅(qū)動(dòng)神經(jīng)可塑性的時(shí)間窗[34]。

有研究通過(guò)測(cè)量首次腦卒中48 h內(nèi)和11 d的自主肩外展(SA)和伸指功能(FE)來(lái)判定小指內(nèi)收肌TMS(TMS-ADM)的附加預(yù)后價(jià)值，預(yù)測(cè)腦卒中后6個(gè)月的上肢功能，發(fā)現(xiàn)腦卒中后11 d的TMS-ADM與SA、FE聯(lián)合評(píng)估能夠較好地預(yù)測(cè)上肢運(yùn)動(dòng)功能[3]。

TMS可以誘發(fā)MEP，臨床可以通過(guò)MEP的有無(wú)和強(qiáng)弱來(lái)判斷腦卒中病人的預(yù)后。

7 rTMS作用的區(qū)域以及個(gè)體差異

左半球缺血性卒中 26 個(gè)月后的失語(yǔ)癥病人每日接受 10 次與 Broca 區(qū)相應(yīng)的右側(cè)皮層抑制性 1 Hz rTMS后，其言語(yǔ)流暢性顯著改善。其他語(yǔ)言功能或執(zhí)行功能未觀察到改善[35]。對(duì)首次出現(xiàn)前循環(huán)急性缺血性卒中(<3 d)且無(wú)顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄的病人行rTMS和經(jīng)顱多普勒超聲(TCD)檢查，并比較皮層和皮質(zhì)下梗死病人的腦血管運(yùn)動(dòng)反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)10 Hz rTMS可引起皮質(zhì)下梗死病人的雙側(cè)血流動(dòng)力學(xué)顯著改變，而皮質(zhì)梗死病人的雙側(cè)血流動(dòng)力學(xué)改變不明顯且同步性較差[36]。結(jié)果表明，rTMS治療效果具有選擇性，這有助于rTMS在急性腦卒中中的使用最優(yōu)化。

腦卒中急性期伴有兩側(cè)半球活動(dòng)和相互作用的功能性改變。在健康受試者中，已知性別會(huì)影響腦功能組織。在 35 例缺血性卒中病人中，通過(guò)計(jì)算半球間的興奮性平衡指數(shù)，即偏側(cè)指數(shù)(LI)，以證明半球間存在不對(duì)稱性。然后測(cè)量了基線條件下和受累半球iTBS后的靜息和主動(dòng)運(yùn)動(dòng)閾值(AMT) 和運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位振幅來(lái)評(píng)價(jià)受累和未受累半球的興奮性。受累和未受累半球之間的 AMT 僅在男性組中存在顯著差異(P=0.004)，在女性組中不存在顯著差異(P>0.200)，男性AMT的LI(LIAMT)和靜息運(yùn)動(dòng)閾值的LI(LIRMT)均顯著高于女性(分別為P=0.033 和P=0.042)。此外，iTBS誘導(dǎo)的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(LTP)樣活性在雌性大鼠中更常見(jiàn)。性別對(duì)卒中后功能興奮性的改變和重復(fù)刺激誘導(dǎo)的LTP 水平的影響，對(duì)不同性別的個(gè)體進(jìn)行任何旨在促進(jìn)卒中恢復(fù)的非侵入性刺激策略時(shí)具有很高的價(jià)值[37]。

還有數(shù)據(jù)表明，腦卒中后個(gè)體對(duì)iTBS的易感性受到患側(cè)大腦半球運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)連通性的個(gè)體間差異的影響[45]。

在對(duì)急性缺血性腦卒中病人實(shí)施rTMS治療時(shí)，需要充分考慮到rTMS的選擇作用區(qū)域和個(gè)體差異性。

8 思考與展望

最近一項(xiàng)研究表明，不僅閉塞血管的再通可以達(dá)到再灌注，側(cè)支循環(huán)的增強(qiáng)也可以達(dá)到再灌注，蝶腭神經(jīng)節(jié)刺激可以增強(qiáng)側(cè)支循環(huán)。盡管該試驗(yàn)沒(méi)有達(dá)到顯著效果，但是對(duì)于具有皮質(zhì)損傷的影像學(xué)證據(jù)的病人來(lái)說(shuō)，蝶腭神經(jīng)節(jié)刺激可能改善功能結(jié)果[8]。因此，我們?cè)O(shè)想rTMS通過(guò)技術(shù)改進(jìn)，使其便攜化，或設(shè)計(jì)為植入體，刺激大腦皮質(zhì)的特定區(qū)域，以達(dá)到治療急性缺血性腦卒中的目的。此外，rTMS可以聯(lián)合目前現(xiàn)有的治療方案，比如中藥治療、針刺刺激。從另一方面來(lái)說(shuō)，TMS可以誘發(fā)MEP，臨床上可以通過(guò)判斷MEP的有無(wú)和強(qiáng)弱來(lái)判斷其他治療措施的有效程度，比如中藥治療。在醫(yī)學(xué)影像實(shí)力完備的地區(qū)，還可以考慮將功能性MRI、DTI、EEG與rTMS結(jié)合，共同診斷與治療急性缺血性腦卒中。