劉萬磊

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種慢性、全身性自身免疫性疾病，發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，基本病理表現(xiàn)為滑膜炎、血管翳的形成，病情控制不佳則可出現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨及骨的破壞，甚至發(fā)生關(guān)節(jié)畸形、導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能喪失[1]。RA可發(fā)生于任何年齡，高發(fā)年齡在30～50歲，中國(guó)男女發(fā)病比例為1∶3[2]。臨床發(fā)現(xiàn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者病程久，患者在承受疾病痛苦的同時(shí)往往伴隨原發(fā)性高血壓病、糖尿病等多種基礎(chǔ)，目前臨床上多應(yīng)用激素、抗風(fēng)濕藥物、生物制劑等治療。治療過程中如何更好地控制病情、規(guī)避藥物不良作用、減輕并發(fā)癥、提高患者生活質(zhì)量是醫(yī)者不斷探索的方向。六味地黃丸是治療肝腎陰虛的基礎(chǔ)方劑，研究發(fā)現(xiàn)其有調(diào)節(jié)免疫、改善心腦血管疾病、改善糖尿病、腎臟病等功效，本文介紹了六味地黃丸在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)中的應(yīng)用。

1 六味地黃丸之古今

“六味地黃丸”為錢乙首創(chuàng)，在《小兒藥證直訣》中名“地黃湯”，而“六味地黃丸”之名首次出現(xiàn)于明代薛己《正體類要·下卷》中?！暗攸S湯”充分體現(xiàn)了錢乙對(duì)人體陰陽生理的了解，也體現(xiàn)了他對(duì)藥性運(yùn)用的嫻熟，該方出現(xiàn)于小兒?？茣缎核幾C直訣》中，小兒為“陽盛之體”，錢乙去腎氣丸(《傷寒雜病論》)溫?zé)嶂缘母狡?、肉桂，留“熟地黃(八錢)、山萸肉、干山藥(各四錢)、澤瀉、牡丹皮、白茯苓(去皮，各三錢)”六味藥，巧妙地將溫補(bǔ)名劑化為專補(bǔ)腎陰之名方，既貼合孩童“稚陰稚陽”的特點(diǎn)，又做到專于補(bǔ)陰，該方劑一問世便被用于治療婦科、兒科等疾病，以其經(jīng)典巧妙的配伍迅速流傳于世間，為眾多醫(yī)家所應(yīng)用，逐漸成為滋補(bǔ)肝腎之陰的基礎(chǔ)方劑。

方中熟地黃性甘溫質(zhì)潤(rùn)，歸肝、腎經(jīng)，具滋養(yǎng)肝腎、益精填髓之功，用量最重，為君；山萸肉味酸入肝，可補(bǔ)肝益腎澀精，山藥色白入肺，味甘入脾者，補(bǔ)肺脾益腎，兩藥為佐，合熟地黃則肝脾腎同補(bǔ)，達(dá)“三補(bǔ)”之功。澤瀉利濕泄?jié)?，并防熟地黃之滋膩，牡丹皮苦寒，歸心、肝、腎經(jīng)，可清熱涼血、活血祛瘀，有瀉南以補(bǔ)北，降火以滋陰之效，并可制山萸肉之溫澀，茯苓健脾滲濕，配山藥補(bǔ)脾而助健運(yùn)。澤瀉、牡丹皮、茯苓三藥合用瀉濕濁而降相火，有“三瀉”之名。該方六藥合用，補(bǔ)瀉兼施，補(bǔ)不滋膩，瀉不傷正，共奏填精滋陰補(bǔ)腎之功。

在應(yīng)用方面，六味地黃丸被廣泛應(yīng)用于各科。錢乙在創(chuàng)方時(shí)寫到“治腎怯失音，囟開不合，神不足，目中白睛多，面色白等”，將其用于治療小兒五遲等兒科疾病。明代薛己《正體類要·下卷》中將其命名為“六味地黃丸”時(shí)認(rèn)為其可“治傷損之癥，因腎肺二經(jīng)虛弱，發(fā)熱作渴，頭暈眼花……失音水泛，為痰之圣藥，血虛發(fā)熱之重劑”。正如《齊氏醫(yī)案·卷三》所說：“六味地黃丸，天一生水之良劑也”，后世發(fā)現(xiàn)其對(duì)肝腎陰虛導(dǎo)致的諸腰膝酸軟、頭目眩暈、盜汗遺精以及虛火上炎所致的骨蒸潮熱、手足心熱、消渴、虛火牙痛等虛證多有見效，逐漸被內(nèi)、外、婦、兒、五官、骨傷等應(yīng)用。

2 六味地黃丸(湯)之類風(fēng)濕

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎歸屬于中醫(yī)學(xué)“痹證”范疇?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》：“風(fēng)寒濕三氣雜至合而為痹”，該病多累及關(guān)節(jié)、筋骨，病程長(zhǎng)，多為正虛邪實(shí)之證?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》曰：“諸筋者皆屬于節(jié)”“手足，肝之分野”，又云腎“其充在骨，腎藏精……髓以養(yǎng)骨”“髓者，腎精所生……髓足則骨強(qiáng)”，因此類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎涉及筋骨，累及肝腎，肝腎的不足會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致關(guān)節(jié)筋骨的損傷。六味地黃丸可用于滋補(bǔ)肝腎，張秉成在《成方便讀》中云：“此方大補(bǔ)肝脾腎三臟，真陰不足，精血虧損等證……相和相濟(jì)，不燥不寒，乃王道之方也”，因此六味地黃丸也常被應(yīng)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。

2.1 滋補(bǔ)肝腎改善病情劉維等[3]對(duì)260例患者統(tǒng)計(jì)分析后發(fā)現(xiàn)常見類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎多見“寒濕痹阻證、肝腎虧虛證、腎氣虛寒證、風(fēng)濕痹阻證、濕熱痹阻證”證型，《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病證結(jié)合診療指南》[4]將類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分為“風(fēng)濕痹阻證”“寒濕痹阻證”“濕熱痹阻證”“痰瘀痹阻證”“瘀血阻絡(luò)證”“氣血兩虛證”“肝腎虧虛證”“氣陰兩虛證”等證。其中“肝腎虧虛”是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分型中的重要分型。肝腎為精之本，肝腎虧虛，則臟腑、經(jīng)脈失養(yǎng)。腎主骨，肝主筋，肝腎虧虛則人體筋、骨更易受損，關(guān)節(jié)肌肉受損甚則變形，加之肝腎虧損陰虧熱生，或日久生熱，會(huì)造成更加復(fù)雜的病癥，加重患者病情。因此滋補(bǔ)肝腎、清熱養(yǎng)陰是肝腎虧虛，尤其是肝腎陰虛患者必不可少的治法[5]，范永升教授認(rèn)為肝腎陰虛可見于RA的早、中、晚期[6]，提倡將滋補(bǔ)肝腎貫穿于RA的整個(gè)過程。六味地黃丸中熟地黃滋養(yǎng)肝腎、益精填髓，《本草綱目》云其可“填骨髓，長(zhǎng)肌肉，生精血”， 研究顯示[7]地黃是補(bǔ)腎中成藥用藥頻次最高的藥物；山萸肉味酸入肝，與熟地黃同用，有乙癸同治之效；山藥即補(bǔ)腎固精，有補(bǔ)脾以助后天生化；三味藥共補(bǔ)肝脾腎三臟，凡補(bǔ)陰之法，必當(dāng)瀉其“濁”，方能存其“清”，故佐“三瀉”：牡丹皮清熱涼血、活血化瘀，并可以擴(kuò)張血管, 改善毛細(xì)血管的通透性；澤瀉則可滲濕瀉熱，通淋化濁，具有降血脂, 減輕動(dòng)脈粥樣硬化、改善腎臟功能之效；茯苓健脾運(yùn)濕, 并增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能。六味藥“三補(bǔ)三瀉”，共同滋補(bǔ)肝腎。現(xiàn)代藥理研究顯示[8]，六味地黃丸可抑制Th2介導(dǎo)的免疫炎癥，抑制Th2的過度表達(dá)，調(diào)節(jié)Th1與Th2平衡，使患者免疫功能達(dá)到平衡狀態(tài)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明[9]六味地黃丸可明顯降低肥胖大鼠血清C-反應(yīng)蛋白和腫瘤壞死因子-α的表達(dá)量，降低白介素IL-6的表達(dá)，對(duì)免疫進(jìn)行調(diào)節(jié)。周金生[10]對(duì)88例類風(fēng)濕患者進(jìn)行治療觀察，發(fā)現(xiàn)配合六味地黃配合治療可降低患者血沉指標(biāo)并減輕炎癥反應(yīng)，對(duì)臨床癥狀改善有所幫助。

2.2 改善類風(fēng)濕骨質(zhì)疏松骨質(zhì)疏松是RA常見并發(fā)癥之一，發(fā)生率均高于正常人群，RA患者累及骨可引起骨量減少、骨密度下降、骨脆性增加等問題，較常人更易骨折，且具有較高的致殘率[11]。研究發(fā)現(xiàn)陽虛質(zhì)、陰虛質(zhì)的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者最易繼發(fā)骨質(zhì)疏松[12]，其中肝腎陰虛證型者首當(dāng)其沖[13]。中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，腎主骨，腎精不足，精不充髓，髓失所養(yǎng)，則骨軟不堅(jiān)，因此導(dǎo)致了骨質(zhì)疏松。肝腎同源，若肝陰血不足，可引起腎精不足，亦可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。六味地黃丸滋補(bǔ)肝腎，可幫助糾正類風(fēng)濕引起的骨質(zhì)疏松。于雪冰等[14]對(duì)90例骨質(zhì)疏松患者治療觀察，發(fā)現(xiàn)配合服用六味地黃丸的患者，骨密度有效升高，生活質(zhì)量得到提高，其作用機(jī)制可能與六味地黃丸可上調(diào)JAK/SATA信號(hào)通路相關(guān)基因IRF1、OSM的表達(dá)，降低IL-8、IL-6水平，引起破骨細(xì)胞的分化相關(guān)[15]。龍寬斌等[16]用六味地黃丸治療60位類風(fēng)濕合并骨質(zhì)疏松患者，亦取得較好的療效。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是正虛邪實(shí)之證，痹證日久則更易傷及根本，滋補(bǔ)肝腎可防止痹證日久對(duì)身體的損耗，使機(jī)體陰精得以存，正氣得以生。

2.3 糾正應(yīng)用藥物不良作用環(huán)磷酰胺是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎常用藥物之一，其免疫抑制作用強(qiáng)，使用者可見脫發(fā)、感染等不良作用，并存在一定的性腺毒性，中醫(yī)認(rèn)為發(fā)為“血之余、腎之華”“正氣存內(nèi)則邪不可干”六味地黃丸滋補(bǔ)肝腎，填精益髓，可以抵抗藥物帶來的免疫低下、脫發(fā)、性腺毒性等不良作用。鄭為超等[17]臨床研究發(fā)現(xiàn)六味地黃丸能顯著降低或減輕環(huán)磷酰胺所致的性腺抑制、脫發(fā)等不良反應(yīng)的發(fā)生。楊勝等動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，給予環(huán)磷酰胺處理小鼠口服六味地黃丸，小鼠的CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞亞群數(shù)量和增殖能力以及 Th1/Th2 亞群功能衡失平調(diào)均有不同程度的恢復(fù)。

激素是類風(fēng)濕治療中是橋接治療的重要藥物，可有效控制病情、迅速抗炎止痛。然而激素是一把雙刃刀，在控制病情的同時(shí)會(huì)給患者帶來如原發(fā)性高血壓、高血糖、消化道潰瘍、類庫欣綜合征、感染眾多的不良作用。中醫(yī)認(rèn)為，激素為純陽之物[18]，大劑量或長(zhǎng)期使用會(huì)引起機(jī)體陽亢，導(dǎo)致“陽勝而劫陰”，進(jìn)一步加重機(jī)體的“陰虛”程度，使用日久可成“陰虛火旺-氣陰兩虛-陰陽兩虛”的病理變化，導(dǎo)致更加復(fù)雜多樣的證候，為臨床辨證和用藥增加了難度。近年來中醫(yī)藥防治激素副作用已成為研究熱點(diǎn)[19]，六味地黃丸以其“專補(bǔ)陰精”之專精，成為研究者研究的一線方劑，許紹芳等[20]發(fā)現(xiàn)六味地黃丸可有效降低患者使用激素不良作用的發(fā)生率且其膽固醇、三酰甘油、ALB 3項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)明顯更優(yōu)。李衛(wèi)華等[21]研究發(fā)現(xiàn)六味地黃丸可通過抑制小鼠股骨頭局部骨細(xì)胞凋亡、 拮抗激素影響股骨頭內(nèi)骨保護(hù)素/骨保護(hù)素配體表達(dá)，從而起到預(yù)防早期激素性股骨頭壞死的作用。邢志紅[22]對(duì)90例激素依賴性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合六味地黃丸可有效緩解激素依賴性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎臨床癥狀。

2.4 對(duì)類風(fēng)濕關(guān)合并癥有較好的作用類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者常常合并高血壓病、糖尿病、血脂異常等疾病，現(xiàn)代藥理研究顯示六味地黃丸具有調(diào)節(jié)免疫、改善糖代謝、改善心血管疾病、保護(hù)腎臟、肝臟等作用。有研究證實(shí)[23]，六味地黃丸可以抑制機(jī)體氧自由基產(chǎn)生、改善胰島素抵抗，從而改善糖尿病病理生理狀態(tài)，還可以通過減少腎小球核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的表達(dá)對(duì)糖尿病腎病大鼠腎臟發(fā)揮保護(hù)作用[24]，并能減輕鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的2型糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)脫髓鞘現(xiàn)象，降低坐骨神經(jīng)組織醛糖還原酶(AR)活性，提高NA+—K+—ATP酶活性，對(duì)周圍神經(jīng)病變起到保護(hù)作用[25]。六味地黃丸還可以抑制自由基降低血脂水平，改善動(dòng)脈粥樣硬化程度，擴(kuò)張血管增加血流量，有效降低血壓、減少心肌膠原沉著等作用，對(duì)多種心血管疾病有較好的療效。孫雨薇等[26]運(yùn)用六味地黃丸治療60例肝腎陰虛患者，發(fā)現(xiàn)其可有效改善肝腎陰虛患者高血壓病、糖尿病、慢性腎臟病患者臨床癥狀。

3 小結(jié)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種慢性、全身性自身免疫性疾病，發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，肝腎陰虛是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎常見證候之一，而痹證日久也多累及肝腎。六味地黃丸可以很好的改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床癥狀，在改善類風(fēng)濕帶來的骨質(zhì)疏松方面有較好的應(yīng)用前景，并可以減輕類風(fēng)濕治療藥物的不良作用，六味地黃丸對(duì)糖尿病、腎臟病、心血管疾病的獲益被越來越多的臨床試驗(yàn)證實(shí)，對(duì)于并發(fā)多種基礎(chǔ)疾病的患者，該藥是不錯(cuò)的選擇。然而六味地黃丸具體的作用機(jī)制仍不完全明確，未來六味地黃對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療具體機(jī)制將是下一步研究的方向。