許鳳，肖浩，孟娟

局部麻醉藥(local anesthetic，LA，以下簡(jiǎn)稱局麻藥)因起效迅速、作用部位明確，應(yīng)用方便及麻醉過(guò)程對(duì)患者其他系統(tǒng)生理功能影響小等優(yōu)點(diǎn)，在臨床廣泛應(yīng)用于表面麻醉、浸潤(rùn)麻醉、神經(jīng)阻滯、硬膜外麻醉及蛛網(wǎng)膜下腔麻醉等。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前全球每日局麻藥的用量超過(guò)600萬(wàn)劑[1]。局麻藥不良反應(yīng)據(jù)估計(jì)約為2.5%～10%[2]。但絕大多數(shù)為非過(guò)敏反應(yīng)，過(guò)敏反應(yīng)在所有不良反應(yīng)中的占比不足1%[3- 4]。丹麥麻醉變態(tài)反應(yīng)中心一項(xiàng)研究總結(jié)了10年間被轉(zhuǎn)診至該中心進(jìn)行局麻藥過(guò)敏反應(yīng)評(píng)估的162例患者，結(jié)果證實(shí)所有患者均可耐受局麻藥[5]。另一項(xiàng)德國(guó)研究納入了20年間，疑診局麻藥導(dǎo)致速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)的402例患者，最終僅2例被確診為局麻藥過(guò)敏[6]。此外，Selmanoglu等[7]和Hasco?t等[8]研究也提出相同的結(jié)論：局麻藥導(dǎo)致的過(guò)敏反應(yīng)十分罕見(jiàn)，通過(guò)規(guī)范診斷，絕大多數(shù)主訴“局麻藥過(guò)敏”的患者可被排除過(guò)敏。但實(shí)際臨床中，患者使用局麻藥曾經(jīng)出現(xiàn)的不良反應(yīng)往往被稱為“過(guò)敏反應(yīng)”，導(dǎo)致之后臨床診療中局麻藥的使用受到不必要的限制，使患者不得不在無(wú)麻醉情況下接受治療，或增加全身麻醉的概率。

我國(guó)尚缺乏局麻藥過(guò)敏的相關(guān)流行病學(xué)數(shù)據(jù)，國(guó)內(nèi)關(guān)于局麻藥過(guò)敏反應(yīng)的病例報(bào)道多僅根據(jù)用藥后出現(xiàn)的癥狀判定過(guò)敏，缺乏規(guī)范化過(guò)敏診斷。而僅根據(jù)病史是無(wú)法明確使用局麻藥后出現(xiàn)的不良反應(yīng)是否為真正的過(guò)敏反應(yīng)。本文就局麻藥過(guò)敏的現(xiàn)狀、臨床表現(xiàn)、診斷方法及鑒別診斷等進(jìn)行綜述，以期提高臨床醫(yī)生對(duì)于局麻藥過(guò)敏的認(rèn)識(shí)和診斷水平。

1 局麻藥概述

1884年眼科醫(yī)生卡爾·科勒(Carl Koller)首次將可卡因(cocaine)應(yīng)用于眼科手術(shù)，1904年德國(guó)化學(xué)家艾因霍恩(Einhorn)首次人工合成局麻藥-普魯卡因(procaine)[9]，而后丁卡因、利多卡因等局麻藥相繼應(yīng)用于臨床實(shí)踐中。1920年Mook首次報(bào)道了一名牙科醫(yī)生接觸局麻藥后手部出現(xiàn)特應(yīng)性皮炎，停止接觸后皮炎好轉(zhuǎn)的病例[9]，此后相繼有局麻藥物過(guò)敏反應(yīng)的病例報(bào)道。

局麻藥通過(guò)阻斷痛覺(jué)傳導(dǎo)通路發(fā)揮作用，阻滯神經(jīng)元細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)的電壓門(mén)控鈉離子通道開(kāi)放，阻斷突觸去極化過(guò)程，從而抑制神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢坏漠a(chǎn)生。局麻藥分子結(jié)構(gòu)包括三個(gè)部分(圖1)：(1)芳香環(huán)，其親脂性有利于局麻藥物穿透細(xì)胞膜的磷脂雙分子層進(jìn)入細(xì)胞膜內(nèi)與靶點(diǎn)結(jié)合；(2)氨基酸殘端，其親水特性使局麻藥可溶于水；(3)連接芳香環(huán)和氨基酸殘端的中間鍵，這也是區(qū)分酯類(—COO—)和酰胺類(—CO—NH—)兩類局麻藥的分子結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)[10]。酯類局麻藥包括可卡因、丁卡因、普魯卡因、奧布卡因(鹽酸丁氧普魯卡因)、苯佐卡因、丙美卡因等，這類局麻藥進(jìn)入人體后被血漿中的非特異性膽堿酯酶快速水解，其中間代謝產(chǎn)物對(duì)氨基苯甲酸(para-aminobenzoic acid，PABA)是引起過(guò)敏反應(yīng)的誘因之一。酰胺類局麻藥包括利多卡因、阿替卡因、布比卡因、羅哌卡因、辛可卡因(地布卡因)、卡波卡因(甲哌卡因)等。酰胺類局麻藥導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)的概率明顯低于酯類局麻藥，但目前國(guó)內(nèi)外也有此類局麻藥物引發(fā)過(guò)敏的報(bào)道。局麻藥分子量小，為半抗原，須與體內(nèi)載體蛋白結(jié)合形成半抗原-載體復(fù)合物，才能構(gòu)成引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)的完全抗原，目前這種半抗原-載體復(fù)合物的結(jié)構(gòu)尚未完全明確。另外，酯類和酰胺類局麻藥在制備過(guò)程中均可能添加對(duì)羥基苯甲酸酯(對(duì)羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯)和偏亞硫酸氫鹽，前者常作為防腐劑/抑菌劑，有利于延長(zhǎng)麻醉藥物有效期；后者為抗氧化劑，有助于維持局麻藥中所添加的腎上腺素的穩(wěn)定性。這兩類添加劑在化學(xué)結(jié)構(gòu)上因與PABA具有一定相似性，也是引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)的潛在致敏原[11]。

圖1 酯類局麻藥與酰胺類局麻藥分子結(jié)構(gòu)對(duì)比

2 局麻藥過(guò)敏反應(yīng)的分類及臨床表現(xiàn)

局麻藥引發(fā)的過(guò)敏反應(yīng)分為兩類，即速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)(Ⅰ型)和遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)(Ⅳ型)。速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)是由IgE介導(dǎo)的，通常在用藥后數(shù)分鐘至1小時(shí)內(nèi)即出現(xiàn)癥狀和體征，可累及全身各個(gè)系統(tǒng)[12]：皮膚表現(xiàn)包括急性蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫等；呼吸道反應(yīng)可表現(xiàn)為咽喉瘙癢、咽喉梗阻感、聲嘶、氣緊、胸悶、咳嗽、喘息、血氧飽和度下降等；心血管系統(tǒng)反應(yīng)包括暈厥、心悸、心率下降或增快、低血壓等；消化系統(tǒng)癥狀表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐等；嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)過(guò)敏性休克、意識(shí)障礙和喪失。目前國(guó)外有少數(shù)經(jīng)規(guī)范診斷確診為局麻藥導(dǎo)致速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)的病例報(bào)道[13-18]，這些患者的癥狀體征符合Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)的表現(xiàn)，且局麻藥皮膚試驗(yàn)為陽(yáng)性。國(guó)內(nèi)局麻藥引發(fā)Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)的報(bào)道多依據(jù)患者用藥后的臨床表現(xiàn)來(lái)推斷，未經(jīng)規(guī)范診斷確證。僅有一項(xiàng)研究納入68例主訴“局麻藥過(guò)敏”的患者，共6例確診過(guò)敏。其中2例皮試及嗜堿性粒細(xì)胞活化試驗(yàn)(basophil activation test，BAT)陽(yáng)性，3例皮試陽(yáng)性、BAT陰性，1例未行皮試、BAT陽(yáng)性[19]，但均未進(jìn)行藥物激發(fā)試驗(yàn)。

遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)為T(mén)細(xì)胞介導(dǎo)，較速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)發(fā)生幾率高，常表現(xiàn)為用藥部位的變應(yīng)性接觸性皮炎和遲發(fā)性腫脹[15，20]，嚴(yán)重者可出現(xiàn)水泡或大皰。癥狀通常在用藥后數(shù)小時(shí)開(kāi)始出現(xiàn)，有時(shí)用藥后2 h即可出現(xiàn)，72 h達(dá)高峰[20]，這類遲發(fā)型過(guò)敏通常沒(méi)有生命危險(xiǎn)。據(jù)報(bào)道，既往出現(xiàn)過(guò)局麻藥不良反應(yīng)的人群中，歸因?yàn)棰粜统舴磻?yīng)的比例為2.4%～4.1%[ 21- 22]。葡萄牙、芬蘭、英國(guó)已發(fā)表的研究顯示，最常引發(fā)Ⅳ型超敏反應(yīng)的局麻藥為辛可卡因(50.7%)[ 22- 23]，其次為苯佐卡因(25%)。而更早的研究報(bào)道最常見(jiàn)的為苯佐卡因(45%)，其次為利多卡因(32%)[21]。我國(guó)尚無(wú)相關(guān)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)報(bào)道。不同國(guó)家、地區(qū)商業(yè)化局麻藥品種和處方習(xí)慣的不同會(huì)造成常見(jiàn)致敏局麻藥物品種的地區(qū)差異性。

3 局麻藥速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)診斷

懷疑局麻藥引起速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)患者建議在不良反應(yīng)發(fā)生6周后進(jìn)行過(guò)敏評(píng)估。試驗(yàn)前應(yīng)詳細(xì)采集病史、考慮潛在的可能致敏原、進(jìn)行皮膚試驗(yàn)和激發(fā)試驗(yàn)(provocation test)，皮膚試驗(yàn)包括點(diǎn)刺試驗(yàn)(skin prick test，SPT)及皮內(nèi)試驗(yàn)(intradermal test，IDT)。檢測(cè)目的為明確患者是否對(duì)某種局麻藥物過(guò)敏，如果確診過(guò)敏，還應(yīng)進(jìn)行交叉過(guò)敏檢測(cè)，為患者尋找可耐受的其他局麻藥作為替代。

3.1 病史采集及知情同意

完善的病史采集，盡可能查閱病歷資料，對(duì)是否為過(guò)敏反應(yīng)可能性形成初步判斷，需要采集的信息包括：(1)不良反應(yīng)發(fā)生前2 h內(nèi)使用過(guò)的所有藥物，及其劑量、給藥途徑；(2)用藥后出現(xiàn)的癥狀及體征，及其發(fā)生的時(shí)間和演變過(guò)程；(3)局麻藥中是否含有添加劑(對(duì)羥基苯甲酸酯、偏亞硫酸氫鹽等)；(4)血管收縮劑(如腎上腺素)的添加情況；(5)患者基礎(chǔ)情況、其他合并癥等。試驗(yàn)前需與患者充分溝通，簽署知情同意書(shū)。

3.2 皮膚試驗(yàn)

皮膚試驗(yàn)分為兩步：首先進(jìn)行SPT，再進(jìn)行IDT。歐洲過(guò)敏及臨床免疫學(xué)會(huì)藥物過(guò)敏工作組(European Academy of Allergy and Clinical Immunology，European Network on Drug Allergy，EAACI，ENDA)推薦使用藥物原液進(jìn)行SPT[24- 25]，SPT在前臂曲側(cè)正常的皮膚進(jìn)行，需設(shè)立陰性(變應(yīng)原溶媒或生理鹽水)、陽(yáng)性對(duì)照(10 mg/mL組胺)，15～20 min后判讀結(jié)果：若風(fēng)團(tuán)直徑較陰性對(duì)照≥3 mm判定為陽(yáng)性[26]。若SPT陰性再進(jìn)行IDT。IDT操作方法：將 0.02～0.03 ml檢測(cè)藥品稀釋液注入前臂曲側(cè)皮內(nèi)，形成直徑不大于3 mm的皮丘，15～20 min后判讀結(jié)果。若皮丘直徑較之前擴(kuò)大3 mm及以上為陽(yáng)性反應(yīng)，伴有紅斑和癢感更支持陽(yáng)性反應(yīng)[26]。但局麻藥IDT推薦濃度在既往研究中尚未達(dá)成一致意見(jiàn)。使用原液進(jìn)行IDT，可引起皮膚非特異性刺激反應(yīng)，人群中陽(yáng)性率高達(dá)20%[27]，所以不建議使用原液進(jìn)行IDT。ENDA推薦使用1∶10稀釋濃度進(jìn)行IDT[24]，但國(guó)外一些研究顯示，使用1∶10稀釋濃度也可能出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果。例如德國(guó)Trautmann等[6]納入402例疑似局麻藥引起速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)的患者，其中24例患者1∶10濃度藥物IDT陽(yáng)性結(jié)果，再使用1∶100濃度的藥物進(jìn)行IDT，僅有2例患者仍為陽(yáng)性結(jié)果，且其余22例患者通過(guò)藥物激發(fā)試驗(yàn)排除過(guò)敏。1∶10濃度IDT靈敏度為100%，但特異度為94.5%[6]，雖然此濃度下特異度并不低，但是仍有出現(xiàn)假陽(yáng)性可能，因此有研究推薦以1∶100濃度進(jìn)行IDT[6，28]。綜上筆者建議首先以1∶10濃度進(jìn)行IDT，若為陰性反應(yīng)，進(jìn)一步行激發(fā)試驗(yàn)；若為陽(yáng)性反應(yīng)，可進(jìn)行1∶100濃度IDT進(jìn)行聯(lián)合診斷，若1∶100仍為陽(yáng)性，則確認(rèn)皮試為陽(yáng)性結(jié)果，陰性者需進(jìn)一步通過(guò)激發(fā)試驗(yàn)確診。局麻藥稀釋濃度見(jiàn)表1。

表1 局麻藥皮膚點(diǎn)刺及皮內(nèi)試驗(yàn)濃度(mg/mL)

由于血管收縮劑可能會(huì)抑制皮試反應(yīng)造成假陰性結(jié)果，建議使用不含血管收縮劑的局麻藥物進(jìn)行皮試。關(guān)于是否有必要使用不含添加劑成分的局麻藥進(jìn)行皮試尚有爭(zhēng)議。由于對(duì)羥基苯甲酸酯及偏亞硫酸氫鹽也可引發(fā)不良反應(yīng)，包括過(guò)敏反應(yīng)，所以條件允許情況下，應(yīng)盡量使用不含添加劑成分的局麻藥進(jìn)行皮試。但由于這類添加劑在局麻藥中應(yīng)用廣泛，其引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)幾率極小，且許多國(guó)家和地區(qū)無(wú)商業(yè)化不含添加劑成分的局麻藥，故一些研究中也使用含添加劑的局麻藥進(jìn)行皮試。目前尚無(wú)確切數(shù)據(jù)表明哪種方法更具有優(yōu)勢(shì)。但若皮試呈陽(yáng)性反應(yīng)，則需考慮是否由添加劑成分導(dǎo)致，建議有條件的情況下，進(jìn)一步使用不含添加劑的局麻藥來(lái)重復(fù)皮試。

3.3 藥物激發(fā)試驗(yàn)

藥物激發(fā)試驗(yàn)(drug provocation testing)是藥物過(guò)敏診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)在具有豐富經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)務(wù)人員嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下進(jìn)行，出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)方可得到及時(shí)、正確處理。若局麻藥皮試為陰性，需行皮下注射激發(fā)試驗(yàn)進(jìn)一步確認(rèn)。據(jù)報(bào)道，局麻藥皮試陰性預(yù)測(cè)值可達(dá)97%[29]，皮試為陰性結(jié)果，即使激發(fā)出現(xiàn)不良反應(yīng)，癥狀通常非常輕微，多為非IgE介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)[30]。皮試陽(yáng)性者，需結(jié)合病史中的臨床表現(xiàn)進(jìn)行綜合評(píng)估：若考慮IgE介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)可能性大，則不行激發(fā)試驗(yàn)；若病史提示非IgE介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)可能性大，仍可在嚴(yán)密監(jiān)控條件下行激發(fā)試驗(yàn)[31]。

通常注射部位在上臂外側(cè)，每次劑量遞增間隔20～30 min，激發(fā)試驗(yàn)結(jié)束后患者至少留院觀察1 h。激發(fā)試驗(yàn)劑量遞增的梯度及給藥總劑量尚未達(dá)成一致。EAACI推薦激發(fā)的總劑量為0.5～1 mL[25]。Aberer等[32]建議先后給予0.1、1.0、2.0 mL 3個(gè)劑量梯度，總激發(fā)劑量達(dá)到1～3 mL。Trautmann等[6]等在其研究中采用0.1，0.2，0.5，1.0，2.0 mL 5個(gè)劑量梯度，總激發(fā)劑量3.8 mL。對(duì)于懷疑不良反應(yīng)可能為焦慮反應(yīng)的患者，可在最初使用生理鹽水進(jìn)行單盲安慰劑激發(fā)試驗(yàn)，進(jìn)行鑒別診斷。

如果患者在激發(fā)試驗(yàn)中出現(xiàn)下述客觀表現(xiàn)之一，則判定為激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性[30]：(1)藥物注射部位出現(xiàn)風(fēng)團(tuán)和紅暈反應(yīng)；(2)遠(yuǎn)隔注射部位出現(xiàn)皮疹伴瘙癢；(3)血壓較基礎(chǔ)值降低超過(guò)15%；(4)肺喘鳴或肺功能FEV1值下降15%。過(guò)敏、哮喘和免疫學(xué)聯(lián)合委員會(huì)(Joint Council of Allergy，Asthma，and Immunology，JCAAI)指出，皮膚試驗(yàn)及激發(fā)試驗(yàn)為陰性者，今后使用該局麻藥發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的可能性非常小[30]。

多項(xiàng)研究結(jié)果顯示皮試陰性者，激發(fā)試驗(yàn)往往也為陰性結(jié)果，因此部分學(xué)者提出皮膚試驗(yàn)特異性低且耗時(shí)，建議在診斷程序中省略皮膚試驗(yàn)[27]。但筆者認(rèn)為，雖然在絕大多數(shù)患者群體中皮膚試驗(yàn)為陰性，但對(duì)于極小部分真正局麻藥物過(guò)敏患者來(lái)說(shuō)，省略皮膚試驗(yàn)將導(dǎo)致激發(fā)試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)大大增加，從安全角度考慮仍然建議常規(guī)行皮膚試驗(yàn)后再進(jìn)行激發(fā)試驗(yàn)。

3.4 實(shí)驗(yàn)室檢查

目前尚無(wú)局麻藥血清特異性IgE(specific IgE，sIgE)檢測(cè)商業(yè)試劑。BAT可能是一種有前景的體外診斷過(guò)敏反應(yīng)方法，采用流式細(xì)胞學(xué)技術(shù)定量檢測(cè)CD63在嗜堿性粒細(xì)胞的表達(dá)，當(dāng)外周血活化嗜堿性粒細(xì)胞≥5%，刺激指數(shù)(活化嗜堿性粒細(xì)胞百分比/陰性對(duì)照值)≥2即判定為陽(yáng)性[33]。研究顯示BAT靈敏度為93%～100%，特異性為63%～89.7%[34]。BAT可作為皮膚試驗(yàn)的補(bǔ)充，特別是在皮試結(jié)果模棱兩可，且無(wú)法進(jìn)行藥物激發(fā)試驗(yàn)的情況下，BAT的陽(yáng)性結(jié)果可幫助明確診斷。此外，反應(yīng)發(fā)生后1 h內(nèi)檢測(cè)血清類胰蛋白酶水平有助于判斷是否發(fā)生肥大細(xì)胞脫顆粒，以及是否發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。

4 局麻藥遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)診斷

4.1 斑貼試驗(yàn)

斑貼試驗(yàn)是診斷Ⅳ型超敏反應(yīng)的常用方法。該方法是讓患者上背部健康皮膚接觸可疑變應(yīng)原，留置48 h后移除，分別在48 h及72～96 h之間進(jìn)行判讀。陽(yáng)性結(jié)果評(píng)價(jià)如下：3+：皮膚大皰或潰瘍形成；2+：皮膚表面出現(xiàn)紅斑、水腫、丘疹或小囊泡；1+：僅有輕微丘疹，無(wú)囊泡、水腫和紅斑[20]。

斑貼試驗(yàn)前仍需詳細(xì)采集病史，醫(yī)生應(yīng)回顧患者首個(gè)癥狀及體征出現(xiàn)之前可能暴露的所有致敏原，包括患者局部用藥史、是否使用縫合材料、接觸消毒劑、甚至乳膠接觸史，詢問(wèn)患者既往使用類似制劑的反應(yīng)。

歐洲過(guò)敏及臨床免疫學(xué)會(huì)(European Academy of Allergy and Clinical Immunology，EAACI)推薦使用未稀釋的局麻藥進(jìn)行斑貼試驗(yàn)[24]。建議為患者選擇的其他可替代的局麻藥的斑貼試驗(yàn)同時(shí)進(jìn)行。北美接觸性皮炎學(xué)會(huì)(North American Contact Dermatitis Group)推薦的藥物組合包括苯佐卡因，利多卡因，丁卡因，地布卡因，丙胺卡因[35]，根據(jù)實(shí)際情況同時(shí)包括酯類及酰胺類局麻藥進(jìn)行試驗(yàn)對(duì)患者的獲益最大。但臨床常用的局麻藥有地區(qū)差異，因此需根據(jù)實(shí)際情況來(lái)選擇藥物組合。

4.2 延遲結(jié)果判讀IDT

大多情況下，臨床病史結(jié)合斑貼試驗(yàn)，可明確診斷。國(guó)外也有少部分研究使用延遲結(jié)果判讀IDT診斷Ⅳ型超敏反應(yīng)，方法：取前臂正常的皮膚酒精消毒后，使用1 mL空針皮內(nèi)注射0.1 mL皮試液，在注射部位纏繞繃帶，囑患者1 h后取下繃帶，48 h后對(duì)試驗(yàn)部位的紅斑、硬結(jié)、水皰和瘙癢等皮膚表現(xiàn)進(jìn)行評(píng)估[36]。

Trautmann等[37]回顧了該中心20年間，202例進(jìn)行的局麻藥遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)診斷患者的數(shù)據(jù)，所有患者均行延遲結(jié)果判讀IDT，1∶10濃度下陽(yáng)性結(jié)果有6例，陰性結(jié)果中有2例經(jīng)皮下激發(fā)試驗(yàn)確診過(guò)敏。Mackley等[36]對(duì)183例患者進(jìn)行利多卡因斑貼試驗(yàn)，結(jié)果陽(yáng)性者4例，其中僅2例對(duì)1%利多卡因延遲判讀IDT呈陽(yáng)性反應(yīng)。由此可見(jiàn)，對(duì)于病史與斑貼試驗(yàn)結(jié)果不一致、診斷不夠明確的患者，必要時(shí)可進(jìn)行延遲判讀IDT輔助診斷。但I(xiàn)DT結(jié)果的解讀仍需謹(jǐn)慎，需結(jié)合病史綜合考慮。

5 局麻藥交叉過(guò)敏反應(yīng)

關(guān)于局麻藥交叉過(guò)敏反應(yīng)的資料大多為病例報(bào)道。一般認(rèn)為酯類和酰胺類這兩類局麻藥內(nèi)部存在交叉反應(yīng)性[ 38- 40]，而兩類藥物之間由于分解產(chǎn)物不同，發(fā)生交叉反應(yīng)可能性較小。但對(duì)酯類和酰胺類局麻藥同時(shí)過(guò)敏的病例也有報(bào)道[38]，尚不明確是否由藥物間交叉過(guò)敏反應(yīng)導(dǎo)致。所以經(jīng)規(guī)范診斷確診對(duì)某種局麻藥過(guò)敏的患者，建議在結(jié)合臨床需要的前提下，從另一類局麻藥中選擇一種或幾種藥物進(jìn)行交叉過(guò)敏診斷，幫患者選擇可作為替代的局麻藥以供臨床使用。

6 局麻藥相關(guān)的非變態(tài)反應(yīng)性不良反應(yīng)

使用局麻藥后出現(xiàn)的不良反應(yīng)大多數(shù)為非變態(tài)反應(yīng)，包括精神運(yùn)動(dòng)反應(yīng)(55.7%)、血管迷走性暈厥(29.6%)、全身毒性反應(yīng)(3.7%)、交感神經(jīng)刺激癥狀(2.5%)等[6]，這些不良反應(yīng)的表現(xiàn)與速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)有相似之處，例如均可出現(xiàn)呼吸困難、低血壓、頭暈、暈厥等，因此需要進(jìn)行鑒別診斷。

6.1 精神運(yùn)動(dòng)反應(yīng)

精神運(yùn)動(dòng)反應(yīng)，也稱心身反應(yīng)(psychosomatic reactions)，為最常見(jiàn)的局麻藥相關(guān)不良反應(yīng)，包括過(guò)度通氣(hyperventilation)和焦慮發(fā)作(panic attacks)，通常用藥后立即發(fā)生，典型表現(xiàn)為心悸、肢端/口周感覺(jué)異常、震顫、口干、畏寒或燥熱、氣緊等。這類反應(yīng)在女性群體中的發(fā)生率是男性群體的2倍，研究發(fā)現(xiàn)，在女性群體焦慮相關(guān)精神運(yùn)動(dòng)反應(yīng)占局麻藥相關(guān)不良反應(yīng)的比例為63%，而男性中這一比例為32.6%[6]。精神運(yùn)動(dòng)反應(yīng)容易被判斷為過(guò)敏反應(yīng)，導(dǎo)致誤診。

6.2 血管迷走性暈厥

血管迷走性暈厥(vasovagal syncope，VVS)是一種常見(jiàn)的神經(jīng)反射性暈厥，是第二位常見(jiàn)局麻藥相關(guān)不良反應(yīng)，主要由于自主神經(jīng)反射失常導(dǎo)致心率減慢和(或)外周血管舒張，引起血壓、心率下降，腦灌注降低而出現(xiàn)短暫的意識(shí)喪失。病因考慮與壓力感受器反射敏感性減弱、交感神經(jīng)活性失調(diào)、遺傳因素等有關(guān)。其病理生理機(jī)制目前尚不明確，目前普遍接受的是貝-亞反射(Bezold-Jarisch reflex)學(xué)說(shuō)，該學(xué)說(shuō)認(rèn)為回心血量減少時(shí)刺激心室感受器C纖維，迷走神經(jīng)興奮，通過(guò)神經(jīng)反射導(dǎo)致外周血管擴(kuò)張，回心血量進(jìn)一步減少，從而導(dǎo)致腦灌注不足及暈厥[41]。VVS患者的前驅(qū)癥狀通常表現(xiàn)為出汗、頭暈、惡心、面色蒼白，易與速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)相混淆。VVS患者缺乏典型的風(fēng)團(tuán)、皮癢及呼吸困難等呼吸道癥狀，血壓降低和(或)心動(dòng)過(guò)緩、患者很快自發(fā)恢復(fù)等特點(diǎn)有助于與過(guò)敏反應(yīng)相鑒別。

6.3 全身毒性反應(yīng)

全身毒性反應(yīng)是由于單位時(shí)間內(nèi)血液中局麻藥濃度超過(guò)了機(jī)體的耐受量而引起的中毒癥狀?？赡艿脑颍?1)局麻藥過(guò)量；(2)單位時(shí)間內(nèi)藥物吸收過(guò)快，如注射到含血管豐富的部位或誤入血管內(nèi)；(3)機(jī)體對(duì)局麻藥的耐受性降低，多見(jiàn)于惡病質(zhì)、嚴(yán)重感染、嚴(yán)重貧血、肝功不良、維生素缺乏，高熱患者；(4)藥物間的相互作用，如同時(shí)使用兩種局麻藥而未減量。癥狀主要表現(xiàn)為中樞神經(jīng)及循環(huán)系統(tǒng)變化。經(jīng)典表現(xiàn)包括前驅(qū)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮癥狀(輕微主觀癥狀)，如聽(tīng)覺(jué)變化、口周麻木、口腔金屬味和興奮，進(jìn)而發(fā)展為驚厥發(fā)作和/或中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制(昏迷、呼吸停止)。引發(fā)循環(huán)系統(tǒng)毒性反應(yīng)的血藥濃度往往高于引發(fā)中樞神經(jīng)毒性反應(yīng)的血藥濃度[11]。因此心血管中毒表現(xiàn)多在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中毒癥狀之后。先出現(xiàn)心血管系統(tǒng)興奮(高血壓、心動(dòng)過(guò)速、室性心律失常)，隨著血藥濃度的增加，最終出現(xiàn)心臟抑制(心動(dòng)過(guò)緩、收縮力下降、低血壓和心搏停止)。

6.4 交感神經(jīng)刺激癥狀

緊張及疼痛刺激可導(dǎo)致患者內(nèi)源性兒茶酚胺分泌增多，引起心動(dòng)過(guò)速、血壓增高。大部分局麻藥在使用時(shí)會(huì)合并使用腎上腺素，以延長(zhǎng)局麻藥作用時(shí)間、減少術(shù)中出血、減少局麻藥的全身吸收量，若腎上腺素誤注射入血管，將誘發(fā)上述癥狀。此外，雖然局麻藥中腎上腺素的添加量很低，但仍有部分個(gè)體對(duì)兒茶酚胺敏感性高，在藥物使用過(guò)程中更易出現(xiàn)不良反應(yīng)。

7 其他潛在變應(yīng)原

局麻藥過(guò)敏診斷中需考慮的其他變應(yīng)原，除對(duì)羥基苯甲酸酯和偏亞硫酸氫鹽外，常見(jiàn)的還包括乳膠、氯己定消毒液、抗生素、鎮(zhèn)痛藥物等。

對(duì)羥基苯甲酸酯是一種常用的添加劑，廣泛應(yīng)用于食物、化妝品、藥品中，大多數(shù)對(duì)羥基苯甲酸酯引發(fā)的過(guò)敏反應(yīng)為遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，有少數(shù)速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)的報(bào)道。Eric Macy等[30]報(bào)道了1例對(duì)羥基苯甲酸酯引發(fā)速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)的病例，該患者對(duì)含有對(duì)羥基苯甲酸酯的利多卡因皮膚試驗(yàn)呈陽(yáng)性，而對(duì)不含添加劑的利多卡因皮膚試驗(yàn)呈陰性，該患者有接觸洗發(fā)水、乳液后迅速出現(xiàn)的皮膚燒灼感、紅腫疼痛的病史。

偏亞硫酸鹽作為一種抗氧化劑，在許多藥物制劑和食物中都有添加，部分制劑中偏亞硫酸鹽的濃度可達(dá)2.0 mg/mL，這種添加成分也可引起過(guò)敏反應(yīng)[42- 43]，其中更常見(jiàn)的為遲發(fā)型反應(yīng)，Tan等[44]報(bào)道了局麻藥中的偏亞硫酸鹽成分導(dǎo)致接觸性皮炎的病例。此外，偏亞硫酸鹽引發(fā)速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)的病例也有報(bào)道[45]，有研究認(rèn)為，亞硫酸氫鹽皮膚試驗(yàn)的靈敏度較低，當(dāng)患者局麻藥皮膚試驗(yàn)陰性，而病史中使用含有亞硫酸鹽的局麻藥曾出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)考慮亞硫酸鹽的因素，必要時(shí)可進(jìn)一步行亞硫酸鹽激發(fā)試驗(yàn)[24]。

如果患者局麻藥激發(fā)試驗(yàn)陰性，而既往臨床表現(xiàn)強(qiáng)烈提示為過(guò)敏反應(yīng)，則需排查其他潛在致敏原，包括乳膠、氯己定消毒液、抗生素、鎮(zhèn)痛藥物等。診斷方法在相應(yīng)文獻(xiàn)中已有報(bào)道，此處不再贅述。

綜上所述，局麻藥物相關(guān)不良反應(yīng)表現(xiàn)形式多樣，真正的過(guò)敏反應(yīng)十分罕見(jiàn)，臨床工作中對(duì)可疑局麻藥過(guò)敏的患者，應(yīng)推薦至變態(tài)反應(yīng)科進(jìn)行規(guī)范診斷，避免誤給患者戴上“局麻藥物過(guò)敏”的標(biāo)簽，以期在后續(xù)的治療中合理且安全的使用局麻藥。