陳 梅 ，伍卓強(qiáng) ，郭廣源 ，楊利忠

（1. 廣州市番禺區(qū)第五人民醫(yī)院a. 超聲科 b. 放射科，廣東 廣州 511495 ；2. 廣州市番禺區(qū)中心醫(yī)院a. 超聲科 b. 放射科，廣東 廣州 511495）

進(jìn)入到新世紀(jì)以來，全世界范圍內(nèi)每年報告的肝細(xì)胞癌病例遠(yuǎn)超七十萬，而死亡率高達(dá)90% 以上。其中大多數(shù)的肝細(xì)胞癌患者在確診時已經(jīng)進(jìn)入了中晚期，也就是說完全沒有治愈的可能。針對不可切除肝癌而言，目前臨床上最為主流的兩種治療手段是索拉非尼和化療栓塞術(shù)。眾所周知，EASL 和美國肝病學(xué)會針對中期的肝細(xì)胞癌病患都首推化療栓塞術(shù)來進(jìn)行系統(tǒng)治療，而針對晚期病患則主要推薦應(yīng)用索拉非尼治療手段[1]。

在有關(guān)肝細(xì)胞癌的項目研究或病患治療過程中能夠直接決定其治療方案繼續(xù)進(jìn)行的一個重要方面在于應(yīng)用治療手段后產(chǎn)生的療效評價如何。通常而言，對于腫瘤的治療，不可忽視的一個指標(biāo)就是病患真實存活的時長，而這個指標(biāo)應(yīng)用于臨床實踐并不廣泛。病患在治療過程中出現(xiàn)腫瘤消失或者體積變小等情況是非常影響病患自身的日常生活的，因此就觀察終點而言，在臨床實踐中較為常用的依據(jù)為疾病進(jìn)展時間和腫瘤反應(yīng)率。肝細(xì)胞癌病患應(yīng)用某類分子靶向藥物或是TACE 等治療手段應(yīng)對疾病時，腫瘤會產(chǎn)生部分壞死等情況，而其體積大小基本不受影響。RECIST 標(biāo)準(zhǔn)主要針對的是腫瘤體積大小的變化程度，而幾乎不涉及有關(guān)腫瘤壞死等內(nèi)容，故而導(dǎo)致療效評估水平較低，因此才有了mRECIST 以及EASL 標(biāo)準(zhǔn)。本文就影像學(xué)評價標(biāo)準(zhǔn)在肝細(xì)胞癌治療中的應(yīng)用來進(jìn)行進(jìn)一步的探討。

1 實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)的演變

二十世紀(jì)七十年代末期，有關(guān)實體瘤的WHO 療效評價標(biāo)準(zhǔn)就出現(xiàn)了，其主要應(yīng)用垂直雙徑測量等手段來評估療效水平。進(jìn)入到新世紀(jì)之后，加拿大的權(quán)威癌癥研究機(jī)構(gòu)、美國癌癥研究機(jī)構(gòu)以及歐洲癌癥研究組織通過大量的臨床實踐研究，最終在多項研究內(nèi)容中提出了廣為人知的RECIST 標(biāo)準(zhǔn)。

總體而言，RECIST 標(biāo)準(zhǔn)以及WHO 標(biāo)準(zhǔn)其主要評價對象還是腫瘤受到藥物治療的效果。具體到索拉非尼或者局部介入等相關(guān)治療手段時，通常導(dǎo)致腫瘤壞死，而其體積大小基本不受影響。所以，在有關(guān)肝癌療效評價體系中，RECIST 標(biāo)準(zhǔn)以及WHO 標(biāo)準(zhǔn)顯然已經(jīng)不合時宜了。要想在這兩種療效評估標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上進(jìn)行優(yōu)化完善，就不可避免需要針對活性病灶進(jìn)行深入研究，因而有了后來的EASL 標(biāo)準(zhǔn)。之后根據(jù)RECIST 標(biāo)準(zhǔn)的臨床實踐研究，加上活性病灶相關(guān)學(xué)術(shù)概念的引入，就形成了mRECIST 標(biāo)準(zhǔn)?；钚圆≡罹唧w而言是在增強(qiáng)磁共振成像或增強(qiáng)CT 等條件下出現(xiàn)的病灶強(qiáng)化區(qū)域[2]。

按照EASL 標(biāo)準(zhǔn)或WHO 標(biāo)準(zhǔn)來看，CR 的概念是指活性病灶完全從病患體內(nèi)消失；而PR 的概念則是用來表示所有病灶在進(jìn)行雙徑相乘相加之后減少一半；而PD 的相關(guān)概念表示有百分之二十五的可能將會在原有活性病灶基礎(chǔ)上產(chǎn)生新病灶；SD 則用來表示處于PD 與PR 兩者之間的中間狀態(tài)。通過應(yīng)用mRECIST 標(biāo)準(zhǔn)以及RECIST 標(biāo)準(zhǔn)，能夠在較短時間內(nèi)根據(jù)非靶病灶反應(yīng)以及靶病灶反應(yīng)來合理判斷總體病灶的具體反應(yīng)。就靶病灶反應(yīng)而言，CR 相關(guān)概念表示所有活性病灶完全從病患體內(nèi)消失；而PR 的具體含義是活性病灶或者靶病灶其相關(guān)最長路徑相加總和會整體削減百分之三十；PD 相關(guān)概念則是總和呈現(xiàn)出激增百分之二十的表現(xiàn)；SD 的病灶反應(yīng)狀態(tài)則會處于PD 與PR 兩者之間。另外，在有關(guān)非靶病灶反應(yīng)相關(guān)評價中可以看到，CR 意味著非靶病灶全部消失于體內(nèi)；SD 則表示治療效果并不明顯，始終存在非靶病灶；PD 具體表示非靶病灶的治療效果不佳，但也有可能是產(chǎn)生了部分新病灶。

2 影像學(xué)評價標(biāo)準(zhǔn)在肝癌中的應(yīng)用

目前，有關(guān)肝細(xì)胞癌病患的有效臨床實踐治療手段已經(jīng)在較大程度上獲得了廣泛的認(rèn)可，整體而言，針對肝移植手術(shù)或者直接切除等治療方式所對應(yīng)的療效評價水平較高。具體來說，如果通過肝移植手術(shù)或者切除手術(shù)直接將能夠檢測到的腫瘤病灶清除出病患體內(nèi)，則可將其療效評價定為CR 等級；而通過相應(yīng)治療手段沒有能將肝細(xì)胞腫瘤全部清除出病患體內(nèi)，則基本上可認(rèn)定該治療是無效的。接下來針對影像學(xué)評價標(biāo)準(zhǔn)做深入闡釋，以此來說明其應(yīng)用于索拉非尼或者局部介入等治療手段中的關(guān)鍵性作用[3]。

2.1 mRECIST 和EASL 標(biāo)準(zhǔn)比較

眾所周知，EASL 標(biāo)準(zhǔn)與mRECIST 標(biāo)準(zhǔn)在選取測量對象上是一致的，準(zhǔn)確而言，兩者都通過針對活性病灶的具體體積大小來進(jìn)行療效評價，但總體而言，兩種療效評價標(biāo)準(zhǔn)也存在較為明顯的區(qū)別。首先是在針對活性病灶體積大小的具體測量方式上存在差異，EASL 標(biāo)準(zhǔn)通常采用雙徑測量的方式，而mRECIST 標(biāo)準(zhǔn)則是通過單徑測量來完成的[4]。此外，在針對病灶數(shù)目的測量上也存在較大的差異，EASL 標(biāo)準(zhǔn)其測量對象覆蓋了所有可以被現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)所檢測到的靶病灶，而mRECIST 標(biāo)準(zhǔn)則明確規(guī)定同一個靶器官其測量的靶病灶是不能超過兩個的?；谏鲜鰞煞N療效評價標(biāo)準(zhǔn)的部分差異，韓國著名醫(yī)學(xué)學(xué)者Kim 通過大量臨床試驗研究，開創(chuàng)性地進(jìn)行了一項極為有醫(yī)學(xué)意義的實踐比較，也就是針對EASL標(biāo)準(zhǔn)以及mRECIST 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行系統(tǒng)性地實踐理論探索，在大量臨床實踐數(shù)據(jù)的支撐下來探索兩種評價標(biāo)準(zhǔn)在肝細(xì)胞癌病患存活時間這一指標(biāo)上的預(yù)測能力。此次實踐探索選取了292 名肝細(xì)胞癌病患，且其首選的治療方案都是TACE 治療法，經(jīng)過常規(guī)治療過程之后，選取術(shù)后一個月這個時間節(jié)點來應(yīng)用EASL 標(biāo)準(zhǔn)以及mRECIST 標(biāo)準(zhǔn)完成相關(guān)的影像學(xué)評價。通過此次實踐研究，最終試驗結(jié)論是這兩種療效評價標(biāo)準(zhǔn)針對總體病灶的系統(tǒng)性評價不存在明顯差異，在試驗數(shù)據(jù)上反映為kappa 接近于0.95。此外，這兩者針對肝細(xì)胞癌病患存活時間的預(yù)測能力表現(xiàn)也極為相當(dāng)，不存在明顯差異，在試驗數(shù)據(jù)上反映為C 指數(shù)都接近0.75。由這個著名的醫(yī)學(xué)試驗所得出的最終結(jié)論認(rèn)為兩種療效評價標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用能力基本一致，但就測量方式、應(yīng)用周期而言，mRECIST 標(biāo)準(zhǔn)更加值得選擇。

2.2 mRECIST、EASL 標(biāo)準(zhǔn)病灶數(shù)目的選擇

在進(jìn)行肝細(xì)胞癌病患的具體療效評價時，各類評價標(biāo)準(zhǔn)都可以僅僅針對靶病灶來做具體評價，當(dāng)然，基于整體療效評價而言，可以通過結(jié)合非靶病灶、靶病灶以及新病灶的方式來完成總體療效評價。二十世紀(jì)初時，著名學(xué)者Riaz 根據(jù)大量試驗數(shù)據(jù)指出，多結(jié)節(jié)與單結(jié)節(jié)在不影響主索引病灶的情況下就能夠完全體現(xiàn)腫瘤留存的總體狀態(tài)，并且能夠得到較好的評價療效反饋。后來，部分學(xué)者認(rèn)為，在臨床實踐過程中，根據(jù)靶病灶反應(yīng)通常完成不了病患具體存活時長的預(yù)測，但總體病灶的狀態(tài)能夠較大程度上符合實際存活結(jié)果。其中最為主要的一個原因可能是靶病灶反應(yīng)直接排除了治療過程之外的其他病情影響，而整體來看處于治療區(qū)外的所有病灶都極大程度上反映了生存狀態(tài)[5]。2013 年的相關(guān)試驗研究中顯示，總體病灶反應(yīng)以及靶病灶反應(yīng)在進(jìn)行治療后針對病患存活時間的預(yù)測方面都有較為理想的表現(xiàn)，但總體病灶反應(yīng)評價在較大程度上能夠呈現(xiàn)新病灶的具體狀態(tài)。針對靶病灶具體數(shù)目而言，在mRECIST 標(biāo)準(zhǔn)下，同一個靶器官對應(yīng)的靶病灶是不能超過兩個的，但目前還缺乏實際驗證。反觀EASL 標(biāo)準(zhǔn)則規(guī)定需要測量所有能夠檢測的靶病灶，這無疑直接導(dǎo)致醫(yī)學(xué)研究人員需要投入更多的時間成本。對比EASL 評價標(biāo)準(zhǔn)與mRECIST標(biāo)準(zhǔn)，針對多結(jié)節(jié)腫瘤而言，有關(guān)試驗數(shù)據(jù)表明，選取所有病灶或者僅兩個靶病灶，在具體的影像學(xué)評價上所獲得的效果是一致的，且在病患存活時間預(yù)測能力上也處于同一水平。因此，針對多結(jié)節(jié)腫瘤，原則上應(yīng)當(dāng)選取兩個靶病灶，這樣既能獲得較為優(yōu)質(zhì)的療效評價，又能極大程度上減輕工作人員的負(fù)擔(dān)。

2.3 mRECIST、EASL 標(biāo)準(zhǔn)的療效評價最佳時間點

肝細(xì)胞癌患者在進(jìn)行相關(guān)治療之后，所獲得的相應(yīng)療效評價能夠在治療早期就為主治醫(yī)師提供更加明確的治療方向，從而為患者制定更加科學(xué)的治療計劃。當(dāng)介入治療應(yīng)用于肝細(xì)胞癌患者時，尚沒有形成較為統(tǒng)一的最佳療效評價時間點。部分學(xué)者指出，在經(jīng)過手術(shù)治療1 個月左右時間的相應(yīng)影像學(xué)評價能夠精準(zhǔn)反映病患存活時間，但也有部分研究指出在1 個月左右之后這個時間節(jié)點呈現(xiàn)的影像學(xué)反應(yīng)無法顯示病患的存活時間信息[6]。此外，也有其他研究指出，在術(shù)后兩三個月甚至延伸至六個月的這些時間節(jié)點進(jìn)行影像學(xué)評價能夠一定程度上反映病患存活時間的長短。于是，有研究選取了94 例肝細(xì)胞癌患者，且應(yīng)用了索拉非尼聯(lián)合TACE 治療方式，通過對這些病患進(jìn)行1 ～3 個月的相關(guān)EASL 以及mRECIS 影像學(xué)評價來探索肝細(xì)胞癌病患影像學(xué)反應(yīng)對應(yīng)的最佳反映存活時間的節(jié)點。試驗研究表明，在進(jìn)行手術(shù)治療后1 個月、2 個月這兩個時間節(jié)點上產(chǎn)生的影像學(xué)評價無法顯示病患存活時間信息。而針對治療后3 個月這個時間節(jié)點，能夠發(fā)現(xiàn)EASL 以及mRECIST 評價標(biāo)準(zhǔn)如實地反映了病患存活時間的長短[7]。除此之外，研究者通過對過往研究文獻(xiàn)以及臨床實踐進(jìn)行總結(jié)整理時發(fā)現(xiàn)，療效評價在一定程度上也會受到病患腫瘤數(shù)目多少以及體積大小的影響。當(dāng)病患體內(nèi)腫瘤數(shù)目較少且大部分體積都較小時，通常而言只需1 次TACE 治療所有病灶就能充分壞死，所以進(jìn)行1 次TACE 的相關(guān)影像學(xué)評價就能直接反映病患的存活時間。當(dāng)遇到病患體內(nèi)腫瘤數(shù)目眾多且大部分體積較大的情況時，就不可避免地會進(jìn)行多次TACE，從而使得腫瘤完全壞死。因此，最佳的評價時間節(jié)點就應(yīng)當(dāng)取較后的位置。

3 展望

隨著影像技術(shù)的不斷進(jìn)步，一些學(xué)者在WHO、RECIST、EASL、mRECIST 標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，結(jié)合腫瘤密度的變化、腫瘤標(biāo)志物水平和核磁功能成像等，提出了一些較新的評價標(biāo)準(zhǔn)，其中就有廣受醫(yī)學(xué)界關(guān)注的Choi標(biāo)準(zhǔn)、RECICL 標(biāo)準(zhǔn)。除此之外，CT 灌注、磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像、正電子發(fā)射型計算機(jī)斷層顯像、PET-CT 等新型成像技術(shù)在肝癌的療效評價中也取得了可喜的效果，但尚未形成完整的評價體系，在醫(yī)學(xué)界還沒有經(jīng)過較為廣泛的外部數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)性的論證，在臨床實踐上也缺乏相應(yīng)的數(shù)據(jù)支撐?？傊熜гu價對于醫(yī)生和患者至關(guān)重要，是醫(yī)生后續(xù)治療方案的有力支撐，也是病患能夠延長存活時間的重要依據(jù)?，F(xiàn)階段，mRECIST 和EASL 標(biāo)準(zhǔn)是評價肝細(xì)胞癌治療效果的常用方法。已有研究表明二者可以在肝細(xì)胞癌經(jīng)局部介入或者索拉非尼治療后早期時間點上判斷患者的預(yù)后。由于不可切除肝細(xì)胞癌有很大的異質(zhì)性，如何早期評價其療效還面臨著很大的挑戰(zhàn)。此外，隨著新技術(shù)手段的出現(xiàn)，對評價標(biāo)準(zhǔn)的不斷改進(jìn)有助于早期療效評價準(zhǔn)確性的提升。