張 倩，付建軍

(1.西安市中心醫(yī)院，陜西 西安 710004；2.延安大學(xué)醫(yī)學(xué)院，陜西 延安 716099)

在世界范圍內(nèi)，丙型肝炎病毒感染者約有7100萬(wàn)，而在我國(guó)約有1000萬(wàn)感染者[1]。丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus，HCV)號(hào)稱“隱形殺手”，患者感染后通常臨床無(wú)自覺(jué)癥狀，可導(dǎo)致急、慢性肝炎，如果不予以重視并及時(shí)診治，病情可進(jìn)展為肝硬化或肝癌[2]。目前有抗病毒治療適應(yīng)證的患者可供選擇的治療措施有聚乙二醇長(zhǎng)效干擾素和直接作用抗病毒藥物(Direct-acting antivirals，DAAs)。慢性丙肝患者曾經(jīng)常用的治療措施就是聚乙二醇長(zhǎng)效干擾素-α(Interferon-α，IFN-α)和利巴韋林兩個(gè)藥物聯(lián)合治療24～48周[3]。但在治療期間患者可發(fā)生各種不良反應(yīng)，如疲乏無(wú)力、食欲差，以及焦慮、失眠等精神心理障礙[4-6]。IFN-α治療丙型肝炎約有17%～82%的患者出現(xiàn)抑郁癥，這是其常見的不良反應(yīng)，明顯高于慢性乙肝[7]。國(guó)內(nèi)研究[8]報(bào)道慢性丙肝標(biāo)準(zhǔn)化抗病毒治療抑郁癥的發(fā)生率為21.9%，明顯低于國(guó)外報(bào)道。如果患者在IFN-α治療期間發(fā)生抑郁癥，在治療結(jié)束后抑郁癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)則較高[9]；反之，治療后無(wú)抑郁癥者抑郁癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)性則較低[10]。因此，使用IFN-α治療可能對(duì)部分患者的療效有影響，甚至給其帶來(lái)一定的痛苦[11]；少數(shù)患者治療的依從性下降[12]，對(duì)其生活質(zhì)量有強(qiáng)烈的負(fù)面影響[13-14]。在慢性丙肝治療上，盡管DAAs藥物逐漸取代了IFN-α，但DAAs治療中神經(jīng)精神癥狀也可能發(fā)生。有文獻(xiàn)[15]報(bào)道，既往無(wú)精神障礙的患者在治療后大約有32%出現(xiàn)抑郁癥。明確抗病毒藥物治療慢性丙肝相關(guān)抑郁癥的發(fā)病機(jī)制，及時(shí)進(jìn)行相應(yīng)的干預(yù)措施，對(duì)提高患者抗病毒治療的療效、依從性及安全性有重要的臨床意義?，F(xiàn)對(duì)干擾素和DAAs治療慢性丙型肝炎相關(guān)抑郁癥發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 IFN-α抗病毒治療所致相關(guān)抑郁癥發(fā)病機(jī)制

目前IFN-α抗病毒治療所致相關(guān)抑郁癥的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，可能與下列多種機(jī)制有關(guān)。

1.1 下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸活性異常 IFN-α可誘導(dǎo)促炎因子白細(xì)胞介素(IL)-1、IL-6和腫瘤壞死因子(TNF)-α的產(chǎn)生，導(dǎo)致患者體內(nèi)IL-6水平明顯升高，促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)醇分泌也增加，故推測(cè)IL-6可能介導(dǎo)IFN-α對(duì)HPA軸活性的影響[16]，并通過(guò)刺激促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素的生成來(lái)影響HPA軸的活性[17]，而HPA軸的活性異常也可能影響大腦與表情和情緒調(diào)節(jié)相關(guān)區(qū)域的神經(jīng)可塑性[18-19]。因此推測(cè)HPA軸活性異?？赡芘c抑郁癥的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[20]。

1.2 腦衍生神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子假說(shuō) Kenis等[21]報(bào)道，在IFN-α治療過(guò)程中，腦衍生神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)水平下降，這與IFN-α介導(dǎo)的促炎性細(xì)胞因子水平的增加有關(guān)[22-24]。由于IFN-α治療可誘發(fā)免疫激活，損害BDNF相關(guān)的神經(jīng)保護(hù)作用，誘導(dǎo)部分抗病毒治療患者出現(xiàn)抑郁癥狀，所以推測(cè)抑郁癥的發(fā)生與BDNF的水平下降有關(guān)。

1.3 多不飽和脂肪酸(PUFAs)紊亂 長(zhǎng)鏈Omega-6多不飽和脂肪酸花生系列中的四烯酸(AA)是一種環(huán)氧化酶-2(COX-2)酶底物，用于合成前列環(huán)素、血栓素和前列腺素，如前列腺素E2(PGE2)。PGE2可以刺激炎癥細(xì)胞因子的合成[25]，COX-2酶活性與調(diào)節(jié)吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)級(jí)聯(lián)和犬尿酸(KYN)通路的誘導(dǎo)密切相關(guān)。因此推測(cè)PGE2可能通過(guò)與前列腺素EP2受體結(jié)合來(lái)激活腺苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致人類單核細(xì)胞來(lái)源的樹突狀細(xì)胞中IDO mRNA轉(zhuǎn)錄增加[26]。Su等[27]認(rèn)為，使用IFN-α治療后出現(xiàn)抑郁癥的患者，其基線二十碳五烯酸(EPA)水平下降，而經(jīng)EPA治療可以預(yù)防抑郁癥的出現(xiàn)。此外，COX-2和磷脂酶A2基因的遺傳變異可能通過(guò)影響EPA和二十二碳六烯酸(DHA)的水平增加IFN-α誘導(dǎo)抑郁癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。Lotrich等[28]研究表明，外周血DHA水平降低、γ-亞麻酸水平和花生四烯酸/二十碳五烯酸+二十二碳六烯酸(AA/EPA+DHA)比值升高，可用來(lái)預(yù)測(cè)IFN-α治療HCV陽(yáng)性患者的抑郁癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。而且，AA/EPA+DHA比值升高與外周血IL-6水平呈正相關(guān)，進(jìn)一步支持PUFAs可能對(duì)炎癥有調(diào)節(jié)作用的結(jié)論。因此，PUFAs也是炎癥信號(hào)的調(diào)節(jié)因子，可能參與抑郁癥的病理生理學(xué)相關(guān)機(jī)制。

1.4 炎癥學(xué)說(shuō) 大量研究[29-30]證明，IFN-α是外周和中樞內(nèi)IL-6的有效誘導(dǎo)劑。而腦脊液中IL-6水平升高與腦脊液中四氫葉酸濃度呈負(fù)相關(guān)[31]。此外，IL-6可誘導(dǎo)并激活I(lǐng)DO，促使色氨酸(TRP)分解代謝為KYN，耗竭腦內(nèi)的5-羥色胺[32]。KYN可在星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞中的犬尿喹啉酸和奎因間轉(zhuǎn)化，從而調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的合成和釋放[33]。IFN-α在發(fā)揮其治療作用時(shí)，可導(dǎo)致腫瘤壞死因子水平升高，誘導(dǎo)并激活I(lǐng)DO，并經(jīng)KYN途徑引起TRP代謝異常，影響中樞內(nèi)5-羥色胺的合成，降低5-羥色胺神經(jīng)傳遞，從而對(duì)患者的情感及精神癥狀發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[34]，導(dǎo)致抑郁癥發(fā)生。因此，部分抑郁癥是由炎癥引起的[35]，而IFN-α誘導(dǎo)的抑郁癥是一種由炎癥引起的特殊類型的抑郁癥[36]。

1.5 特定基因的單核苷酸多態(tài)性(SNP) Udina等[37]研究表明，同時(shí)攜帶HTR1A G等位基因和A COMT多態(tài)性等位基因的患者經(jīng)IFN-α治療后抑郁癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)較高。研究[38]發(fā)現(xiàn)，離子型谷氨酸受體通路的幾種危險(xiǎn)遺傳變異(包括PRKCA和RASGRF1中的一個(gè)單倍型以及MAPK3、PRKCA、PICK1、RASGRF1和RASGRF2中的幾個(gè)SNP)易誘發(fā)IFN-α誘導(dǎo)的抑郁癥。其可能機(jī)制為：①IFN-α及其誘導(dǎo)的細(xì)胞因子可誘導(dǎo)外周血和中樞神經(jīng)系統(tǒng)IDO，從而促進(jìn)TRP向KYN的分解代謝。外周血中產(chǎn)生的KYN可通過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，KYN在小膠質(zhì)細(xì)胞中被代謝成奎因，而后者一旦形成，就會(huì)阻礙谷氨酸的代謝，使谷氨酸水平上升并擴(kuò)散到突觸外空間。擴(kuò)散的谷氨酸以及奎因刺激并激活突觸外N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDARs)，導(dǎo)致鈣離子內(nèi)流，從而激活一系列促凋亡信號(hào)，擾亂神經(jīng)生理，最終導(dǎo)致抑郁癥狀。②谷氨酸水平的升高可異常刺激突觸外NMDARs，從而減少細(xì)胞表面含有α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑受體(AMPAR)的突觸外谷氨酸離子型受體亞單位2(GluR2)，使其更具鈣通透性，且過(guò)度刺激突觸外NMDARs，導(dǎo)致鈣離子內(nèi)流，引起細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平升高，激活促凋亡通路并抑制促存活絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)。因此，PICK1-PRKCA介導(dǎo)GluR2表達(dá)的轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)節(jié)的促凋亡信號(hào)強(qiáng)度，以及促存活RAS-RAF-MAPK信號(hào)通路的內(nèi)在活性水平，可能決定神經(jīng)元的活性狀態(tài)和患者的臨床結(jié)局。由此推測(cè)，GluR2轉(zhuǎn)運(yùn)和RAS-RAF-MAPK信號(hào)通路可能參與了IFN-α誘導(dǎo)的抑郁癥的發(fā)病機(jī)制。

1.6 細(xì)胞因子學(xué)說(shuō) 王福等[39]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，IFN-α通過(guò)調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡導(dǎo)致大鼠甲狀腺功能低下，從而誘發(fā)抑郁。IFN-γ和TNF-α來(lái)源于Th1細(xì)胞，通過(guò)刺激巨噬細(xì)胞、致敏淋巴細(xì)胞導(dǎo)致腫瘤壞死因子、IL-6等細(xì)胞因子的產(chǎn)生，同時(shí)生成氧自由基，造成甲狀腺組織的破壞及甲狀腺功能減低，而甲狀腺激素對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育、物質(zhì)代謝、情緒調(diào)節(jié)等有調(diào)節(jié)作用。IL-4來(lái)源于Th2細(xì)胞，介導(dǎo)并激活免疫球蛋白G2、免疫球蛋白A等的合成，參與體液免疫調(diào)節(jié)[40]。當(dāng)Th1/Th2發(fā)生失衡時(shí)，機(jī)體內(nèi)許多炎性因子水平升高，誘導(dǎo)并激活I(lǐng)DO，分解TRP，導(dǎo)致5-羥色胺合成減少，血中KYN含量增加，而KYN易透過(guò)血腦屏障，其本身也對(duì)患者的情緒、表情等精神神經(jīng)癥狀有負(fù)面影響[41-42]。

2 DAAs治療所致相關(guān)抑郁癥發(fā)病機(jī)制

目前丙型肝炎的治療已進(jìn)入無(wú)干擾素時(shí)代，即采用DAAs治療，但抑郁癥在DAAs治療過(guò)程中仍可能發(fā)生。研究[43-44]發(fā)現(xiàn)，DAAs通過(guò)直接抑制HCV復(fù)制導(dǎo)致HCV特異性IFN-γ應(yīng)答增加；IFN-γ通過(guò)介導(dǎo)吲哚胺2,3-雙加氧酶1分解TRP，導(dǎo)致血中谷氨酸升高和5-羥色胺水平降低，從而誘發(fā)抑郁癥的發(fā)生。

3 結(jié) 語(yǔ)

聚乙二醇長(zhǎng)效干擾素曾經(jīng)是慢性丙型肝炎病毒感染的有效治療措施。盡管目前慢性丙肝的治療已經(jīng)進(jìn)入無(wú)干擾素時(shí)代，但干擾素仍然是其他疾病的有效治療選擇，如多發(fā)性硬化癥、白血病及慢性乙肝。無(wú)論干擾素還是DAAs藥物，在治療慢性丙肝過(guò)程中均可導(dǎo)致患者發(fā)生抑郁癥。盡管基礎(chǔ)和臨床研究結(jié)果均支持慢性丙肝感染患者進(jìn)行干擾素抗病毒治療相關(guān)抑郁癥的可能機(jī)制，但在研究過(guò)程中仍然存在下列問(wèn)題：①不同研究的病例對(duì)抑郁癥的定義、評(píng)估方法存在差異，缺乏統(tǒng)一性。此外，大多數(shù)研究沒(méi)有在基線時(shí)對(duì)抑郁癥進(jìn)行合理評(píng)估，并通過(guò)有效的結(jié)構(gòu)化診斷訪談進(jìn)行隨訪，因此其報(bào)道的發(fā)病率在很大程度上存在差異。②大多數(shù)研究樣本量均偏小，沒(méi)有進(jìn)行多中心隨機(jī)雙盲前瞻性研究。③由于抑郁癥機(jī)制復(fù)雜多樣，目前的研究數(shù)據(jù)缺乏可復(fù)制性。④大多數(shù)研究都在探討干擾素相關(guān)抑郁癥的潛在機(jī)制，而沒(méi)有適當(dāng)?shù)嘏懦切┮延行睦碚系K的研究對(duì)象。

此外，對(duì)于DAAs抗病毒治療期間出現(xiàn)的神經(jīng)精神障礙，雖然有臨床研究結(jié)果支持其抗病毒治療相關(guān)抑郁癥的可能機(jī)制，但仍然存在下列不足：①設(shè)計(jì)時(shí)缺乏對(duì)照組；②在治療過(guò)程中沒(méi)有對(duì)患者進(jìn)行動(dòng)態(tài)評(píng)估；③僅納入基因-4型患者，仍需擴(kuò)大樣本量及納入其他基因型患者進(jìn)行多中心前瞻性研究；④隨訪時(shí)間較短，應(yīng)延長(zhǎng)至24～48周。