肝移植術(shù)后非酒精性脂肪性肝病研究進(jìn)展

張智鑫，高偉（1.天津醫(yī)科大學(xué)一中心臨床學(xué)院,天津 300192；2.天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心兒童器官移植科，天津 300192）

肝移植是治療終末期肝臟疾病的有效方法。近年來隨著手術(shù)技術(shù)、圍術(shù)期管理水平和免疫抑制劑的不斷改進(jìn)，肝移植受者術(shù)后生存率得到了極大的提高，5 年生存率達(dá)到80%以上［1-2］。然而，隨著生存時(shí)間的延長(zhǎng)，移植術(shù)后非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver desease，NAFLD）和免疫抑制劑長(zhǎng)期使用導(dǎo)致的不良反應(yīng)等遠(yuǎn)期并發(fā)癥成為影響肝移植受者移植物長(zhǎng)期存活的關(guān)鍵因素［3］。NAFLD 在非移植人群中的患病率約為30%［4］，肝移植術(shù)后由于免疫抑制劑的使用、生活飲食方式的改變和代謝綜合征等并發(fā)癥的發(fā)生導(dǎo)致NAFLD的發(fā)生率顯著高于非移植人群［5］，但是關(guān)于肝移植術(shù)后NAFLD 的發(fā)生機(jī)制以及對(duì)移植物的長(zhǎng)期損害尚未得到充分的研究。因此，深入了解肝移植術(shù)后NAFLD 的發(fā)生發(fā)展、影響因素和治療措施意義重大。現(xiàn)綜述如下。

1 NAFLD 的定義

《2017 年美國(guó)非酒精性脂肪性肝病診斷與管理指南》［6］中對(duì)NAFLD 的定義為：① 影像學(xué)或組織學(xué)證實(shí)存在肝脂肪變；② 排除引起肝臟脂肪沉積的繼發(fā)因素，如大量飲酒、長(zhǎng)期服用導(dǎo)致肝脂肪變的藥物或單基因遺傳性疾病等。NAFLD 在組織學(xué)上可分為單純性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver，NAFL）和非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）以及肝硬化。NAFL 的定義為存在≥5%的肝脂肪變性，且無肝細(xì)胞損傷的證據(jù)。NASH 被定義為存在≥5%的肝臟脂肪變性和伴有肝細(xì)胞損傷的炎癥，伴有或不伴有纖維化［6-7］。NAFLD 一詞最早是由 Ludwig［8］和他的同事在1980 年提出的，該命名一直被人們廣泛應(yīng)用，但是隨著這類疾病發(fā)病率逐漸增加以及人們對(duì)其認(rèn)識(shí)的不斷深入，越來越多的人認(rèn)識(shí)到“非酒精性肝病”這個(gè)詞存在很大的不足。這種命名方式過分強(qiáng)調(diào)了不飲酒這一因素，而低估了代謝因素在促進(jìn)NAFLD中的重要性。因此國(guó)際脂肪肝小組建議將NAFLD 改名為代謝相關(guān)脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）和/或代謝相關(guān)脂肪性肝炎（metabolic associated steatohepatitis，MASH），并且闡明MAFLD 的診斷主要基于代謝紊亂，而不需要排除其他疾病，并且MAFLD 可以與其他肝病合并存在［9］。但是也有很多專家認(rèn)為，單純的更名并不能消除疾病根本原因帶來的歧義，而且對(duì)于一些非MAFLD 的NAFLD 患者該命名也是不合適的，因此，有關(guān)NAFLD 的更名還需進(jìn)一步深入研究［10］。由于目前NAFLD 的更名對(duì)臨床診斷沒有太大影響，本文仍采用NAFLD 這一名稱。

2 NAFLD 的診斷方法

隨著影像技術(shù)的發(fā)展，多種檢測(cè)手段被用于確診NAFLD，超聲因其具有完全無創(chuàng)、操作簡(jiǎn)單、使用方便成為應(yīng)用最多的評(píng)估NAFLD 的檢測(cè)方式。然而超聲檢測(cè)脂肪變性的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值僅為62%～77%［11］，超聲對(duì)NAFLD 的分級(jí)很大程度取決于影像質(zhì)量和超聲科醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)。因此超聲僅作為NAFLD 的篩查手段，不能用于定量評(píng)估［12-13］。CT 可提供高質(zhì)量的NAFLD 診斷結(jié)果，檢測(cè)NAFLD的敏感性為79%，特異性為97%［14］。然而，CT 檢測(cè)NAFLD 存在幾個(gè)缺陷：① 肝臟衰減值不僅隨脂肪含量的變化而變化，肝纖維化、水腫、糖原積累或鐵沉積增加也可改變衰減值［15］。② CT 對(duì)輕度NAFLD 不敏感［16-17］。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）對(duì)于診斷NAFLD 的敏感性和特異性都很高，MRI 不易受到肥胖、腹水等因素的影響，且檢測(cè)結(jié)果穩(wěn)定［18］。但是由于它檢查費(fèi)用昂貴、檢測(cè)時(shí)間長(zhǎng)等缺點(diǎn)，限制了臨床的使用［19］。超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮肝穿刺活檢仍然是診斷NAFLD 的金標(biāo)準(zhǔn)［20］，因?yàn)楦位顧z不僅能排除其他原因?qū)е碌母喂δ墚惓?，還可以對(duì)NAFLD 進(jìn)行分級(jí)和分期，這對(duì)移植受者進(jìn)行早期干預(yù)治療具有重要意義［21］。

3 肝移植術(shù)后NAFLD 的流行概況

肝移植術(shù)后NAFLD 可分為復(fù)發(fā)NAFLD 和新發(fā)NAFLD，復(fù)發(fā)NAFLD 是指因NAFLD 及其相關(guān)并發(fā)癥（如肝功能衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌） 而行肝移植手術(shù)的受者術(shù)后再次發(fā)生NAFLD； 而肝移植術(shù)后新發(fā)的NAFLD 則是指因非NAFLD 相關(guān)的肝臟疾病行肝移植手術(shù)的受者術(shù)后首次發(fā)生NAFLD［22］。目前，NAFLD 相關(guān)疾病已成為成人肝移植的主要病因之一，而兒童受者中因NAFLD 而行肝移植手術(shù)的患兒十分罕見，所以復(fù)發(fā)NAFLD 主要集中在成人受者中［23］。Narayanan 等［22］對(duì)588 例成人肝移植受者研究發(fā)現(xiàn)254 例受者在肝移植后2 個(gè)月發(fā)生NAFLD。其中215 例（84.6%）為新發(fā)NAFLD，39 例（15.4%） 為復(fù)發(fā)NAFLD。Hanouneh 等［24］對(duì)95 例因HCV 行肝移植的受者研究發(fā)現(xiàn)49.5%的移植肝出現(xiàn)新發(fā)NAFLD，并且62.1%的移植肝出現(xiàn)了纖維化。Kim 等［25］同樣對(duì)156 例成人肝移植受者研究發(fā)現(xiàn)肝移植術(shù)后NAFLD 發(fā)生率高達(dá)27.1%，其中中重度脂肪性肝病占28.9%。一項(xiàng)Meta 分析研究結(jié)果顯示，19 例兒童肝移植受者術(shù)后同樣出現(xiàn) NAFLD ，其中4 例患兒在移植術(shù)前伴有NASH［26］，Vallin 等［27］認(rèn)為肝移植后復(fù)發(fā)的NAFLD和新發(fā)NAFLD 是兩種不同的疾病，復(fù)發(fā)的NAFLD要比新發(fā)的NAFLD/ NASH 發(fā)病時(shí)間更早，程度更嚴(yán)重，可逆性更差。

4 肝移植術(shù)后發(fā)生NAFLD 的危險(xiǎn)因素

4.1 代謝綜合征：越來越多的研究指出移植術(shù)后代謝綜合征（肥胖、高血糖、高血脂和高血壓）的存在可能是移植術(shù)后NAFLD 發(fā)生的最主要的危險(xiǎn)因素［28］。受者移植前潛在的疾病以及術(shù)后免疫抑制劑的使用和生活方式的改變，是導(dǎo)致術(shù)后代謝綜合征的危險(xiǎn)因素。有研究發(fā)現(xiàn)［29］，肝移植術(shù)后代謝綜合征的發(fā)生率為44%～58%，遠(yuǎn)高于23%的非移植人群［30］。NAFLD 在肥胖患者中的患病率約為57%～86%，尤其BMI 達(dá)到30 ～40 更是導(dǎo)致因NAFLD 相關(guān)疾病而行肝移植的重要因素。同樣在兒童受者中，術(shù)前超重的患兒移植術(shù)后也容易發(fā)生肥胖，肥胖患兒移植術(shù)后早期并發(fā)癥的發(fā)生率明顯增加［31］。研究同樣發(fā)現(xiàn)肝移植術(shù)后15%的受者會(huì)發(fā)生糖尿?。?9］，當(dāng)有明顯的胰島素缺乏或血糖控制不良時(shí)，通過脂肪細(xì)胞釋放和飲食攝入的游離脂肪酸（free fat acid，F(xiàn)FA）進(jìn)入肝臟明顯增加，肝臟的氧化應(yīng)激水平增強(qiáng)［32］。此外，由于胰島素抑制脂肪分解的作用減弱，脂肪組織分解能力增強(qiáng)，儲(chǔ)脂能力下降，從而造成脂肪的肝臟異位沉積，使肝臟更容易發(fā)生NAFLD 及肝纖維化［33］。移植術(shù)后早期使用大量的糖皮質(zhì)激素也引起了胰島素的抵抗并促進(jìn)糖異生［34］。高血壓在移植受者中十分常見，被認(rèn)為是診斷新發(fā)NAFLD 的預(yù)測(cè)因子［35］。NAFLD 的分級(jí)隨著血壓的升高呈進(jìn)行性增加［36］。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)血壓控制顯著降低了NAFLD 發(fā)生的概率，并可能對(duì)移植術(shù)后肝纖維化的進(jìn)展起到保護(hù)作用［37］。免疫抑制藥物特別是CNIs 和糖皮質(zhì)激素，在移植后高血壓的發(fā)展中發(fā)揮重要作用［38］。肝移植術(shù)后高脂血癥的發(fā)生率為45%～69%［39］。高脂血癥與營(yíng)養(yǎng)攝入增加、年齡、體重以及免疫抑制藥物的使用相關(guān)。此外供體的低密度脂蛋白受體（low density lipoprotein receptor，LDLR）基因多態(tài)性與受體的高脂血癥有關(guān)，這表明LDLR 基因的致病突變有可能從供體傳遞給受體［40］。

4.2 腸道微生物：腸-肝軸是膽道、門靜脈和體循環(huán)間的雙向通道，來自腸道的代謝物，無論是有益的還是有害的，都會(huì)通過門靜脈直接輸送到肝臟進(jìn)行進(jìn)一步處理，越來越多的證據(jù)表明腸道微生物生態(tài)失調(diào)在 NAFLD 的發(fā)病機(jī)制中起著核心作用［41］。肝移植術(shù)后免疫抑制劑的使用以及膽道并發(fā)癥的出現(xiàn)等都可以影響腸道微生物群的組成和功能，導(dǎo)致腸道微生物生態(tài)失調(diào)。具體表現(xiàn)為腸道微生物群多樣性減少、革蘭氏陰性菌（主要是變形菌門）豐度增加，以及革蘭氏陽(yáng)性菌（主要是厚壁菌門）豐度減少［42］。這種改變破壞了腸道-肝臟軸，在功能上導(dǎo)致了促炎和毒性腸道環(huán)境的發(fā)展以及腸道屏障功能障礙，加速了移植術(shù)后NAFLD 的進(jìn)展［43］。

4.3 脂肪供肝：隨著肥胖和老齡化人口的增加，世界上有30%的人被認(rèn)為患有肝脂肪變性，并且預(yù)計(jì)未來還會(huì)繼續(xù)上升［44］。肝臟脂肪變性在尸體和活體器官捐獻(xiàn)者中都很常見，為了擴(kuò)大供肝來源，脂肪供肝被各大移植中心選擇性的用于臨床肝移植［45］。脂肪變性供肝用于肝移植導(dǎo)致術(shù)后出現(xiàn)NAFLD 的主要機(jī)制可能有：① 肝細(xì)胞微循環(huán)障礙導(dǎo)致肝臟脂質(zhì)合成和分泌功能受損；② 肝細(xì)胞損傷通過分泌大量的炎癥因子導(dǎo)致肝臟氧化應(yīng)激增強(qiáng)；③ 脂肪肝產(chǎn)生的二次打擊學(xué)說。

5 肝移植術(shù)后NAFLD 的進(jìn)展

隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，肝移植術(shù)后NAFLD和NASH 的發(fā)生率逐漸增加［46-47］。肝移植術(shù)后NAFLD 的出現(xiàn)使受者術(shù)后病情變得十分復(fù)雜，但是研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后NAFLD 導(dǎo)致晚期纖維化和肝硬化而需要再次肝移植的風(fēng)險(xiǎn)很低［48］。Yalamanchili 等［49］評(píng)估了1986 年至2004 年間257 例因隱源性肝硬化或NASH 肝硬化而接受肝移植的患者，發(fā)現(xiàn)在10 年內(nèi)32.9%的患者發(fā)生了NAFLD。這明顯高于其他并發(fā)癥。但是術(shù)后NAFLD 復(fù)發(fā)患者與非復(fù)發(fā)患者的短期和長(zhǎng)期生存率相似。Dureja 等［50］通過肝臟活檢評(píng)估了1993 年至2007 年間88 例因NAFLD 肝硬化而接受肝移植患者的復(fù)發(fā)情況。NAFLD 的復(fù)發(fā)率為39%，其中25 例發(fā)生脂肪性肝炎、3 例患者出現(xiàn)晚期纖維化。同樣，術(shù)后NAFLD 復(fù)發(fā)患者與非復(fù)發(fā)患者的生存率無明顯差異。Vallin 等［27］對(duì)2000 年至2010 年532 例接受肝移植的成人患者進(jìn)行了研究，91 例患者在術(shù)后經(jīng)活檢診斷為NAFLD，其中復(fù)發(fā)NAFLD 為11 例，新發(fā)NAFLD 80 例。隨訪5 年后，重度纖維化（Ⅲ或Ⅳ期）和脂肪性肝炎在復(fù)發(fā)NAFLD 患者中比新發(fā)NAFLD 患者更常見（71.4%比12.5%，P ＜0.01和71.4%比17.2%，P ＜0.01）。而且根據(jù)連續(xù)活檢結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)后5 年時(shí)，18 例（22.5%）新發(fā)NAFLD 患者NAFLD 發(fā)生消退，而復(fù)發(fā)NAFLD 患者中無一例出現(xiàn)NAFLD 消退。這表明肝移植術(shù)后新發(fā)NAFLD 患者和復(fù)發(fā)NAFLD 患者在疾病進(jìn)展方面存在一定差異。但是，關(guān)于肝移植術(shù)后NAFLD 進(jìn)展的研究相對(duì)較少，且隨訪時(shí)間較短，仍需要有更大規(guī)模和更長(zhǎng)隨訪時(shí)間的研究來探究肝移植術(shù)后NAFLD 的進(jìn)展。

6 肝移植術(shù)后NAFLD 預(yù)防和治療措施

目前由于肝移植術(shù)后NAFLD 的相關(guān)研究較少，沒有明確的對(duì)肝移植術(shù)后NAFLD的防治指南。對(duì)于預(yù)防移植術(shù)后NAFLD 的發(fā)生，更多的是通過術(shù)前對(duì)受者進(jìn)行全面的篩查和評(píng)估，從而提前發(fā)現(xiàn)受者移植術(shù)后發(fā)生NAFLD 的危險(xiǎn)因素［31］。此外對(duì)于應(yīng)用脂肪變性的肝臟作為供肝時(shí)，應(yīng)采用組織活檢明確供肝的病變程度，對(duì)供肝的質(zhì)量進(jìn)行嚴(yán)格把控［51］。對(duì)于肝移植術(shù)后NAFLD 的治療原則包括下幾方面：① 免疫抑制劑的使用：減少免疫抑制劑使用的劑量和時(shí)間，避免使用糖皮質(zhì)激素，降低免疫抑制劑導(dǎo)致的代謝綜合征和感染的發(fā)生［52-54］；② 術(shù)后生活方式的改變：減少高脂飲食的攝入，加強(qiáng)鍛煉，減輕體重，運(yùn)動(dòng)和飲食的調(diào)節(jié)也有助于改善腸道的生態(tài)失調(diào)，加強(qiáng)腸道的屏障保護(hù)作用［55］；③ 藥物治療：二甲雙胍由于具有抗糖尿病作用，可用于移植術(shù)后糖尿病狀態(tài)和 NAFLD 的患者，而且二甲雙胍在移植術(shù)后使用也是安全的，并且可以防止NAFLD 患者發(fā)生肝癌［56］。維生素E 因具有抗氧化應(yīng)激的作用，成為在NAFLD 中研究最多的抗氧化劑。研究發(fā)現(xiàn)服用維生素E 可以顯著改善脂肪變性、肝細(xì)胞氣球樣變、小葉炎癥和肝纖維化［57］。他汀類藥物可以改善高脂血癥和NAFLD 導(dǎo)致的不良結(jié)局。最近的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，瑞舒伐他汀單藥治療可以改善經(jīng)活檢證實(shí)的 NASH，并在治療的12 個(gè)月內(nèi)改善了代謝綜合征［58］。

NAFLD 是肝移植術(shù)后的一種潛在的長(zhǎng)期并發(fā)癥，隨著肝移植手術(shù)數(shù)量的逐漸增加，術(shù)后NAFLD 的發(fā)生也逐漸增多［31，49］。然而肝移植術(shù)后NAFLD 通常無明顯臨床表現(xiàn)，因此，移植術(shù)后對(duì)受者進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)和評(píng)估移植物功能是十分必要的。影像學(xué)檢測(cè)和血清生物標(biāo)志物可能無法提供可靠診斷，肝活檢仍然是確診的金標(biāo)準(zhǔn)。此外，與其他移植術(shù)后并發(fā)癥相比，NAFLD 的出現(xiàn)常伴有感染、代謝綜合征、心血管疾病以及肝纖維化等并發(fā)癥的發(fā)生，給肝移植術(shù)后受者的管理帶來了更大的挑戰(zhàn)。因此移植前后應(yīng)仔細(xì)評(píng)估受者發(fā)生NAFLD的危險(xiǎn)因素，從而實(shí)施科學(xué)的個(gè)體化治療方案。