吳昊欣 余熹 熊倩 凡奎 吳至久

1)川北醫(yī)學院中西醫(yī)臨床醫(yī)學系 南充 637300 2)川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院肛腸科 南充 637300

隨著人們飲食習慣的改變和生活水平的提高， 我國直腸癌的發(fā)病率和病死率均逐年上升[1]。主要治療手段包括手術(shù)、放療、化療、靶向藥物和免疫治療。低位前切除術(shù)(low anterior resection，LAR)是目前臨床應用最多的低位直腸癌保肛手術(shù)，但在多因素的干擾下，患者術(shù)后會出現(xiàn)嚴重腹瀉而導致營養(yǎng)不良、電解質(zhì)代謝紊亂，影響后續(xù)治療和預后；持續(xù)性腹瀉甚至可引發(fā)低血容量休克而危及患者的生命。目前對LAR術(shù)后腹瀉尚缺乏系統(tǒng)的治療方案，本文從中西醫(yī)結(jié)合角度對可能導致LAR術(shù)后腹瀉的危險因素及治療方法進行綜述。

1 西醫(yī)對LAR術(shù)后腹瀉的認知及治療

1.1手術(shù)創(chuàng)傷LAR手術(shù)切除了直腸壺腹和大部分直腸，而全直腸系膜切除(total mesorectal excision,TME)有可能會損傷盆底神經(jīng)、肛門內(nèi)括約肌，因此可影響直腸儲便和肛門控制排便功能。一般認為，直腸癌距肛緣越短，因肛門括約肌損傷而導致肛門靜息壓、收縮壓下降的概率越大[2]。同時，手術(shù)范圍、術(shù)前放療劑量，以及是否聯(lián)合臟器切除等因素也與腹瀉發(fā)生率密切相關(guān)[3-4]。術(shù)后盆腔炎性反應、盆腔膿腫、吻合口水腫、吻合口漏等均可造成殘余直腸順應性、彈性下降，而加重腹瀉癥狀[5-6]。齊尚忠[7]的回顧性研究結(jié)果顯示，腹腔鏡TME或 TME 聯(lián)合經(jīng)肛門內(nèi)括約肌切除術(shù)、經(jīng)肛門拖出式全腔鏡直腸前切除術(shù)等，均有助于減少并發(fā)癥風險和縮短患者康復時間。但亦有可能因CO2氣腹壓過高而出現(xiàn)腹瀉，因此選擇低CO2氣腹壓(9 mmHg)可有效避免發(fā)生腹瀉[8]。亦可依據(jù)直腸殘留的長度，合理應用結(jié)腸J型儲袋或結(jié)腸成形術(shù)，以改善直腸儲便功能。橫向結(jié)腸成形術(shù)對于控制術(shù)后早期排便次數(shù)增多有一定效果，但其遠期結(jié)果仍有待評估[9]。李劍[10]團隊通過研究發(fā)現(xiàn)，LAR術(shù)后早期(1～7 d)腹瀉與吻合口漏有關(guān)，并提出早期干預腹瀉的重要性。早期吻合口漏可在漏口周圍形成局限性感染而加重腹瀉。癥狀較輕者可予以止瀉、維護腸道菌群平衡等處理；癥狀較重者可安置短期肛門蕈狀雙套管間斷沖洗引流，以降低直腸腔內(nèi)壓力，促使漏口愈合。預防性回腸造口亦可通過糞便轉(zhuǎn)流的方式降低術(shù)后吻合口漏的發(fā)生率。師文聰[11]的隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，預防性回腸造口組術(shù)后3個月、6個月內(nèi)的腹瀉狀況評分明顯優(yōu)于未造口組，差異有統(tǒng)計學意義。

1.2抗生素人類消化道中約有104個細菌，這些細菌具有促使營養(yǎng)物質(zhì)合成、輔助消化和吸收、清除致病菌，以及刺激免疫防御作用。Bartlett[12]認為結(jié)直腸術(shù)后常規(guī)使用廣譜抗生素預防感染，可造成腸道菌群失調(diào)，致病菌大量繁殖，其分泌的內(nèi)毒素可破壞腸道黏膜引發(fā)抗生素相關(guān)性腹瀉。丁酸作為最常見的短鏈脂肪酸，具有刺激氯化鈉吸收和抑制氯化鈉分泌的作用。Canani RB等[13]認為，抗生素相關(guān)性腹瀉往往繼發(fā)于丁酸生成減少，腸腔出現(xiàn)分泌活躍現(xiàn)象。張楠[14]認為抗生素的不當應用對非感染性腹瀉不僅無效，還使有益菌屬對腸道的積極作用失效，增加偽膜性腸炎、二重感染的發(fā)生風險。部分抗生素可通過阻礙肝—腸循環(huán)，降低膽汁中膽鹽含量，影響脂肪的消化與吸收，從而出現(xiàn)術(shù)后脂肪瀉。陳瀚宇[15]等臨床研究發(fā)現(xiàn)，抗生素聯(lián)合的種類越多，抗菌譜越廣，用藥時間越長，發(fā)生腹瀉的風險越高；以青霉素及耐藥酶抑制劑合劑為主的廣譜抗生素誘發(fā)胃腸術(shù)后腹瀉風險高于窄譜抗生素；而氨基糖苷類、喹諾酮類、磺胺類抗生素，以及甲硝唑引發(fā)抗生素相關(guān)性腹瀉則相對較少。在運用抗生素前、后常規(guī)使用益生菌，有助于維護腸道穩(wěn)態(tài)，但需注意微生態(tài)制劑應與抗生素分開使用，中間間隔若干小時，以避開抗生素藥物的濃度高峰[16]。

1.3聯(lián)合放化療由于直腸癌早期缺乏明顯癥狀，故超過75%的患者在確診時已屬于晚期，單純手術(shù)治療難以達到根治目的[17]?？筛鶕?jù)患者病情的評估結(jié)果于術(shù)前進行放化療，以降低低位直腸癌行永久性結(jié)腸造口術(shù)及腫瘤復發(fā)的概率。有研究結(jié)果顯示，行新輔助放化療患者術(shù)后發(fā)生長期腹瀉的風險是接受單純手術(shù)患者的2倍[18]。

1.3.1 化療 目前臨床常用的5-氟尿嘧啶、奧沙利鉑、卡培他濱、伊立替康出現(xiàn)以腹瀉為主的消化道不良反應概率較高。該類藥物在抑制腫瘤細胞生長的同時，也破壞了消化道黏膜，致使細菌移位，引起腸道黏膜炎癥[19-20]。此外，化療藥物還可誘導腸隱窩細胞有絲分裂，提高腸隱窩細胞與腸絨毛細胞的比例，使有效吸收表面減少，降低腸道吸收率[21]。對于化療時間節(jié)點選擇，臨床尚未達成共識，可考慮分割術(shù)前、術(shù)后的輔助化療次數(shù)，或?qū)⒎呕熀托g(shù)前誘導化療作為術(shù)后輔助化療的替代，以降低并發(fā)癥發(fā)生率[22-23]。大量Ⅱ期臨床研究結(jié)果證實，術(shù)后輔助化療與術(shù)前和術(shù)后分次化療的效果差異無統(tǒng)計學意義[24]，可作為減少化療后并發(fā)癥的一項重要嘗試。由于缺乏特效治療方法，目前常以洛哌丁胺作為一線治療藥物，奧曲肽、醋托啡烷、布地奈德等作為二線治療藥物[25]。一項Meta分析共納入了425名直腸癌患者，分析谷氨酰胺能否使化療相關(guān)性腹瀉患者獲益。結(jié)果顯示，口服及靜脈注射谷氨酰胺其化療后的腹瀉發(fā)生率均得到改善[26]。

1.3.2 放療 放射性腹瀉是射線直接作用于盆腔，使腸道上皮損傷脫落，炎癥因子與抑制炎癥因子失衡所導致的腸黏膜炎癥。術(shù)后輔助放療會影響腸道吸收、分泌功能和菌群平衡而發(fā)生腹瀉、黏液血便[27]。腹瀉的程度與放射劑量(最為重要因素)，照射面積、部位，放療分割次數(shù)，以及是否聯(lián)合化療密切相關(guān)。50%～70%的患者急性期會出現(xiàn)消化道癥狀，但多為自限性[28]。如果急性放射性腹瀉轉(zhuǎn)變?yōu)槁苑派湫愿篂a，將嚴重影響患者的預后。對于急性放射性腹瀉患者，傳統(tǒng)的治療方法為抗炎、止瀉、止血、保留灌腸等；在日常生活中需選擇無乳糖、低脂類食物。癌癥支持治療跨國協(xié)會(MASCC)建議口服柳氮磺嘧啶、靜脈注射氨磷汀有助于預防放射性腹瀉。亦可預防性使用含有乳酸桿菌的益生菌。但不推薦使用美沙拉嗪[29]。當一線止瀉藥洛哌丁胺止瀉無效時，可考慮使用奧曲肽、口服類固醇激素，或使用類固醇激素、蒙脫石散聯(lián)合康復新液灌腸劑，以緩解腹瀉。含有短鏈脂肪酸灌腸劑亦有助于急性直腸損傷的黏膜修復，但其對于慢性放射性腹瀉的療效有待進一步評估[30-31]。一項小樣本臨床研究發(fā)現(xiàn)，口服硫糖鋁聯(lián)合使用維生素E、C，可改善慢性放射性直腸炎腹瀉、出血癥狀[32]。我國目前已有個案運用糞菌移植治療慢性放射性直腸炎[33]，腹瀉、腹痛、便血及腸黏膜表現(xiàn)均得到改善，但仍需大樣本研究予以證明。

總之，不同時間節(jié)點放化療方案的提出，有助于降低放化療術(shù)后并發(fā)癥及腫瘤復發(fā)的風險；但需在術(shù)前對患者進行準確的腫瘤分期，制定個體化治療方案。

1.3.3 腸內(nèi)營養(yǎng)支持 LAR術(shù)后患者在禁飲食期間腸內(nèi)營養(yǎng)支持有助于蛋白質(zhì)的合成與代謝。但腹瀉作為腸內(nèi)營養(yǎng)支持的常見并發(fā)癥與老年人腸黏膜萎縮和腸道菌群比例失調(diào)密切相關(guān)。陳建軍[34]等的研究中發(fā)現(xiàn)，當患者血漿白蛋白<32.5 g/L時，發(fā)生腹瀉的概率較高。部分學者認為，營養(yǎng)液滲透壓較高、酸性物質(zhì)較多，且不易保存。早期進行腸內(nèi)營養(yǎng)支持，會使胃腸激素、胃動素等水平增高而增加代謝負擔[35]。可通過間接泵入法(每輸注6 h停2 h)以降低早期腸內(nèi)營養(yǎng)支持并發(fā)胃腸道不良反應及醫(yī)源性肺部感染的風險[36]。對于腸道功能紊亂、腸道菌群比例失調(diào)等功能性排便異常者，可適當增加營養(yǎng)制劑中的非溶性膳食纖維比例[37]。

2 中醫(yī)對LAR術(shù)后腹瀉的認知及治療

祖國傳統(tǒng)醫(yī)學尚無LAR術(shù)后腹瀉的病名。據(jù)臨床表現(xiàn)將其歸為“泄瀉”范疇。徐玲[38]對43例門診隨訪患者進行辨證分型，總結(jié)LAR術(shù)后腹瀉最常見的證型依次是脾虛濕毒型、脾腎兩虛型、濕熱瘀毒型、肝腎陰虛型、氣血兩虛型；疾病證型以“虛證”或“虛實夾雜”者居多，治療當以“扶正”為主。肖振華[39]運用中藥痛瀉要方聯(lián)合參苓白術(shù)散加減口服以抑肝扶脾滲濕，能有效緩解患者術(shù)后排便刺激癥狀，其療效優(yōu)于運用鹽酸洛哌丁胺膠囊的對照組。近年來，有關(guān)中醫(yī)藥提取物治療伊立替康所致遲發(fā)性腹瀉的相關(guān)研究較為火熱，補骨脂、黃芩、陳皮、桑白皮醇提取物可作用于調(diào)控代謝相關(guān)酶及轉(zhuǎn)運體，以減輕因藥物毒性引起的細胞凋亡、腸道黏膜損傷及炎癥反應[40]。王淑萍[41]于術(shù)前應用精芪升白湯聯(lián)合新輔助化療治療直腸癌患者，具體方藥為：黃芪、黨參、黃精、女貞子、山茱萸、當歸、阿膠、白術(shù)、山藥、砂仁、大棗、甘草。結(jié)果顯示，術(shù)后腫瘤標志物的表達得到抑制，化療后胃腸道毒副作用得到改善。王娟等[42]亦通過隨機對照研究證實，生姜瀉心湯對遲發(fā)性腹瀉所致的大鼠腸道黏膜損傷具有修復作用。而在中醫(yī)外治方面，艾灸具有活血調(diào)氣、暢通脈絡(luò)、補益脾氣的功效。采用骶神經(jīng)刺激、盆底肌肉鍛煉、直腸氣囊訓練[43]，配以艾灸能更有效緩解LAR術(shù)后腹瀉及大便失禁。

3 中西醫(yī)結(jié)合治療直腸LAR術(shù)后腹瀉

王益[44]通過選取關(guān)元、神闕、天樞、足三里4穴配合生物反饋訓練，其效果優(yōu)于單純進行生物反饋訓練。諸建華[45]采用含有大黃、虎杖、魚腥草、荔枝草等成分的外用濃縮液，每晚坐浴30 min。發(fā)現(xiàn)中藥坐浴聯(lián)合盆底肌訓練可使藥物直接作用于吻合口，有效改善吻合口血供及炎癥反應，以達到控制腹瀉的目的。侯俊明[46]在LAR術(shù)后患者化療期間運用莪黃湯進行4周保留灌腸，結(jié)果顯示，治療組患者的排便次數(shù)、大便失禁率明顯減少，差異有統(tǒng)計學意義。劉濤[47]亦在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，運用葛根芩連湯加減內(nèi)服及保留灌腸，可改善放射性直腸炎感染性腹瀉模型的腸道功能，對TNF-α、IL-6 的表達具有抑制作用。

綜上所述，中醫(yī)藥治療方式多樣，能在一定程度上提高療效。但由于缺乏統(tǒng)一診斷標準及辨證依據(jù)，且目前多數(shù)藥物尚停留在動物實驗層面，樣本量較小，是否能夠有效緩解腹瀉癥狀，仍待進一步臨床研究予以驗證。

4 直腸LAR術(shù)后腹瀉中西醫(yī)治療的展望

LAR術(shù)后腹瀉是一種多因素參與導致發(fā)病的疾病過程，我們認為，無論是哪一種因素，最終結(jié)局均可能導致腸道菌群比例失調(diào)。目前西醫(yī)多采取對癥處理和支持治療。益生菌的使用有助于改善腸道菌群比例穩(wěn)態(tài)失衡，對于各種因素導致術(shù)后腹瀉均有積極意義，但目前尚缺乏相關(guān)研究證明LAR術(shù)后腸道菌群失調(diào)與腹瀉的直接聯(lián)系。合理選擇手術(shù)方式、放化療方案、窄譜抗生素，以及術(shù)中盡可能保留盆腔原有的解剖結(jié)構(gòu)及生理功能等，雖然均有助于緩解消化道不良反應，但仍有一定的術(shù)后腹瀉發(fā)生率。這就需要外科醫(yī)生評估患者病情，并采取針對性個體化治療方案。推薦將中醫(yī)藥、中醫(yī)外治與現(xiàn)代醫(yī)學研究方法結(jié)合起來從整體上調(diào)節(jié)機能，改善患者的生存質(zhì)量，為LAR術(shù)后腹瀉的治療提供更廣闊的前景。