林怡如 劉林林 丁國鋒

濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院感染性疾病科，山東濱州 256600

器官移植在近年得到了快速發(fā)展，我國器官移植數(shù)量已經(jīng)成為僅次于美國的第二大國[1]。 器官移植面臨的巨大難題仍然是供體器官的嚴重短缺。相關報道稱，若供體器官來自于乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）陽性的患者，則受者在接受器官移植后，極有可能出現(xiàn)乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）感染，因此臨床對于HBV 感染者是否可以作為器官移植供體的意見不一致[2]。有研究認為，將乙肝陽性患者的供體器官移植給相應的血清學陽性的受者或乙肝抗體陽性的受者，術后給予規(guī)律的免疫抑制劑以及長期抗病毒等對癥治療，在短期內(nèi)是安全且有效的[3]，但HBV 感染對于器官移植患者預后的影響，被認為是增加受者死亡率的重要因素之一[4]。研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性肝癌的主要病因為HBV 感染， 且肝癌的發(fā)生發(fā)展與HBV 病毒載量高度相關， 尤其是與乙型肝炎病毒的復制密切相關[5]。本文對接受HBV 攜帶供體腎臟患者移植術后出現(xiàn)原發(fā)性肝癌并死亡的案例進行回顧性分析、討論，旨在為臨床醫(yī)師對于該種類器官移植術后的診治提供參考依據(jù)。

1 病歷資料

患者劉某，男，50 歲，2010年因腎功能衰竭于山東省濟南市某醫(yī)院行右側腎臟移植手術，供體腎臟來源于肝臟功能正常的HBV 攜帶患者（劉某及家屬均知情同意）。 手術過程順利，術中輸血情況不詳。 術后患者堅持口服西羅莫司片（商品名：雷帕鳴，Pfizer Ireland Pharmaceuticals）1 mg，1 次/d，1 片/次，抗排異治療，恢復良好，腎功能正常，生活質量較好。 患者定期泌尿外科門診、腎內(nèi)科門診隨診。

2019年10月，患者因“腹痛、腹脹15 d，背部疼痛伴發(fā)熱4 d”入住濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院肝膽外科，完善相關輔助檢查，結果顯示如下。 血常規(guī)：血紅蛋白91 g/L（參考范圍為110～160 g/L）；生化：谷草轉氨酶86.6 U/L（參考范圍為15～40 U/L）；谷丙轉氨酶36.5 U/L（參考范圍為9～50 U/L）；白蛋白38.4 g/L（參考范圍為40～55 g/L）；肌酐211.8 μmol/L（參考范圍為0～135 μmol/L）；尿酸506.8 μmol/L（參考范圍為208～428 μmol/L）；尿素氮11.31 mmol/L（參考范圍為3.1～9.5 mmol/L）；甲胎蛋白（alpha fetal protein，AFP）稀釋到頂值69 696 ng/ml；余實驗室檢查未見明顯異常。肝膽胰脾腎彩超檢查，結果提示：肝內(nèi)及肝門區(qū)多發(fā)實性占位；右腎術后；左腎彌漫性病變。 上腹部增強CT檢查，結果提示：肝胃間隙見團塊狀軟組織密度影，大小約12.8 cm×7.8 cm×12.9 cm，邊界清，局部于肝門結構分界不清，內(nèi)密度不均、見斑片狀高/低密度影，不均勻強化，內(nèi)部可見肝動脈供血，門靜脈左支可見充盈缺損。 考慮為肝臟來源惡性腫瘤，原發(fā)性肝癌可能并門靜脈左支癌栓形成。 向患者及家屬詳細交代病情，為明確患者肝臟病變性質，建議行肝臟穿刺活檢術，患者家屬充分知情并拒絕進一步檢查。 并分別于2019年10月及11月， 在局麻下行肝動脈化療藥物灌注栓塞術，造影結果顯示：腸系膜上動脈增粗，遠端分支顯影可，脾動脈明顯增粗、迂曲，肝總動脈較細，肝左、右葉見多處類片狀腫瘤染色影，以肝左葉為著，中路分別由肝左、右動脈分支供血，供血動脈纖細且迂曲紊亂，經(jīng)肝管進微導管超選腫瘤供血動脈，造影證實位置準確后，經(jīng)微導管緩慢漂注注射用鹽酸吡柔比星（海正輝瑞制藥有限公司，生產(chǎn)批號：16039711）10 mg×6 支、注射用洛鉑（海南長安國際制藥有限公司，生產(chǎn)批號：20160909）50 mg 與碘化油注射液（上海旭東海普藥業(yè)有限公司， 生產(chǎn)批號：130601）10 mg的乳化劑約5 ml，碘化油沉積良好，再次造影結果顯示腫瘤染色消失，栓塞滿意。 手術順利，術后給予患者護肝、抗腫瘤及對癥支持治療，恢復尚可。 復查生化：谷草轉氨酶27.7 U/L；谷丙轉氨酶18.1 U/L；白蛋白38 g/L；肌酐365.9 μmol/L；尿酸780.1 μmol/L；尿素氮24.2 mmol/L；AFP 稀釋到頂值6791 ng/ml。 患者經(jīng)對癥治療好轉后出院。

2020年2月，患者因“咳嗽、咳痰1月余，發(fā)熱1 d”入住濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院感染性疾病科，體溫最高為38℃，完善相關輔助檢查，血常規(guī)：血紅蛋白47 g/L；生化：肌酐246.7 μmol/L；腫瘤標記物檢查：AFP＞1210 ng/ml，高靈敏度HBV 93 U/ml（參考范圍為0～20 U/ml）；余指標未見明顯異常。反復追問患者及家屬，腎移植術后曾口服抗HBV 藥物恩替卡韋分散片（南京正大天晴制藥有限公司，生產(chǎn)批號：081212）0.5 mg，1次/d，1 片/次，治療2年左右，因肝功能未見明顯異常，未定期復查乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸（hepatitis B virus DNA，HBV-DNA）載量，曾接診醫(yī)師也未強調口服抗HBV 藥物治療的必要性， 因此患者未遵醫(yī)囑服藥，并自行停藥。 住院期間給予抗感染、抗HBV（恩替卡韋分散片0.5 mg，qd，空腹口服）、輸注去白細胞懸浮紅細胞改善貧血狀態(tài)、糾正電解質紊亂等對癥支持治療后好轉出院。

2020年3月，患者因“意識喪失、嘔血、黑便5 h“再次入住濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科， 自述嘔血1 次，為暗紅色，量約500 ml，含有血塊。黑便1 次，為柏油樣便，量約800 g，完善相關輔助檢查，血常規(guī)：血紅蛋白55 g/L；生化：肌酐168.3 μmol/L；AFP＞1210 ng/ml，高靈敏度HBV 356 U/ml；余檢查未見明顯異常。 入院后患者再次出現(xiàn)嘔血1 次，顏色及性質大致同前，并出現(xiàn)血壓下降、意識不清，住院期間給予輸血、抗凝、補液等對癥支持治療，后患者突發(fā)失血性休克，搶救無效死亡，結合患者病史，考慮死亡原因為食管胃底靜脈曲張破裂出血導致上消化道出血。

2 討論

本案例特點如下：腎功能衰竭患者，腎臟移植手術成功， 接受的供體器官來自于既往有HBV 感染的腦死亡患者， 移植術后10年確診原發(fā)性肝癌并肝內(nèi)多發(fā)轉移，最終死于上消化道出血，追蹤患者術后隨訪檢查結果發(fā)現(xiàn)歷次復查主要為腎臟功能相關檢查，并未對AFP、HBV-DNA 定量以及肝臟影像學檢查進行追蹤、隨訪。

腎移植術后患者發(fā)生惡性腫瘤的概率約為2.2%[6]，較一般人群高出2～10 倍， 其中最常見的為泌尿系統(tǒng)腫瘤以及消化系統(tǒng)腫瘤[7]。導致器官移植術后HBV 新發(fā)感染或再次感染主要與以下因素相關：①器官移植術后免疫抑制劑的使用；②移植術中輸注攜帶HBV血液；③供體器官本身攜帶HBV；④受者體內(nèi)殘存HBV 從而導致HBV 再感染[8]。 且研究表明，器官移植術后腫瘤的發(fā)生是導致受者最終死亡的重要原因[9]。如果器官移植的受者既往感染HBV 或者供體為HBV 感染者，在器官移植術后再次感染HBV 的概率將增高[10]。 因此推斷，上述病例中患者在腎臟移植后發(fā)生原發(fā)性肝癌， 與既往HBV 感染的供體腎臟密切相關。 曾有文獻記載8 例接受器官移植患者，在術前均攜帶有乙型肝炎病毒， 在移植術后10年隨訪時間內(nèi)，均并發(fā)原發(fā)性肝癌[11]，由此可見，HBV 感染為器官移植術后并發(fā)原發(fā)性肝癌的高危因素， 因此， 接受HBsAg 陽性供體肝臟器官移植后，均必須接受規(guī)律的抗HBV 治療[12]，但查閱相關指南后發(fā)現(xiàn)，對于健康個體， 在接受HBsAg 陽性供體器官移植術后是否必須規(guī)律抗病毒治療以及是否需要嚴密監(jiān)測HBV-DNA病毒載量， 并沒有明確要求。 并且健康個體在接受HBV 攜帶者器官移植后原發(fā)性肝癌的發(fā)生情況不詳，無相關報道。

研究表明，接受HBV 攜帶者的肝臟移植時，HBV的傳播風險最高，非肝臟器官（如腎臟等）的HBV 傳播風險顯著降低[13]。 乙型肝炎是肝臟感染HBV 后引起的肝細胞的炎癥、壞死，HBV 血清學檢測是臨床上用來篩查、確診乙肝的重要方式[14]。 但本案例中接受腎臟器官移植患者在移植術后未堅持進行抗HBV 治療， 隨訪時未進行HBV-DNA 病毒定量以及肝臟影像學檢查，無法明確患者HBV 感染詳情，因此不能明確患者是否因為腎臟移植所致乙肝再發(fā)最終導致肝癌。 結合患者病史，少數(shù)情況下該患者不排除因術中輸血或者腎臟移植前血液透析（我國通過血液透析維持生命的患者，乙型肝炎病毒的感染率高達77.5%，其中大部分為無癥狀HBsAg 陽性者）等途徑所致的HBV 感染[2]。

有報道顯示， 不論受體是否為HBV 或者丙肝病毒的感染者，在接受HBV 陽性患者器官捐獻時，術后都有出現(xiàn)HBV-DNA 增高的可能， 但通過積極地治療，可以逆轉肝功能的損害，并且HBV-DNA 可以轉為陰性[15]，抗病毒藥物的應用，可降低受者肝功能衰竭的發(fā)生率與死亡率，因此，在器官移植術前，可預防性地應用抗病毒藥物[16]。 HBV-DNA 水平不僅與原發(fā)性肝癌的預后緊密相關， 而且是增加原發(fā)性肝癌患者死亡風險的危險因素[17]。 研究表明：HBV-DNA高載量患者較低載量患者相比， 發(fā)展為肝癌所需的時間更短，因此對于HBV-DNA 高載量患者早期、規(guī)律的抗病毒治療不僅可以大大降低原發(fā)性肝癌的發(fā)生率，還可以顯著延長原發(fā)性肝癌的生存期，提高生存質量[18]。

供體HBsAg 是否陽性，并不是移植物或者受者術后是否存活的影響因素，并且在應用核苷酸類似物、乙肝免疫球蛋白進行治療后，可以明顯改善移植物存活以及受者存活率，提高全過程的安全性[19]。 基于目前普遍研究認為，HBV 和（或）HCV 感染，是導致原發(fā)性肝癌發(fā)生的主要危險因素，并且HBV-DNA 復制水平的高低，也可以直接反映肝功能以及肝臟損害程度[20]。 本案例提示，接受HBV 感染供體器官移植術后，應該積極、嚴格地進行抗HBV 治療，并且嚴密監(jiān)測HBV-DNA 載量、AFP 及肝臟影像學， 對于有條件的患者，術前應預防性地使用抗病毒藥物，以減少術后肝功能衰竭及惡性腫瘤的發(fā)生。