孟藝哲 韓瑋欣 李軍霞 趙立明 陳顏強(qiáng) 何紅彥

結(jié)核性腦膜炎(tuberculous meningitis,TBM)是最常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核，也是最嚴(yán)重的肺外結(jié)核病[1]。結(jié)核性腦膜炎是一種高病亡率、高致殘率的結(jié)核病,治療十分困難[2]。結(jié)核性腦膜炎患者在患病早期就需要進(jìn)行抗結(jié)核治療。結(jié)核性腦膜炎的治療主要包括藥物治療以及類(lèi)固醇治療方案。 目前，結(jié)核性腦膜炎的治療仍沒(méi)有統(tǒng)一有效的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，使得相關(guān)臨床研究面對(duì)著極大的挑戰(zhàn)[3-4]。筆者對(duì)河北省胸科醫(yī)院2018—2021年收治的重癥結(jié)核性腦膜炎患者采取腰大池置管持續(xù)引流聯(lián)合鞘內(nèi)注射給藥的治療效果和安全性進(jìn)行分析，為臨床治療重癥結(jié)核性腦膜炎提供參考。

資料和方法

一、研究對(duì)象

收集2018 年 8 月1日至2021 年 10月1日河北省胸科醫(yī)院收治的59例重癥結(jié)核性腦膜炎患者的初始臨床資料。按照性別及年齡、臨床表現(xiàn)、腦脊液化驗(yàn)檢查、頭顱核磁影像資料相匹配的原則分為治療組(26例)和對(duì)照組(29例)。治療組在常規(guī)抗結(jié)核治療及鞘內(nèi)注射藥物治療基礎(chǔ)上，行腰大池置管持續(xù)引流術(shù)，14 d為 1 個(gè)療程；對(duì)照組采用常規(guī)抗結(jié)核治療及鞘內(nèi)注射藥物方法進(jìn)行治療。治療組因治療時(shí)間<24周排除3例，因藥物不良反應(yīng)未能堅(jiān)持原抗結(jié)核治療方案排除2例。對(duì)照組因治療時(shí)間<24周排除4例，因出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)未能堅(jiān)持原抗結(jié)核治療方案排除4例。最終對(duì)治療組21例和對(duì)照組21例進(jìn)行分析。

治療組21例患者中，女性13例，男性8例；年齡16～65歲，平均年齡(39.9±16.9)歲；對(duì)照組21例患者中，女性13例，男性8 例；年齡18～72歲，平均年齡(40.5±16.5)歲；發(fā)病時(shí)間7～100 d,兩組患者年齡、性別、臨床表現(xiàn)、腦脊液檢查情況、發(fā)病時(shí)間等資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性(表1)。本研究經(jīng)河北省胸科醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)實(shí)施(2019048)。

表1 兩組患者臨床特征比較

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)根據(jù)《2019中國(guó)中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核病診療指南》[5]，腦脊液結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽(yáng)性，或腦脊液GeneXpert MTB/RIF、二代基因測(cè)序陽(yáng)性，或臨床上出現(xiàn)發(fā)熱、嘔吐、易激惹、腦膜刺激征、抽搐、局灶性神經(jīng)損傷、意識(shí)狀態(tài)改變中的一項(xiàng)或多項(xiàng)，評(píng)分≥12分，并符合結(jié)核性腦膜炎的改良的英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)分期標(biāo)準(zhǔn)(Medical Research Council，MRC)。分期標(biāo)準(zhǔn)為，Ⅰ期：Glascow評(píng)分15分，無(wú)局灶性神經(jīng)系統(tǒng)體征；Ⅱ期：Glascow評(píng)分11～14分，有局灶性神經(jīng)系統(tǒng)體征；Ⅲ期：Glascow評(píng)分≤10分，伴或不伴局灶性神經(jīng)系統(tǒng)體征。MRC評(píng)分Ⅱ期及Ⅲ期患者診斷為重癥結(jié)核性腦膜炎[6]。(2)符合《2019中國(guó)中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核病診療指南》[5]腦脊液結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽(yáng)性，或腦脊液GeneXpert MTB/RIF、二代基因測(cè)序陽(yáng)性中任意一項(xiàng)，或腦脊液結(jié)核分枝桿菌陰性，但臨床各項(xiàng)結(jié)核性腦膜炎評(píng)分≥12分，且Glascow評(píng)分11～14分，有局灶性神經(jīng)系統(tǒng)體征；或Glascow評(píng)分≤10分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)治療時(shí)間<24周；(2)治療期間出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)未能堅(jiān)持原抗結(jié)核治療方案者。

二、研究方法

1.治療方法：兩組均采用結(jié)核性腦膜炎的常規(guī)抗結(jié)核治療方案(異煙肼注射液600～900 mg/d，注射用利福平450～600 mg/d、吡嗪酰胺膠囊1.5 g/d、乙胺丁醇片750 mg/d；鞘內(nèi)注射異煙肼0.1 g+地塞米松5 mg)，以及對(duì)癥治療(控制體溫，糾正電解質(zhì)失衡，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持及甘露醇、甘油果糖降低顱內(nèi)壓等)。治療組在抗結(jié)核治療、控制體溫、營(yíng)養(yǎng)支持治療的基礎(chǔ)上，停用脫水降顱內(nèi)壓藥物，行腰大池置管術(shù)[7-8]?；颊呔植柯樽砗?，穿刺點(diǎn)為L(zhǎng)3～4椎間隙，常規(guī)消毒鋪巾，局部用利多卡因麻醉，硬膜外穿刺，腦脊液流出后，沿穿刺針將導(dǎo)絲插入腰池，固定導(dǎo)絲，取下穿刺針，用擴(kuò)張器沿導(dǎo)絲擴(kuò)大穿刺口;拔出擴(kuò)張器，放置引流管，將腰大池管置入約15～18 cm;將置管朝向尾端，觀察管內(nèi)腦脊液順利流出后，將引流管無(wú)菌敷料固定在背部皮膚上;將引流管外側(cè)沿背部中部引導(dǎo)至肩部，并用繃帶固定;安裝三通裝置后，連接引流袋，并將其放在床的平面上，檢查每個(gè)連接處，形成封閉的引流系統(tǒng)。連接無(wú)菌引流袋和引流管遠(yuǎn)端，將床頭抬高15°左右，保證引流管與患者腋中線平行，適當(dāng)調(diào)整引流速度(10～15 ml/h)，引流量為200～350 ml/d。經(jīng)導(dǎo)管注入地塞米松注射液5 mg+異煙肼注射液0.1 g。14 d拔除腰大池引流管。第1～2周每周鞘內(nèi)注射地塞米松注射液5 mg+異煙肼注射液0.1 g 3次，第3～4周每周鞘內(nèi)注射地塞米松注射液5 mg+異煙肼注射液0.1 g 2次，第5～8周每周鞘內(nèi)注射地塞米松注射液5 mg+異煙肼注射液0.1 g 1次,2個(gè)月為1個(gè)療程，連續(xù)治療6個(gè)月評(píng)價(jià)療效。

2.臨床表現(xiàn)：收集患者治療期間的臨床癥狀和體征的變化，主要包括發(fā)熱、頭痛、意識(shí)障礙等。

3.腦脊液檢查：分別于治療前和治療1周、2周、4周、8周、12周、16周、20周、24周行腰椎穿刺術(shù)取腦脊液，置于3支無(wú)菌試管中，每管1～2 ml，分別進(jìn)行常規(guī)、生化、細(xì)胞計(jì)數(shù)和分類(lèi)檢查。

4.療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：以治療期6個(gè)月內(nèi)腦脊液變化和臨床癥狀、體征改善情況為標(biāo)準(zhǔn)綜合判斷[9]。(1)治愈：結(jié)核病癥狀消失,無(wú)并發(fā)癥及后遺癥，腦脊液檢查指標(biāo)正常2次；(2)好轉(zhuǎn)：臨床癥狀、體征消失，腦脊液檢查指標(biāo)輕度異常，白細(xì)胞計(jì)數(shù)(10～15)×106/L，蛋白質(zhì)0.5～1.0 g/L；(3)無(wú)效：臨床癥狀、體征和腦脊液指標(biāo)無(wú)好轉(zhuǎn)或死亡?？傆行?(治愈例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù))/總例數(shù)×100%。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、兩組患者頭痛、發(fā)熱、意識(shí)障礙恢復(fù)時(shí)間比較

治療組頭痛消失時(shí)間為4.5(0.5,8.5) d，對(duì)照組頭痛消失時(shí)間為10.5(1.5,19.5) d，治療組短于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=33.500，P=0.009)。治療組發(fā)熱恢復(fù)時(shí)間為(6.24±4.07) d，對(duì)照組為(11.65±3.02) d，治療組短于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-4.403，P<0.01)。治療組意識(shí)障礙恢復(fù)時(shí)間為3(0,7) d，對(duì)照組意識(shí)障礙恢復(fù)時(shí)間為29(23,35) d，治療組短于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=169.000，P<0.01)。

二、兩組患者治療前后腦脊液蛋白、ADA、腦脊液中性粒細(xì)胞消失的時(shí)間結(jié)果比較

治療組腦脊液蛋白下降至正常時(shí)間為35(0,99) d，對(duì)照組腦脊液蛋白下降至正常時(shí)間為94(0,197) d，治療組明顯短于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=338.500，P=0.003)。治療組腦脊液中性粒細(xì)胞消失時(shí)間為33(0,85) d，對(duì)照組腦脊液中性粒細(xì)胞消失時(shí)間為100(8,192) d，治療組明顯短于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=349.000，P=0.001)。治療組腦脊液ADA下降至正常中位時(shí)間為10(0,21) d，對(duì)照組腦脊液ADA下降至正常時(shí)間為18(9,27) d，治療組明顯短于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=94.000，P=0.028)。但治療組顱內(nèi)壓恢復(fù)時(shí)間為21(0,52) d，對(duì)照組顱內(nèi)壓恢復(fù)時(shí)間為27(19,35) d，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=241.500，P=0.597)。

三、兩組患者并發(fā)癥和病亡率比較

治療組腰大池置管持續(xù)引流組患者有2例局部滲漏腦脊液，給予局部加壓后腦脊液滲漏漸止，1例引流管阻塞，經(jīng)更換引流管后梗阻解除，未出現(xiàn)其他嚴(yán)重并發(fā)癥。對(duì)照組1例應(yīng)用脫水藥物出現(xiàn)腎功能損傷。治療組和對(duì)照組病亡率均為4.7%(1/21)。

討 論

抗結(jié)核治療是結(jié)核性腦膜炎治療的根本，但高顱內(nèi)壓及腦積水等神經(jīng)系統(tǒng)受損問(wèn)題，僅憑抗結(jié)核治療藥物無(wú)法有效解決。結(jié)核性腦膜炎早期診斷困難，尤其是重癥結(jié)核性腦膜炎，疾病進(jìn)展迅速，早期有效的控制顱內(nèi)壓，降低腦脊液蛋白水平，減少和控制腦脊液中纖維蛋白的滲出，防止或減少蛛網(wǎng)膜粘連及腦積水的發(fā)生，可為抗結(jié)核治療藥物發(fā)揮作用爭(zhēng)取寶貴的時(shí)間，顯得尤為重要[10-11]。本研究中治療組早期高顱內(nèi)壓控制不用脫水藥物較對(duì)照組用脫水藥物降顱內(nèi)壓能起到相同的作用，顱內(nèi)壓恢復(fù)正常所需時(shí)間兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療組未用脫水藥物，避免了脫水藥物導(dǎo)致的不良反應(yīng)，腰大池置管持續(xù)引流術(shù)尤其適用于脫水藥物禁忌證的重癥結(jié)核性腦膜炎患者，如合并充血性心力衰竭、進(jìn)行性腎功能衰竭，腰大池置管持續(xù)引流術(shù)可有效降顱內(nèi)壓且避免心功能衰竭及腎功能衰竭的發(fā)生。腰大池置管持續(xù)引流術(shù)后顱內(nèi)壓下降較對(duì)照組明顯[15]，對(duì)于緩解顱內(nèi)壓增高,避免腦水腫和腦疝起到積極作用。兩組顱內(nèi)壓恢復(fù)正常的時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與兩組患者腦脊液蛋白升高、椎管粘連不能完全緩解、腦脊液回流受阻有關(guān)。

腰大池置管持續(xù)引流聯(lián)合鞘內(nèi)注射藥物可以有效緩解顱內(nèi)壓增高,加快腦脊液蛋白恢復(fù)速度,縮短發(fā)熱、頭痛、意識(shí)障礙時(shí)間。鞘內(nèi)注射藥物可使藥物直接作用于腦室內(nèi)膜及軟腦膜， 也使在腦池、蛛網(wǎng)膜下腔中走行的顱內(nèi)神經(jīng)和血管局部藥物濃度增高[12-13]。在進(jìn)行腰大池持續(xù)引流治療時(shí)，可減少腰椎穿刺次數(shù)，降低感染的概率，可減少因感染引起的蛛網(wǎng)膜粘連，腰大池持續(xù)引流與抗生素類(lèi)藥物聯(lián)合治療時(shí)，可減少交通性腦積水的發(fā)生，減輕腦膜刺激，并且持續(xù)引流可降低顱內(nèi)壓，刺激腦脊液分泌，進(jìn)而可降低腦脊液蛋白質(zhì)濃度[14]。本研究中腰大池引流組腦脊液蛋白恢復(fù)正常的中位時(shí)間為35 d，較對(duì)照組的中位時(shí)間(94 d)明顯縮短，有效控制腦脊液蛋白升高誘發(fā)的蛛網(wǎng)膜粘連，減輕腦積水的發(fā)生，促進(jìn)患者意識(shí)障礙好轉(zhuǎn)，有效改善臨床癥狀。

ADA 主要存在于機(jī)體各種組織當(dāng)中,在腦脊液當(dāng)中有著較高的表達(dá)水平,且參與機(jī)體 T 淋巴細(xì)胞的激活過(guò)程,當(dāng)結(jié)核分枝桿菌感染對(duì)腦組織造成損傷時(shí),T淋巴細(xì)胞也會(huì)因?yàn)榇碳ざ尫懦鲅仔砸蜃?導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)，并使得腦脊液當(dāng)中的 ADA 水平持續(xù)上升，因此,臨床上通常會(huì)將腦脊液 ADA 水平作為結(jié)核性腦膜炎病情診斷與預(yù)后評(píng)估的重要指標(biāo)[16]。 ADA可能與結(jié)核性腦膜炎病情發(fā)展密切相關(guān)，有作為結(jié)核性腦膜炎治療效果的評(píng)價(jià)指標(biāo)的可能。本研究表明，腰大池置管持續(xù)引流聯(lián)合鞘內(nèi)注射藥物可以使ADA降至正常時(shí)間(中位時(shí)間10 d)，較對(duì)照組(中位時(shí)間18 d)明顯縮短，提示腰大池置管持續(xù)引流聯(lián)合鞘內(nèi)注射藥物可加速病情控制或好轉(zhuǎn)。

結(jié)核性腦膜炎常規(guī)治療，腦脊液細(xì)胞在開(kāi)始治療15 d內(nèi)，白細(xì)胞總數(shù)、嗜中性粒細(xì)胞比例不會(huì)急劇下降，效果較好的患者在治療30 d左右白細(xì)胞總數(shù)、嗜中性粒細(xì)胞會(huì)有明顯的降低，變?yōu)橐粤馨图?xì)胞為主，但是多數(shù)患者直到治療60 d左右時(shí)白細(xì)胞總數(shù)才明顯下降，此時(shí)嗜中性粒細(xì)胞極大減少，進(jìn)入以淋巴細(xì)胞為主的恢復(fù)期[17]。本研究觀察重癥結(jié)核性腦膜炎常規(guī)治療腦脊液中性粒細(xì)胞消失速度慢，中位數(shù)約為100 d，經(jīng)腰大池置管持續(xù)引流聯(lián)合鞘內(nèi)注射藥物能明顯縮短中性粒細(xì)胞消失速度，中位數(shù)約為33 d，使患者進(jìn)入淋巴細(xì)胞為主的恢復(fù)期，縮短住院時(shí)間，減少患者醫(yī)療費(fèi)用。

本研究為探討腰大池引流治療結(jié)核性腦膜炎的適應(yīng)證的選擇提供了寶貴的臨床經(jīng)驗(yàn)。本研究表明，對(duì)于早期重癥結(jié)核性腦膜炎，尤其合并顱內(nèi)壓較高及腦脊液蛋白升高明顯的患者，積極行腰大池引流術(shù)能迅速降低患者顱內(nèi)壓，降低腦脊液蛋白，并且腦脊液ADA及中性粒細(xì)胞數(shù)下降時(shí)間能明顯縮短，能夠控制患者急性期癥狀、縮短療程，且無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥。對(duì)于長(zhǎng)期改善患者預(yù)后有積極作用，是安全有效的，值得臨床應(yīng)用。

本研究樣本量少，重癥結(jié)核性腦膜炎患者例數(shù)少，未對(duì)患者長(zhǎng)期病情變化進(jìn)行追蹤。出院患者后續(xù)隨訪工作需要進(jìn)一步完善，可以通過(guò)擴(kuò)大樣本量，系統(tǒng)規(guī)范的隨訪工作以研究患者的長(zhǎng)期預(yù)后。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)孟藝哲：醞釀和設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，實(shí)施研究，分析/解釋數(shù)據(jù)，起草文章，統(tǒng)計(jì)分析，支持性貢獻(xiàn)；韓瑋欣：實(shí)施研究，分析/解釋數(shù)據(jù)，起草文章，統(tǒng)計(jì)分析，行政、技術(shù)或材料支持，支持性貢獻(xiàn)；李軍霞：實(shí)施研究，采集數(shù)據(jù)，統(tǒng)計(jì)分析；趙立明：實(shí)施研究，起草文章，統(tǒng)計(jì)分析；陳顏強(qiáng)：分析/解釋數(shù)據(jù)，統(tǒng)計(jì)分析；何紅彥：采集數(shù)據(jù)，對(duì)文章的知識(shí)性?xún)?nèi)容作批評(píng)性審閱和指導(dǎo)，獲取研究經(jīng)費(fèi)