王穎 楊春艷 春花 張雪芹 占堆

（西藏藏醫(yī)藥大學(xué)，西藏 拉薩 850000）

在藏醫(yī)藥的傳統(tǒng)用藥中,訶子、余甘子和毛訶子常常配伍,被合稱(chēng)為藏藥大三果。以訶子、余甘子、毛訶子為主要成分，伴以牛奶、酥油等制成的丸劑叫做“齋松曼瑪”，它也被稱(chēng)為“三果酥油丸”。《中華本草》中記載，齋松曼瑪中的訶子能調(diào)節(jié)“龍、培根、赤巴”，以及治療三者誘發(fā)的疾病”［1］，《晶珠本草》中也記載訶子是治多種疾病的最佳藥。一些實(shí)驗(yàn)表明，訶子提取物可以抑制小鼠肺勻漿及線粒體膜脂質(zhì)過(guò)氧化，訶子中的鞣質(zhì)有抵抗氧自由基和促癌物的作用［2］。有文獻(xiàn)報(bào)道，訶子在體外對(duì)痢疾桿菌、傷寒桿菌、綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌和白喉?xiàng)U菌等菌類(lèi)均有明顯抑制作用?！吨腥A本草》中記載余甘子具有清熱涼血、健胃消食的作用［1］，《四部醫(yī)典》中記載余甘子可治療培根病、赤巴病、血病。實(shí)驗(yàn)研究表明，余甘子提取物可以有效對(duì)抗異丙腎上腺素引起的大鼠心肌壞死，降低血液中膽固醇含量［3］；余甘子的提取物具有抗衰老和防脫生發(fā)的功效［4］。毛訶子為使君子科欖仁樹(shù)屬植物,具有清熱解毒、收斂養(yǎng)血、調(diào)和諸藥之功效,此外還具有抗癌、抗氧化、抗菌、抗驚厥、保肝,降膽固醇、降血糖、預(yù)防心肌壞死等多種藥理活性［5］。齋松曼瑪常被用來(lái)治療肝陽(yáng)上亢、肺胃熱盛等引起的“培根”、“赤巴”以及脾肺濕熱導(dǎo)致的“黃水”病，也被用作大病初愈病人的恢復(fù)期用藥和調(diào)理身體虛弱之癥，具有調(diào)理氣血，養(yǎng)精補(bǔ)氣，延緩衰老等功效［6］。

在齋松曼瑪?shù)闹谱?、?chǔ)存和推廣用藥過(guò)程中，存在著諸多問(wèn)題。其中首要問(wèn)題就是制成的酥油丸劑不易儲(chǔ)存，由于齋松曼瑪在制作過(guò)程中加入了酥油，而酥油的熔點(diǎn)較低，溫度稍高時(shí)會(huì)融化，因此該藥只能在寒冷的冬季生產(chǎn)，且要儲(chǔ)存在低溫環(huán)境中，若置于常溫保存，則很容易融化變質(zhì)。加之酥油是一種乳制品，由牛奶或羊奶提煉而來(lái)，有著比較濃郁的奶味，不容易被很多人接受［7］。以上兩種主要因素給齋松曼瑪?shù)闹苽浜屯茝V帶來(lái)了很多限制。我們的研究旨在結(jié)合現(xiàn)代制藥工藝，將齋松曼瑪劑型進(jìn)行改良，使其制備方便、便于保存，服用口感更佳［8］。

1 儀器與藥材

1.1 儀器

電子稱(chēng)（常州宏事達(dá)電氣制造有限公司）、烘干箱（上海精密儀器有限公司）、小型粉末壓片機(jī)（上海天峰制藥設(shè)備有限公司）、電爐、砂鍋、燒杯、研缽、玻璃棒、篩子、紗布等。

1.2 藥材

訶子、余甘子、毛訶子、蜂蜜、酥油等均購(gòu)自于西藏?？》忌锟萍及l(fā)展有限責(zé)任公司，牛奶為超市售賣(mài)的袋裝雪頓純牛奶，茶油為家中壓榨的高山茶油。

2 方法與結(jié)果

2.1 藥材配比

齋松曼瑪中原藥材訶子、余甘子、毛訶子，它們的比例分別為15：12：10。在傳統(tǒng)的酥油丸劑制作過(guò)程中常按照訶子75g,余甘子60g，毛訶子50g 的量稱(chēng)取原藥材，制成約9g 的酥油丸劑作為患者一天的用藥量。

在煎煮時(shí)，為了使藥物的有效成分充分溶出到水中，本課題在制作前將購(gòu)買(mǎi)的3 種原藥材分別用粉碎機(jī)略微粉碎至細(xì)小顆粒狀備用。

2.2 制備工藝

在制作不同劑型的藥品時(shí)，分別提前稱(chēng)取訶子75g,余甘子60g，毛訶子50g，加1000mL水浸泡過(guò)夜。

2.2.1 酥油丸劑制作。給浸泡好的藥材中加500mL水煎煮，煮沸騰后轉(zhuǎn)文火煎煮1h，用四層紗布過(guò)濾，取濾液，如此共煎煮3 次，每次取濾液于燒杯中，最后將藥渣倒掉，將濾液濃縮至約600mL，形成清膏，加入牛奶600mL、青稞酒500mL、瘦牦牛肉一塊，熬煮至牦牛肉變成棕紅色，把牦牛肉去掉，繼續(xù)濃縮至液體剩余約600mL。

取500mL 蜂蜜熬煮至水分揮發(fā)，稍微晾涼后從燒杯中取出，快速反復(fù)對(duì)折、拉伸，直到蜂蜜冷卻拉不動(dòng)為止，此時(shí)的蜂蜜顏色變?yōu)榘咨?，即煉蜜，將制作好的煉蜜置于研缽中，將其碾成粉末備用?/p>

在600mL 濃縮液中加入約同等體積純凈酥油，濃縮至液體呈膏狀，重量約為300g，待其溫度略降下來(lái)后搓成重量約9 克的酥油丸劑，將酥油丸劑在煉蜜粉末中滾動(dòng)，使其表面粘上煉蜜粉末，即可得到齋松曼瑪酥油丸劑。共制成酥油丸約33丸，即33天的用量。

2.2.2 顆粒劑制作。根據(jù)前期制作酥油丸劑的方法提取的600mL 濃縮液中加入30mL 高山茶油，繼續(xù)濃縮至液體變?yōu)楦酄钴洸模亓繛?20g，加入60g 糊精，不斷揉搓，至藥物軟材和淀粉糊精充分混和均勻。將混合物在200 目的篩子中搓成顆粒，此時(shí)顆粒從篩中漏下，將顆粒放入20目篩子中，輕輕震蕩，無(wú)粉末從篩中漏下，此時(shí)留在20目篩子中的顆粒即制備成功的顆粒劑，共180g,將制成的顆粒劑放于40℃烘箱中烘干。

按照33 天的用量將180g 顆粒劑分裝到小袋中，每袋約5.45g，即為一天的用量。

2.2.3 片劑制作。根據(jù)前期制作酥油丸劑的方法提取的600mL 濃縮液中加入30ml 高山茶油，繼續(xù)濃縮至液體變?yōu)楦酄钴洸?，重量?00g，加入50g 糊精，適量蜂蜜，不斷揉搓至藥物軟材、淀粉糊精和糖漿充分混和均勻，共得170g 藥材混合物。用壓片機(jī)壓成片劑，放于40℃烘箱中烘干即可。

按照33天的量計(jì)算，每天用量應(yīng)為5.15g,則每片重量為0.55g，服用時(shí)每天3次，每次3片。

2.2.4 硬膠囊制作。根據(jù)制作酥油丸劑的方法提取的600mL 濃縮液中加入30mL 高山茶油，繼續(xù)濃縮至液體變?yōu)楦酄钴洸?，將膏狀軟材置?0℃烘箱中烘干，用粉碎儀粉碎成粉末狀，得藥物粉末重量約為90g。

按照33天的用量將90g藥物粉末分為33份，裝入硬膠囊殼中，每個(gè)膠囊殼可裝0.3g，服用時(shí)每天3 次，每次3粒。

3 結(jié)構(gòu)分析

3.1 外觀

齋松曼瑪制成的幾種劑型顏色為深棕色，質(zhì)地均勻，無(wú)污染。

3.2 氣味

齋松曼瑪酥油丸劑有比較濃郁的酥油味，顆粒劑、片劑有茶油的芳香味，硬膠囊劑因?yàn)橛心z囊殼的封閉，無(wú)氣味。

3.3 口感

齋松曼瑪酥油丸劑表面為甜味，深層略有酸味，入口易于融化，服用時(shí)可直接口中含服；顆粒劑略有酸味，易于融化，需用水送水；片劑酸中帶甜，易于融化，但較酥油丸劑和顆粒劑稍難融化，需要用水送服；硬膠囊劑直接用水送服。

3.4 穩(wěn)定性觀察

將制備好的不同劑型的齋松曼瑪分成三份，分別至于冰箱（4±2℃）、室溫（25±3℃）、烘箱（40±1℃）保存1 個(gè)月，觀察其穩(wěn)定性和霉變情況，記錄結(jié)果，結(jié)果如表1。

表1 不同劑型的齋松曼瑪成分分析

結(jié)果顯示，改良后的齋松曼瑪顆粒劑、片劑和膠囊的氣味和口感均容易被接受。顆粒劑和片劑在低溫、常溫、高溫下都不融化，不發(fā)霉變質(zhì)，性狀比較穩(wěn)定；酥油丸劑和膠囊在高溫下不穩(wěn)定，酥油丸劑更適合在低溫條件下制作和儲(chǔ)存，膠囊需在低溫和常溫條件下保存。綜合考慮，顆粒劑和片劑為最理想劑型。

4 討論

齋松曼瑪?shù)乃钟屯鑴榕R床常用劑型，這可能是受當(dāng)時(shí)工藝技術(shù)、制藥設(shè)備等方面的限制，后來(lái)一直被沿用下來(lái)。因齋松曼瑪中的酥油具有濃郁的奶味，在常溫時(shí)易融化，制作和儲(chǔ)存條件要求較高等原因，使得齋松曼瑪?shù)闹谱?、?chǔ)存和推廣難度都很大，只在藏區(qū)使用較多，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足臨床用藥的需求。

在研究過(guò)程中，考慮到本方中各藥材的具體成分不明確，為使各原藥材中的有效成分充分溶出，我們將原藥材打成細(xì)小的顆粒狀。使用時(shí)再按比例稱(chēng)取，用水煎煮，最大限度保證了藥材中的有效成分充分溶解到水中而被利用。

在查閱藥品劑型改良相關(guān)文獻(xiàn)時(shí)，筆者未找到和酥油丸劑劑型改良相關(guān)的文獻(xiàn)，這可能和酥油丸劑使用的范圍較小有關(guān)。在對(duì)重要?jiǎng)┬拖嚓P(guān)文獻(xiàn)的研習(xí)中，了解到常用的中（藏）藥劑型包括傳統(tǒng)劑型和現(xiàn)代劑型，傳統(tǒng)劑型有湯劑、酒劑、茶劑、露劑、丸劑、散劑、膏劑；現(xiàn)代劑型有口服液、顆粒劑、片劑、膠囊劑、注射劑［9］，這些劑型各有其優(yōu)缺點(diǎn)。試驗(yàn)開(kāi)始之前，我們進(jìn)行了多種論證，一種是用噴霧干燥法制作酥油的干粉,再用酥油干粉代替?zhèn)鹘y(tǒng)酥油制備成齋松曼瑪顆粒劑；另一種是將制備的傳統(tǒng)齋松曼瑪酥油丸劑裝到膠囊中，制成軟膠囊，便于保存。以上兩種方法都需要比較先進(jìn)的儀器和設(shè)備，課題組的研究平臺(tái)目前不具備這些條件，經(jīng)查閱文獻(xiàn)和咨詢(xún)專(zhuān)家，課題組在酥油丸劑劑型制作工藝的基礎(chǔ)上，不改變?cè)幉呐湮?，采用茶油代替酥油，制備了顆粒劑、片劑、膠囊。

在將酥油丸劑改良為顆粒劑、片劑、膠囊的過(guò)程中，加入茶油時(shí)嘗試了按照酥油的體積加入茶油，但藥物在濃縮成膏狀時(shí)有大量的茶油不能與藥物融合。因?yàn)樗钟吞崛∽耘Ｄ袒蜓蚰?，里面含有大量水分，在煎煮過(guò)程中水分會(huì)全部蒸發(fā)，茶油為高山茶油果曬干后壓榨形成，其中不含水分，因此在加入高山茶油時(shí)應(yīng)注意加入量，不能加入過(guò)多，以免影響藥物清膏和茶油的混合效率。反復(fù)試驗(yàn)結(jié)果表明，按如上劑量加入其他原材料制成濃縮液后，加入30mL 茶油最為合適，加入茶油后應(yīng)不斷攪拌，使得茶油與藥物充分混合均勻。制成顆粒劑和片劑過(guò)程中加入淀粉糊精時(shí)應(yīng)注意藥物清膏和淀粉糊精的比例，經(jīng)過(guò)反復(fù)試驗(yàn)，筆者認(rèn)為藥物清膏重量和淀粉糊精重量之比為2:1時(shí)，制成的顆粒劑和片劑性狀穩(wěn)定，質(zhì)地均勻，穩(wěn)定性較高。制作片劑過(guò)程中為防止片劑散開(kāi)，需加入一定量的粘合劑，課題組選用了蜂蜜作為粘合劑，及改善了片劑的口感，又可以起到粘合的作用。

在中（藏）成藥的劑型改造中，先進(jìn)的制劑技術(shù)和裝備是劑型改造的基礎(chǔ)，是生產(chǎn)優(yōu)質(zhì)現(xiàn)代化中（藏）成藥制劑的關(guān)鍵保障，是國(guó)家制藥水平的重要體現(xiàn)。如何在實(shí)現(xiàn)中（藏）成藥制劑的優(yōu)質(zhì)高效生產(chǎn)的同時(shí)又達(dá)到低耗能的綠色智能制造，是中（藏）成藥現(xiàn)代化面臨的一個(gè)難題，實(shí)現(xiàn)中（藏）成藥制造技術(shù)的重大突破，是推動(dòng)中（藏）成藥劑型現(xiàn)代化的關(guān)鍵［10］。在本課題的研究中，由于實(shí)驗(yàn)室條件和儀器設(shè)備限制，只將酥油丸劑改良為顆粒劑、片劑和硬膠囊，但我筆者認(rèn)為，最佳的劑型應(yīng)為軟膠囊劑，期待后續(xù)的醫(yī)藥衛(wèi)生工作者能進(jìn)一步探索優(yōu)化其劑型，充分?jǐn)U大該藥的應(yīng)用面，使其療效發(fā)揮到最大［11］。

綜上所述，因齋松曼瑪酥油丸劑中含有酥油，酥油的熔點(diǎn)較低，不利于藥物的生產(chǎn)和儲(chǔ)存，加之酥油氣味較重，不被很多人接受，給齋松曼瑪?shù)纳a(chǎn)、儲(chǔ)存和推廣帶來(lái)了很多限制。本課題組在原組方的基礎(chǔ)上，利用現(xiàn)代制藥手段，制備了既具有藏藥傳統(tǒng)特色，又符合現(xiàn)代制藥的特點(diǎn)的新劑型，制成的齋松曼瑪顆粒劑、片劑和膠囊因不含酥油，無(wú)酥油味，更容易被廣大消費(fèi)者接受，且可以在任何季節(jié)和溫度下生產(chǎn)，顆粒劑和片劑儲(chǔ)存更方便。為部分藏藥劑型的改良提供了思路，為藏醫(yī)藥的進(jìn)一步應(yīng)用和推廣打下了良好的基礎(chǔ)。