局部高危前列腺癌免疫組織化學(xué)指標與中醫(yī)證型的相關(guān)性研究*

宋彥奇 孫彬栩 韓增風③ 李小江 劉寶山 賈英杰

前列腺癌已成為影響全球男性健康的主要癌癥之一，在男性惡性腫瘤發(fā)病率中位居第2 位，死亡率位居第5 位[1]。因其發(fā)病隱匿，患者確診時多進展至晚期高危階段[2]。有研究顯示，美國新發(fā)前列腺癌病例中，高危前列腺癌約占31.2%[3]。高危前列腺癌因其惡性程度較高，預(yù)后較差，常侵犯周圍組織，甚至出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，使患者失去了根治的機會。因此，如何對局部高危前列腺癌進行有效的辨證論治，延緩其進展，已成為全世界腫瘤研究者們不斷深入探索的熱點與難點。

近年來，中醫(yī)藥治療前列腺癌優(yōu)勢逐漸得到公認，在改善患者生存質(zhì)量等方面得到體現(xiàn)，并且中醫(yī)藥驗方在激素依賴性前列腺癌細胞效應(yīng)、信號通路等基礎(chǔ)學(xué)研究方面也取得一定進展[4-6]。辨證論治是中醫(yī)的特色，也是中醫(yī)認識與治療疾病的核心。本文旨在通過分析局部高危前列腺癌的免疫組織化學(xué)指標與中醫(yī)證型的相關(guān)性，為其評估發(fā)展與預(yù)后提供更多參考。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選取2019 年1 月至2019 年12 月于天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院和天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院確診的50例局部高危前列腺癌患者臨床資料，患者全部行前列腺癌根治性切除術(shù)，年齡為54～88 歲，平均年齡為（71.96±7.56）歲。納入標準：1）初診初治，組織學(xué)證實為前列腺腺癌，臨床分期為T3a，或Gleason 評分≥8 分，或PSA＞20 ng/mL，未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)和遠處轉(zhuǎn)移；2）有完整的病理學(xué)資料；3）患者體力狀況尚可，KPS評分＞60 分。排除標準：1）不符合診斷標準的患者；2）屬腫瘤晚期，KPS 評分≤60 分；3）有心臟、肝臟等嚴重器質(zhì)性疾?。?）合并淋巴結(jié)或其他部位轉(zhuǎn)移，以及罹患其他腫瘤。本研究獲得本院倫理委員會批準和患者的知情同意。

1.2 方法

根據(jù)患者入組時的癥狀體征進行中醫(yī)辨證分型，分析免疫組織化學(xué)指標。中醫(yī)辨證分型參照2010 年版《前列腺癌中醫(yī)臨床路徑》標準，由2 位副主任醫(yī)師根據(jù)患者臨床表現(xiàn)分為濕熱蘊結(jié)證組、瘀毒內(nèi)結(jié)證組、肝腎陰虛證組、氣陰兩虛證組。記錄包括嗜鉻粒蛋白A（CgA）、突觸素（Syn）、Ki-67、CD56、細胞角蛋白7（CK7）、細胞角蛋白20（CK20）的免疫組織化學(xué)指標表達情況，Ki-67 指數(shù)增高定義為表達＞14%。50 例患者中Gleason 評分：23 例為8 分、16 例為9 分、11 例為10 分。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 患者的CgA、Syn和Ki-67及CD56、CK7和CK20表達情況

患者的CgA 陽性率為34%（17/50），Syn 陽性率為16%（8/50），Ki-67 指數(shù)增高陽性率為48%（24/50）。Ki-67 指數(shù)＜14%占52%（26/50），Ki-67 指數(shù)為14%～50% 占34%（17/50），Ki-67 指數(shù)＞50% 占14%（7/50）。Ki-67 指數(shù)增高陽性率明顯高于CgA 和Syn陽性率，三者之間比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=7.88，P=0.019）。CD56 陽性率為16%（8/50），CK7 陽性率為10%（5/50），CK20 陽性率為8%（4/50），三者之間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 患者的各中醫(yī)證型與CgA、Syn 和Ki-67 指數(shù)的關(guān)系

在患者的辨證中，濕熱蘊結(jié)證組和肝腎陰虛證組患者較多，與瘀毒內(nèi)結(jié)證組和氣陰兩虛證組比較差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。在濕熱蘊結(jié)證組中的CgA 陽性率明顯高于瘀毒內(nèi)結(jié)證組、肝腎陰虛證組和氣陰兩虛證組（均P＜0.05），但瘀毒內(nèi)結(jié)證組與肝腎陰虛證組、瘀毒內(nèi)結(jié)證組與氣陰兩虛證組、肝腎陰虛證組與氣陰兩虛證組相比，CgA 陽性率無顯著性差異（均P＞0.05）。在瘀毒內(nèi)結(jié)證組中的Syn 陽性率明顯高于濕熱蘊結(jié)證組、肝腎陰虛證組和氣陰兩虛證組（均P＜0.05），但濕熱蘊結(jié)證組與肝腎陰虛證組、濕熱蘊結(jié)證組與氣陰兩虛證組、肝腎陰虛證組與氣陰兩虛證組相比，Syn 陽性率無顯著性差異（均P＞0.05）。濕熱蘊結(jié)證組與瘀毒內(nèi)結(jié)證組中的Ki-67 指數(shù)明顯高于肝腎陰虛證組與氣陰兩虛證組（均P＜0.05），但在濕熱蘊結(jié)證組與瘀毒內(nèi)結(jié)證組、肝腎陰虛證組與氣陰兩虛證組進行比較均無顯著性差異（均P＞0.05）。見表1，2。

表1 局部高危前列腺癌患者的各中醫(yī)證型與CgA、Syn 和Ki-67 指數(shù)的關(guān)系

表2 局部高危前列腺癌患者的各中醫(yī)證型組間的比較情況

3 討論

本研究的50 例局部高危前列腺癌患者的發(fā)病率隨著年齡增長逐漸增加，與我國的發(fā)病率趨勢相同[7-8]，亦有研究表明，前列腺癌的惡性程度亦隨著年齡增長而增高[9]，可能與老年患者代謝綜合征的高發(fā)密切相關(guān)[10]。因此，應(yīng)更加普及篩查，以利于盡早發(fā)現(xiàn)。

在局部高危前列腺癌患者中，多見Ki-67 指數(shù)增高。Ki-67 是一種核蛋白，可標志增殖細胞的細胞核,能較好地表現(xiàn)癌細胞的增殖活性，因此Ki-67 指數(shù)增高也預(yù)示著患者預(yù)后不良[11]，本研究也證實了高危前列腺癌Ki-67 指數(shù)增殖更活躍，預(yù)后更差。本研究顯示，CD56、CK7 和CK20 陽性表達較少，說明在高危前列腺癌中均無特異性表達。

本研究發(fā)現(xiàn)，濕熱蘊結(jié)證和肝腎陰虛證的患者較多，可能與近年來我國飲食結(jié)構(gòu)的改變相關(guān)。嗜食肥甘、辛辣之品，或煙酒無度，日久則易造成濕熱之邪蘊結(jié)于內(nèi)，濕邪阻滯氣血，熱邪蘊結(jié)成毒，兩者膠結(jié)于下焦，導(dǎo)致氣化失司，小便不通，或小便滴瀝難解而導(dǎo)致前列腺癌。一方面，前列腺癌的發(fā)病主要與平素食飲不節(jié)，耗傷脾胃，而產(chǎn)生食滯、痰濕、瘀血等有關(guān)；另一方面，腫瘤的產(chǎn)生與人體正氣衰弱密切相關(guān)，老年男性，年齡增長導(dǎo)致腎氣漸虧，在多種外來致病因素的作用下，腎之陰陽失衡，故易產(chǎn)生瘀血、痰濕等內(nèi)生病理產(chǎn)物，而前列腺本為多血之臟，“瘀血、痰濕”之邪既是病理產(chǎn)物，又可轉(zhuǎn)變?yōu)橹虏∫蛩?，相互膠結(jié)于前列腺，日久則發(fā)為前列腺癌[12]。因此，患者出現(xiàn)尿頻、排尿不暢、小腹脹滿并合伴灼熱感等癥狀時辨證為濕熱蘊結(jié)證，出現(xiàn)小便不通或點滴不爽、排尿乏力、尿如細線等癥狀時辨證為肝腎陰虛證，均應(yīng)警惕前列腺癌。

本研究亦顯示，濕熱蘊結(jié)證組與瘀毒內(nèi)結(jié)證組患者中存在CgA、Syn 陽性以及Ki-67 指數(shù)增高，較肝腎陰虛證組與氣陰兩虛證組多見，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），提示濕熱蘊結(jié)證組與瘀毒內(nèi)結(jié)證組患者多存在神經(jīng)內(nèi)分泌分化、癌細胞惡性程度高、增殖活躍及預(yù)后不良。Syn 是一種膜蛋白，在臨床上選用Syn 作為神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的標記物，以檢測相關(guān)腫瘤細胞是否存在神經(jīng)內(nèi)分泌分化。有研究證明，高危前列腺癌的分化程度較差，Syn 陽性率與分化程度呈負相關(guān)[13]。CgA 是一種分泌蛋白，在前列腺癌組織中，不僅是神經(jīng)內(nèi)分泌細胞最敏感的標記物，而且對于前列腺癌轉(zhuǎn)移和激素非依賴性前列腺癌的診治具有重要的意義，也可作為獨立判斷前列腺癌預(yù)后的指標[14]。

濕熱蘊結(jié)證和瘀毒內(nèi)結(jié)證均屬中醫(yī)“實證”范疇。孫彬栩等[15]研究顯示，前列腺癌的基本病機可歸納為濕、毒、瘀互結(jié)，致津液代謝失調(diào)，氣血紊亂?！岸?、瘀、濕”為有形實邪，且中醫(yī)認為“邪之兇險者謂之毒”，性竣烈為攻，侵襲力更強。該研究還顯示，過食肥甘辛辣之品可致濕熱之邪由內(nèi)而生，造成濕熱下注的出現(xiàn)；縱欲過度或思欲不遂，易導(dǎo)致相火妄動，致使前列腺經(jīng)常處于充血狀態(tài)，日久則會出現(xiàn)瘀血停滯；加之外來毒邪等致病因素的侵襲，嚴重影響腎與膀胱的功能，導(dǎo)致濕濁熱邪、殘精敗血內(nèi)生，水濕濁毒久蘊化熱，濕熱郁阻下焦，久蘊不解，膠結(jié)難化，發(fā)為“癌濁”，最終導(dǎo)致前列腺癌。因此，濕熱蘊結(jié)證和瘀毒內(nèi)結(jié)證作為“實證”，其有形實邪的侵襲力更強，局部高危前列腺癌患者辨證為濕熱蘊結(jié)證和瘀毒內(nèi)結(jié)證更易導(dǎo)致預(yù)后不良。

綜上所述，在前列腺癌治療上，中醫(yī)藥雖在根治腫瘤方面不及西醫(yī)，但其優(yōu)勢是以辨證論治及整體觀念為核心，對于前列腺癌患者整體狀態(tài)的調(diào)整以及減輕西醫(yī)治療所產(chǎn)生的不良反應(yīng)上發(fā)揮著作用。完善中醫(yī)的辨證論治，并與西醫(yī)臨床治療相結(jié)合，才能使前列腺癌的辨證分型統(tǒng)一，為前列腺癌中西醫(yī)結(jié)合治療提供依據(jù)，改善患者生存質(zhì)量。