肥大細(xì)胞活化綜合征

譚雯汶，姚煦，宗文凱

肥大細(xì)胞是來源于骨髓造血干細(xì)胞的免疫細(xì)胞，在組織微環(huán)境中成熟，主要分布于與外部環(huán)境接觸的組織中，是參與過敏反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞，也是環(huán)境和心理應(yīng)激的傳感器[1]。肥大細(xì)胞活化(mast cell activation，MCA)可見于多種生理和病理過程，生理性MCA是適度的，對(duì)于維持正常內(nèi)穩(wěn)態(tài)是必需的，但在特定情況下異常MCA會(huì)導(dǎo)致疾病，包括IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)性炎癥、其他與肥大細(xì)胞過度激活相關(guān)的免疫和炎癥反應(yīng)、原發(fā)性肥大細(xì)胞疾病和遺傳性α-胰蛋白酶血癥(hereditary alpha tryptasemia，HαT)，是醫(yī)學(xué)上最常見的現(xiàn)象之一。病理性MCA相關(guān)癥狀通常很輕微，而且往往短暫，在這種情況下，應(yīng)用組胺受體拮抗劑和/或其他介質(zhì)靶向藥物通?？梢钥刂?。當(dāng)癥狀復(fù)發(fā)，累及多個(gè)器官系統(tǒng)，同時(shí)肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑或介質(zhì)靶向藥物治療有效并能在發(fā)作時(shí)檢測(cè)到肥大細(xì)胞相關(guān)生化指標(biāo)升高時(shí)，患者會(huì)被診斷為肥大細(xì)胞活化綜合征(mast cell activation syndrome，MCAS)[2]。MCAS是MCA所致疾病的一種嚴(yán)重類型，據(jù)統(tǒng)計(jì)，常見的肥大細(xì)胞異?；罨貞?yīng)性疾病，如過敏性鼻炎和過敏性哮喘，一般人群發(fā)病率約為10%～30%，而肥大細(xì)胞增生癥和單克隆肥大細(xì)胞活化綜合征(monoclonal mast cell activation syndrome，MMAS)的發(fā)病率僅為1/10 000～120 000[3]。詳細(xì)了解病因、潛在病理過程、臨床表現(xiàn)有助于為MCAS患者制定最佳的治療方案和管理計(jì)劃。本文主要就MCAS有關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，意在提升臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)知。

1 MCAS的分類

1.1 原發(fā)性肥大細(xì)胞活化綜合征(克隆性肥大細(xì)胞活化綜合征)

這是一種少見且定義明確的疾病，以攜帶KIT基因功能性突變的克隆性前體肥大細(xì)胞的異常增殖和聚集為特征，最常見的KIT基因突變位點(diǎn)是D816V，與皮膚和/或其他組織和器官(最常見的是骨髓、胃腸道、肝臟、脾臟和淋巴結(jié))中肥大細(xì)胞的克隆性擴(kuò)張有關(guān)，包括肥大細(xì)胞增生癥和MMAS。目前WHO將肥大細(xì)胞增生癥分類為7 種：皮膚肥大細(xì)胞增生癥、惰性系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥、冒煙型 (smoldering) 系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥、肥大細(xì)胞增生癥伴相關(guān)的血液系統(tǒng)腫瘤、侵襲性系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥、肥大細(xì)胞白血病、肥大細(xì)胞肉瘤[4]。

1.2 繼發(fā)性肥大細(xì)胞活化綜合征

此類患者骨髓中肥大細(xì)胞產(chǎn)生正常，組織中肥大細(xì)胞細(xì)胞數(shù)目通常正?；蛟谘装Y刺激下反應(yīng)性增加 (反應(yīng)性肥大細(xì)胞增生)，無腫瘤性或KITD816V突變的肥大細(xì)胞。包括IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)、過敏性疾病、與MCA相關(guān)的炎癥反應(yīng)或可誘發(fā)MCA進(jìn)而誘發(fā)MCAS的免疫性疾病。

1.3 特發(fā)性肥大細(xì)胞活化綜合征

此類患者符合MCAS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但既沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤性/克隆性肥大細(xì)胞，也不存在IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)和相關(guān)的特應(yīng)性疾病。

2 MCAS的病因和發(fā)病機(jī)制

目前對(duì)于MCAS的病因和發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，其發(fā)生可能與多種原因?qū)е路蚀蠹?xì)胞異?；罨⑨尫沤橘|(zhì)有關(guān)，這些介質(zhì)與其他細(xì)胞上的特定受體相互作用，導(dǎo)致局部和全身損傷。KIT基因突變與原發(fā)性MCAS有關(guān)，特異性或者非特異性刺激物可引發(fā)繼發(fā)性MCAS，肥大細(xì)胞的不穩(wěn)定狀態(tài)可能是特發(fā)性MCAS的病因，細(xì)胞因子、HαT與TPSAB1基因拷貝數(shù)異常增加、表觀遺傳改變等也與肥大細(xì)胞的異常活化存在一定關(guān)聯(lián)。

2.1 KIT基因突變

見于克隆性肥大細(xì)胞病的患者，肥大細(xì)胞祖細(xì)胞存在腫瘤性的功能性基因突變，最常見的突變基因是KIT。KIT(CD117)屬于Ⅲ型受體酪氨酸激酶家族，由KIT原癌基因編碼。干細(xì)胞因子(SCF)誘導(dǎo)的KIT激活可致肥大細(xì)胞從其祖細(xì)胞分化，并促進(jìn)肥大細(xì)胞的存活和成熟。KITD816V突變可導(dǎo)致KIT的自主激活，從而在沒有SCF誘導(dǎo)的情況下增強(qiáng)肥大細(xì)胞的存活和分化，這種突變見于80%以上的成年系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥(systemic mastocytosis，SM)患者。在成人SM患者中也發(fā)現(xiàn)了其他少見(<5%)的突變，包括V560G、D815K、D816Y、D816F、D816H和D820G[5]。KIT基因突變導(dǎo)致肥大細(xì)胞在質(zhì)量或數(shù)量上發(fā)生異常，當(dāng)腫瘤性肥大細(xì)胞在組織中聚集，干擾組織功能或不適當(dāng)?shù)尼尫沤橘|(zhì)，可引發(fā)多種局部或系統(tǒng)癥狀[4]。

2.2 特異性和非特異性刺激物

常見的引起肥大細(xì)胞活化的因素包括：食物、藥物(抗生素如萬古霉素、非甾體類抗炎藥、阿片類藥物、肌肉松弛劑和紫杉烷類藥物等)、吸入物、膜翅目昆蟲毒液、急性或慢性感染、重金屬、有機(jī)磷、酒精、防腐劑、香料、熱、冷、放射造影劑、物理刺激(壓力、摩擦等)、雌激素、情緒應(yīng)激，以及某些神經(jīng)肽，包括促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)、神經(jīng)降壓素(NT)和P物質(zhì)(SP)[6]。此外，雖然肥大細(xì)胞的激活通常通過抗原對(duì)IgE高親和力受體FcεRI的交聯(lián)而啟動(dòng)，但許多陽離子物質(zhì)(統(tǒng)稱為基本促分泌素，包括炎癥肽和與過敏反應(yīng)相關(guān)的藥物)現(xiàn)已被證明通過激活低親和力的G蛋白偶聯(lián)受體MRGPRX2來刺激肥大細(xì)胞，這可能與許多全身性假變態(tài)反應(yīng)或類過敏反應(yīng)相關(guān)[7]。

2.3 肥大細(xì)胞不穩(wěn)定狀態(tài)

肥大細(xì)胞容易產(chǎn)生異?；罨摹安环€(wěn)定”狀態(tài)可能是特發(fā)性MCAS的病因，其發(fā)病可能與環(huán)境或內(nèi)源性刺激、固有肥大細(xì)胞缺陷有關(guān)[8]。肥大細(xì)胞對(duì)刺激的反應(yīng)取決于抑制和激活受體、特定的信號(hào)通路以及適配器蛋白組成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，肥大細(xì)胞的這種“不穩(wěn)定”狀態(tài)可能受到細(xì)胞內(nèi)外各種抑制或激活的信號(hào)的影響[9]，表現(xiàn)為肥大細(xì)胞接受刺激的閾值降低，此外，雖然不穩(wěn)定的肥大細(xì)胞其介質(zhì)是“正?！狈置诘?，但卻可能存在周圍組織的反應(yīng)異常，如：二胺氧化酶、組胺N-甲基轉(zhuǎn)移酶等分解代謝酶缺乏癥。不穩(wěn)定的肥大細(xì)胞也可能會(huì)保留對(duì)既往觸發(fā)因素的記憶，即使最初的觸發(fā)因素不再存在，但肥大細(xì)胞仍會(huì)對(duì)類似觸發(fā)因素的暴露做出更快、更嚴(yán)重的反應(yīng)[10]。

2.4 細(xì)胞因子

IL- 33是由成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞分泌的，可以增強(qiáng)IgE對(duì)肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞分泌組胺的影響，與許多過敏性和炎癥性疾病有關(guān)，而肥大細(xì)胞分泌的類胰蛋白酶可以作用于細(xì)胞外的IL- 33，使其轉(zhuǎn)變?yōu)楦墒斓男问?，并提高其生物活性，繼而刺激肥大細(xì)胞分泌IL-1β和IL- 6[11-12]。此外，活化的人肥大細(xì)胞還可以分泌線粒體DNA(MtDNA)，導(dǎo)致自身炎癥反應(yīng)，并增強(qiáng)過敏反應(yīng)[8- 9，13]。

2.5 HαT與TPSAB1基因拷貝數(shù)異常增加

HαT是一種與血清類胰蛋白酶水平升高有關(guān)的生化和遺傳性狀，表現(xiàn)為編碼α-胰蛋白酶的基因TPSAB1的拷貝數(shù)異常增加，導(dǎo)致基礎(chǔ)血清類胰蛋白酶(Basic serum trypsin，BST)水平升高，與MCA發(fā)生密切相關(guān)[14]。有研究顯示HαT在SM和特發(fā)性嚴(yán)重過敏反應(yīng)中的比率顯著增高，表明HαT是一個(gè)獨(dú)立增加過敏反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重程度的因素[15]。此外，合并患有HαT的肥大細(xì)胞增生癥患者往往其類胰蛋白酶水平較高，并與腫瘤性肥大細(xì)胞數(shù)量無關(guān)，且其KITD816V等位基因負(fù)荷顯著低于無HαT的患者，因此，HαT的存在可能影響疾病標(biāo)志物(如SM的BST和KITD816V等位基因負(fù)荷)的預(yù)后價(jià)值。在肥大細(xì)胞增生癥中還發(fā)現(xiàn)HαT與膜翅目毒液引發(fā)的過敏反應(yīng)以及嚴(yán)重的肥大細(xì)胞介質(zhì)所致的循環(huán)系統(tǒng)相關(guān)癥狀(如低血壓和過敏性休克)有很強(qiáng)的相關(guān)性，因此TPSAB1重復(fù)拷貝數(shù)的測(cè)定也被認(rèn)為是一個(gè)重要的生物標(biāo)志物，可應(yīng)用于肥大細(xì)胞增生癥患者的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型和未來的診斷算法中[14]。因此，建議有癥狀的SM以及有嚴(yán)重過敏反應(yīng)的MCAS患者進(jìn)行TPSAB1基因分型檢查。然而，患有HαT的肥大細(xì)胞增生癥患者是否從更嚴(yán)格的預(yù)防性治療中受益，或者TPSAB1拷貝數(shù)的增加是否能為特定的治療方法提供一個(gè)可預(yù)測(cè)的生物標(biāo)志物還有待證實(shí)[14]。

2.6 表觀遺傳改變

研究表明在SM 患者中存在一些表觀遺傳修飾可能與其發(fā)病有關(guān)。KITD816V信號(hào)可以通過MITF 3’-非翻譯區(qū)保守的miRNA結(jié)合位點(diǎn)抑制MiR- 539和miR- 381的表達(dá)，導(dǎo)致肥大細(xì)胞的異常增殖[16]。在腫瘤性肥大細(xì)胞系中，部分凋亡相關(guān)基因和經(jīng)典抑癌基因存在異常高甲基化狀態(tài)，導(dǎo)致染色質(zhì)表觀遺傳沉默，也會(huì)導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生[17]。參與調(diào)控甲基化水平的TET2、DNMT3A和ASXL1的基因突變與SM的表觀遺傳學(xué)特征有關(guān)，但目前尚不清楚這些突變是否真的導(dǎo)致克隆細(xì)胞的異常甲基化模式或其他關(guān)鍵的表觀遺傳學(xué)變化，以及這些變化是否確實(shí)有助于疾病的進(jìn)展和/或增加SM的侵襲性[18]。此外，所有SM患者的總體5-hmC水平都有所降低，但在這些患者中，5-hmC的丟失既不與總體腫瘤性肥大細(xì)胞數(shù)量相關(guān)，也不是由于TET2的失活突變或表達(dá)減少所致，而與KITD816V突變癌基因的作用有關(guān)，當(dāng)KIT基因中存在更高的D816V突變負(fù)荷時(shí)，5-hmC水平降低的程度更大，這提示檢測(cè)5-hmC的水平可能比TET2突變更適合作為SM的預(yù)后標(biāo)志物[19]。

3 MCAS的臨床表現(xiàn)與鑒別診斷

MCAS的臨床表現(xiàn)非常多樣，幾乎所有的器官和組織都可能出現(xiàn)癥狀，且每種介質(zhì)都可能導(dǎo)致特定的臨床表現(xiàn)。例如，組胺與頭痛、低血壓和瘙癢有關(guān)；類胰蛋白酶與炎癥和纖維蛋白原溶解有關(guān)；細(xì)胞因子和趨化因子與全身炎癥和疲勞有關(guān)；前列腺素D2(PGD2)與潮紅有關(guān)；白三烯與支氣管收縮有關(guān)。癥狀的嚴(yán)重程度取決于許多因素，如肥大細(xì)胞分泌介質(zhì)的能力、循環(huán)IgE水平、細(xì)胞因子和趨化因子的存在(特別是IL- 33)，以及患者是否存在高危因素(如膜翅目昆蟲毒液的刺激，特別是在患有肥大細(xì)胞增生癥的患者)[2]。

在沒有全身性過敏事件的情況下，MCAS是否也可能表現(xiàn)為一些非特異性癥狀是有爭(zhēng)議的，如關(guān)節(jié)活動(dòng)過度、睡眠障礙、紅斑性肢痛、手灼熱、氣味厭惡、自主神經(jīng)功能紊亂、肥胖、出汗和焦慮，不符合MCA的既定標(biāo)準(zhǔn)，因此也不符合MCAS的診斷標(biāo)準(zhǔn)。然而，這些癥狀在臨床上是相關(guān)的，這可能需要特別關(guān)注并進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹委焄20]。

對(duì)于疑似MCAS的患者，必須考慮一些鑒別診斷。對(duì)于那些有嚴(yán)重低血壓和類似過敏性休克的患者，鑒別診斷應(yīng)包括心腦血管疾病、內(nèi)分泌急癥、嚴(yán)重感染(敗血癥)、急性脫水、藥物過量、暴露于環(huán)境毒素、軀體形式障礙和急性精神事件[18]。但對(duì)于沒有發(fā)生過嚴(yán)重的全身反應(yīng)(也沒有低血壓)的患者，MCA也可能表現(xiàn)為慢性和/或非嚴(yán)重的癥狀，包括頭痛、惡心和非特異性胃腸道不適，這些癥狀可能與局部MCA有關(guān)，其鑒別診斷必須考慮到多種疾病和情況，例如急性腹瀉(胃腸道疾病或感染)、皮疹(皮膚疾病)或神經(jīng)癥狀(神經(jīng)或精神疾病)[21]。

4 MCAS的診斷

4.1 肥大細(xì)胞介質(zhì)檢測(cè)

4.1.1 類胰蛋白酶：是一種重要的肥大細(xì)胞特異性介質(zhì)，盡管嗜堿性粒細(xì)胞也會(huì)少量釋放類胰蛋白酶，但它仍被推薦為首選標(biāo)志物[2，20]。類胰蛋白酶算法(見下文診斷標(biāo)準(zhǔn))的敏感性隨著臨床嚴(yán)重程度的降低和臨床癥狀緩解后的延遲抽血而降低。此外，類胰蛋白酶測(cè)定還需要注意以下幾點(diǎn)：(1)類風(fēng)濕因子的存在可能導(dǎo)致假陽性結(jié)果；(2)如果血清類胰蛋白酶的基線水平可用，那么出現(xiàn)癥狀后0.2～4 h內(nèi)的血清類胰蛋白酶水平快速升高被認(rèn)為是一個(gè)可靠的指標(biāo)；(3)必須在患者完全康復(fù)后或在所有癥狀完全消失后至少24～48 h內(nèi)對(duì)基線水平進(jìn)行評(píng)估[22]。

4.1.2 其他MCA相關(guān)介質(zhì)：目前，臨床可用且經(jīng)過驗(yàn)證的肥大細(xì)胞活化標(biāo)志物包括尿中PGD2及其代謝物、尿中組胺代謝物、尿中白三烯代謝物(白三烯E4(LTE4))[23]。但是這些標(biāo)志物的診斷閾值水平還沒有明確的標(biāo)準(zhǔn)。此外，肝素是一種特異的肥大細(xì)胞介質(zhì)，在SM患者血清中肝素的升高已被證實(shí)[24]。

4.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

需同時(shí)滿足以下三項(xiàng)：(1)與MCA相關(guān)的發(fā)作性癥狀影響兩個(gè)或更多器官系統(tǒng)：皮膚(蕁麻疹，血管性水腫，潮紅)、胃腸道(惡心，嘔吐，腹瀉，腹部絞痛)、心血管(低血壓性暈厥或接近暈厥，心動(dòng)過速)、呼吸道(哮喘)、鼻和眼(結(jié)膜充血、瘙癢，鼻塞)；(2)使用抗肥大細(xì)胞介質(zhì)藥物治療可以降低癥狀發(fā)作的頻率、嚴(yán)重程度或緩解癥狀；(3)在癥狀發(fā)生后的4 h內(nèi)，血清類胰蛋白酶水平≥120%基線水平+2 ng/ml(例如，從10 ng/mL增加到≥14 ng/mL或從30 ng/mL增加到≥38 ng/mL，健康成年人BST測(cè)定范圍為0～11.4 ng/mL)，和/或其他肥大細(xì)胞相關(guān)生化指標(biāo)的升高(除類胰蛋白酶外的其他標(biāo)志物，推薦至少要有2種測(cè)定水平升高才具有診斷意義)，例如，組胺代謝物、PGD2或其代謝物和LTE4。目前，這些非類胰蛋白酶標(biāo)志物的診斷閾值水平正在商定中。

5 MCAS的治療

MCAS的治療包含預(yù)防和積極治療兩個(gè)方面，常用的方法如下：

5.1 一般治療

建議患者避免接觸任何可能引起MCA的情況(如：食物、藥物和吸入物)是相當(dāng)重要的。此外，情緒應(yīng)激是所有類型MCAS的主要激發(fā)物，因此需要使用藥物或非藥物手段進(jìn)行適當(dāng)?shù)那榫w管理[3]。

5.2 抗肥大細(xì)胞介質(zhì)治療

可以根據(jù)尿中肥大細(xì)胞介質(zhì)標(biāo)記物的種類來選擇合適的抗介質(zhì)治療。當(dāng)反復(fù)出現(xiàn)危及生命的癥狀時(shí)，建議MCAS患者終生接受預(yù)防性抗介質(zhì)治療(如組胺受體拮抗劑)，并推薦患者攜帶兩個(gè)(或兩個(gè)以上)腎上腺素自主注射器在緊急情況下使用[25]。常用的藥物為組胺受體(H1、H2)拮抗劑，通常首選第二代抗組胺藥物(如：氯雷他定、西替利嗪、非索非那定)[23]。也可以根據(jù)不同的癥狀選用不同的抗組胺藥物，例如，具有抗嗜酸性粒細(xì)胞作用的抗組胺藥物：酮替芬、盧帕他定；具有抗5-羥色胺作用的抗組胺藥物：賽庚啶；具有聯(lián)合抗組胺作用的三環(huán)抗抑郁藥物：多塞平。白三烯受體拮抗劑如孟魯司特可用于有頑固性癥狀的患者，特別是肺部受累的患者(哮喘、喘息)[10]。一些前列腺素分泌過多導(dǎo)致難治性潮紅和尿11β-PGF2α升高的患者，可能受益于乙酰水楊酸的治療[26]。

5.3 肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑

色甘酸鈉，主要減輕胃腸道癥狀，如腹脹和疼痛，它對(duì)瘙癢的有益作用可能是通過抑制C類周圍感覺神經(jīng)纖維實(shí)現(xiàn)的[27]。但其口服吸收率不到5%，并可導(dǎo)致約15%的患者發(fā)生嚴(yán)重腹瀉，限制了其作為系統(tǒng)用藥的效果[10]。

5.4 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素對(duì)有嚴(yán)重難治癥狀的患者有很大的益處，但需要尋找能夠維持癥狀控制的糖皮質(zhì)激素的最低劑量[3]。

5.5 免疫療法

原發(fā)性MCAS對(duì)昆蟲毒變應(yīng)原的長(zhǎng)期耐受性降低，并在停止免疫抑制性治療后會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重甚至致命的過敏反應(yīng)，因此，對(duì)于原發(fā)性MCAS和毒液誘導(dǎo)(IgE介導(dǎo))的過敏反應(yīng)的患者，通常推薦昆蟲毒液免疫療法，但這種治療可能有危及生命的副作用，必須在權(quán)衡個(gè)體患者的風(fēng)險(xiǎn)和獲益后謹(jǐn)慎使用[28]。

5.6 肥大細(xì)胞減少性治療

對(duì)于那些腫瘤性肥大細(xì)胞數(shù)量過多的患者(如侵襲性系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥或肥大細(xì)胞白血病)，可以考慮肥大細(xì)胞減少性治療。研究表明，在減少腫瘤性肥大細(xì)胞數(shù)量后，危及生命的MCAS事件的發(fā)生頻率可能會(huì)大幅降低[29]。傳統(tǒng)用來減少腫瘤性肥大細(xì)胞數(shù)量的藥物 IFN-α和克拉屈濱可以控制肥大細(xì)胞增生癥患者中肥大細(xì)胞的活化[3]。

5.7 分子靶向藥物

伊馬替尼和尼洛替尼等已被證實(shí)的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)對(duì)野生型KIT有抑制作用，但對(duì)KITD816V突變?nèi)狈σ种谱饔肹30]。一類新的肥大細(xì)胞分子靶向藥物是廣泛作用的TKI，如米哚妥林和Avapritinib。米哚妥林不僅能抑制肥大細(xì)胞的增殖，還能抑制IgE介導(dǎo)(過敏原誘導(dǎo))的肥大細(xì)胞活化[30]。一項(xiàng)納入116例晚期SM患者的大樣本研究顯示，米哚妥林對(duì)患者的癥狀和生活質(zhì)量有顯著的臨床益處，這可能與其抑制腫瘤性肥大細(xì)胞的增殖和釋放介質(zhì)有關(guān)[31]。最近，美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)和歐洲藥品管理局(EMA)已批準(zhǔn)米哚妥林(PKC412)用于治療晚期SM。Avapritinib(BLU- 285)是一種強(qiáng)效、選擇性的KIT D816V抑制劑，最近，研究人員報(bào)告了Avapritinib治療晚期SM的2期臨床試驗(yàn)結(jié)果，顯示Avapritinib具有較高的臨床、形態(tài)學(xué)和分子反應(yīng)率，并且在晚期SM患者中普遍具有良好的耐受性[32]。

5.8 生物制劑

在MCAS患者中，肥大細(xì)胞的激活和隨后化學(xué)介質(zhì)的釋放通常是由IgE介導(dǎo)的，因此，可以通過去除繼發(fā)性MCAS患者中潛在的特異性IgE來達(dá)到治療的目的，已有研究表明奧馬珠單抗對(duì)原發(fā)性、繼發(fā)性和特發(fā)性肥大細(xì)胞活化患者有益，并且可以增加患者對(duì)毒液免疫療法的耐受性[33]。Ligelizumab和Mepolizumab可能也同樣適用[10]。然而，使用奧馬珠單抗后可以形成免疫復(fù)合物，導(dǎo)致嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，包括嚴(yán)重的“血清病樣”反應(yīng)。此外，其使用也可能會(huì)潛在地增加感染或腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)[10]。

5.9 混合型MCAS治療

在嚴(yán)重混合型MCAS(原發(fā)性+繼發(fā)性MCAS)患者的治療中，需要遵循個(gè)體化用藥的原則，并可能要聯(lián)合多種特定的治療方法。例如，在晚期SM、有大量腫瘤性肥大細(xì)胞和有嚴(yán)重的IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)的患者中，可能需要聯(lián)合使用分子靶向藥物或克拉屈濱和奧馬珠單抗來控制MCAS事件[25]。

綜上所述，MCAS是一種由肥大細(xì)胞異?；罨鸬亩嗥鞴佟⑾到y(tǒng)疾病，以過敏或相關(guān)臨床癥狀和體征為特征。目前，MCAS相關(guān)診斷標(biāo)志物的診斷閾值水平尚未確立，為提高疾病診斷的準(zhǔn)確性，還需要優(yōu)化檢測(cè)方案以利于臨床診治。此外，對(duì)于MCAS的最佳治療方案也尚未建立共識(shí)，尚未對(duì)大規(guī)模人群進(jìn)行不同的療效評(píng)估，目前對(duì)治療的描述大多數(shù)都是經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，迫切需要制定相關(guān)的共識(shí)或者指南指導(dǎo)治療。