狄潘潘，胡云飛，賈淑云，岳云月，李 帥，王志遠(yuǎn)

0 引言

免疫檢查點(diǎn)抑制劑(Immune checkpoint inhi-bitors，ICIs)療法的引入是近十多年來腫瘤學(xué)領(lǐng)域的重大突破和成就之一。ICIs通過抑制免疫應(yīng)答的內(nèi)在下調(diào)因子來增強(qiáng)宿主對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)，如細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4(Cytotoxic T-lymphocyte antigen 4，CTLA-4)、程序性細(xì)胞死亡1(Programmed cell death 1，PD-1)受體及其配體PD-L1等。迄今為止已有十多種ICIs在國(guó)內(nèi)外上市，涵蓋適應(yīng)證包括肺癌、肝癌、尿路上皮癌等在內(nèi)的近20種類型的腫瘤[1-2]，其中又以PD-1/PD-L1抑制劑上市品種最多、應(yīng)用最為廣泛。PD-1/PD-L1抑制劑雖然臨床效果顯著，但也存在明顯的藥物毒性，如心臟毒性[3-4]。心臟毒性的發(fā)生率雖低但后果嚴(yán)重，甚至可導(dǎo)致患者死亡[5-6]，因此，PD-1/PD-L1抑制劑致心力衰竭不良反應(yīng)值得深入研究，但此類不良反應(yīng)僅見于少量的個(gè)案報(bào)道。由于PD-1/PD-L1抑制劑在我國(guó)臨床應(yīng)用較為廣泛，臨床醫(yī)師和藥師對(duì)其相關(guān)心臟毒性的認(rèn)識(shí)不足，因此，本研究利用美國(guó)FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)(FDA adverse events reporting system，F(xiàn)AERS)數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)心力衰竭事件進(jìn)行信號(hào)挖掘和分析，為臨床安全使用PD-1/PD-L1抑制劑提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源 本研究所用數(shù)據(jù)來源于FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)，該數(shù)據(jù)庫(kù)每季度更新1次。FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)收集了大量的藥物上市后的不良事件報(bào)告，可獲得各個(gè)藥物不良事件(Adverse drug event，ADE)的報(bào)告數(shù)、患者年齡、性別、ADE嚴(yán)重類型及轉(zhuǎn)歸等信息。PD-1/PD-L1抑制劑雖然種類較多，但部分PD-1/PD-L1抑制劑僅在國(guó)內(nèi)上市或在美國(guó)上市時(shí)間較短，F(xiàn)AERS數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于此類PD-1/PD-L1抑制劑ADE報(bào)告極少，故本研究?jī)H對(duì)帕博利珠單抗、納武利尤單抗、阿替利珠單抗和度伐利尤單抗這4種PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)心力衰竭事件進(jìn)行信號(hào)分析。

1.2 數(shù)據(jù)處理 提取FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中納武利尤單抗、帕博利珠單抗、阿替利珠單抗和度伐利尤單抗相關(guān)心力衰竭事件報(bào)告，提取時(shí)間為藥物上市時(shí)間至2022年第一季度。以藥物通用名和商品名進(jìn)行檢索，檢索詞分別為“nivolumab/opdivo”、“pembrolizumab/keytruda”、“atezolizumab/tecentriq”和“durvalumab/imfinzi”。排除重復(fù)報(bào)告和信息不完整的報(bào)告，得到以目標(biāo)藥物為首要懷疑的ADE報(bào)告。限定不良反應(yīng)為“acute left ventricular failure”、“cardiac failure”、“cardiac failure acute”、“cardiac failure chronic”、“cardiac failure congestive”、“l(fā)eft ventricular failure”和“right ventricular failure”進(jìn)行檢索，獲得4種PD-1/PD-L1抑制劑為首要懷疑藥物的心力衰竭事件報(bào)告。統(tǒng)計(jì)報(bào)告中患者年齡、性別和嚴(yán)重的不良事件(Serious adverse event，SAE)類型，并分析4種PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)心力衰竭事件的信號(hào)強(qiáng)度。

1.3 心力衰竭ADE的信號(hào)檢測(cè)方法 目前用于ADE信號(hào)的數(shù)據(jù)挖掘方法主要為比值失衡測(cè)量法，本研究采用比值失衡測(cè)量法中的報(bào)告比值比法(Reporting odds ratio，ROR)和比例報(bào)告比值比法(Proportional reporting ratio，PRR)進(jìn)行ADE信號(hào)檢測(cè)[7]，其計(jì)算公式及閾值見表1。ROR與PRR法具有靈敏度高、偏倚少的優(yōu)點(diǎn)，值越大說明目標(biāo)不良事件與目標(biāo)藥物之間的關(guān)聯(lián)性越強(qiáng)。采用生物統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件Medcal 20.01 對(duì)心力衰竭事件的ROR信號(hào)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行森林圖的繪制。

2 結(jié)果

2.1 基本信息 截至2022年3月31日，F(xiàn)AERS數(shù)據(jù)庫(kù)共收集ADE報(bào)告24 251 919份，其中以納武利尤單抗、帕博利珠單抗、阿替利珠單抗和度伐利尤單抗為首要懷疑藥物的ADE報(bào)告數(shù)分別為60 469份、34 962份、16 117份和6 974份。涉及心力衰竭的報(bào)告共1 159份，分別為納武利尤單抗592份，帕博利珠單抗322份，阿替利珠單抗189份，度伐利尤單抗56份。上述4種PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)心力衰竭不良事件的患者均以男性為主，年齡65～85歲為主。

美國(guó)FDA將藥物導(dǎo)致的死亡、殘疾、危及生命及住院等情形定為SAE[8]。4種PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)心力衰竭的ADE報(bào)告中，除納武利尤單抗含1例非嚴(yán)重ADE報(bào)告外，其余均為SAE報(bào)告。

表1 ROR與PRR法的計(jì)算及閾值

納武利尤單抗、帕博利珠單抗、阿替利珠單抗和度伐利尤單抗發(fā)生心力衰竭事件的頻次分別為592次、322次、189次和56次。

根據(jù)監(jiān)管活動(dòng)醫(yī)學(xué)詞典(Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA)中ADE術(shù)語集的首選術(shù)語(Preferred term，PT)對(duì)心力衰竭事件進(jìn)行分類。4種PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)心力衰竭PT均以心力衰竭為主，其次為充血性心力衰竭。具體見表2。

2.2 心力衰竭ADE信號(hào)檢測(cè)結(jié)果 信號(hào)檢測(cè)結(jié)果表明，ROR法與PRR法檢測(cè)結(jié)果相一致。急性左心衰竭在帕博利珠單抗中生成一個(gè)可疑信號(hào)；心力衰竭在4種PD-1/PD-L1抑制劑中均有可疑信號(hào)生成，其中阿替利珠單抗與其關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)；急性心力衰竭也在4種PD-1/PD-L1抑制劑中均有可疑信號(hào)生成，其中度伐利尤單抗與其關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)；慢性心力衰竭僅在阿替利珠單抗中有可疑信號(hào)生成。充血性心力衰竭、左心室衰竭和右心室衰竭在4種PD-1/PD-L1抑制劑中均無可疑信號(hào)生成。見表3、圖1。

表2 心力衰竭事件報(bào)告的基本信息

表3 心力衰竭事件信號(hào)檢測(cè)值

圖1 心力衰竭事件ROR信號(hào)檢測(cè)森林圖

3 討論

自首個(gè)PD-1抑制劑納武利尤單抗被批準(zhǔn)上市以來[9]，已有多種PD-1/PD-L1抑制劑陸續(xù)上市，徹底改變了腫瘤的治療模式。但PD-1/PD-L1抑制劑在提高T細(xì)胞反應(yīng)性的同時(shí)，也會(huì)對(duì)各個(gè)器官和系統(tǒng)產(chǎn)生毒性，稱為免疫相關(guān)不良反應(yīng)，其中心臟毒性近年來越來越受到關(guān)注。PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)心臟毒性可表現(xiàn)為心肌炎、心包炎、心律失常、心肌病和心室功能受損等[10]。雖然心臟毒性并不常見，但其是PD-1/PD-L1治療相關(guān)的最致命的不良反應(yīng)[11-12]。一項(xiàng)回顧性研究顯示，PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)心肌炎的死亡率為50%，心包炎的死亡率為21%[13]，而心力衰竭是各種心臟疾病的嚴(yán)重和終末階段，不容忽視。

PD-1/PD-L1抑制劑致心力衰竭的發(fā)生率目前還沒有確切數(shù)據(jù)，對(duì)其深入的研究報(bào)道也極少。通過查閱FDA發(fā)布的PD-1/PD-L1抑制劑說明書，發(fā)現(xiàn)度伐利尤單抗說明書并未提及心力衰竭相關(guān)ADE，而納武利尤單抗、帕博利珠單抗和阿替利珠單抗說明書提及的心力衰竭相關(guān)ADE也僅為個(gè)例。本研究通過挖掘FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)納武利尤單抗、帕博利珠單抗、阿替利珠單抗和度伐利尤單抗相關(guān)心力衰竭ADE進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，上述4種PD-1/PD-L1抑制劑均存在誘發(fā)心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，不同藥物心力衰竭事件報(bào)告數(shù)與其上市時(shí)間有關(guān)。4種PD-1/PD-L1抑制劑均出現(xiàn)了心力衰竭的可疑信號(hào)，綜合ROR值和PRR值，可知急性左心衰竭(ROR=PRR=4.10)與帕博利珠單抗有較強(qiáng)關(guān)聯(lián)性；心力衰竭(ROR=3.07，PRR=3.06)和慢性心力衰竭(ROR=PRR=3.64)與阿替利珠單抗有較強(qiáng)關(guān)聯(lián)性；急性心力衰竭(ROR=6.04，PRR=6.03)與度伐利尤單抗有較強(qiáng)關(guān)聯(lián)性。其中，阿替利珠單抗相關(guān)急性左心衰竭雖然ROR和PRR值最大，但發(fā)生頻次低于3，因此不屬于可疑信號(hào)。

進(jìn)一步的分析顯示，PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)心力衰竭SAE的發(fā)生率幾乎為100%，會(huì)導(dǎo)致患者住院、死亡、殘疾或危及患者生命。4種PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)心力衰竭的死亡率較為接近，納武利尤單抗為17.00%、帕博利珠單抗為19.40%、阿替利珠單抗為18.51%、度伐利尤單抗為23.42%，提示心力衰竭事件導(dǎo)致的死亡率較高。通過對(duì)死亡事件報(bào)告進(jìn)行逐一分析，發(fā)現(xiàn)死亡患者主要為65歲及以上的老年男性。男女患者在死亡率上有差異，可能與上述4種PD-1/PD-L1抑制劑適應(yīng)證及不同性別之間的癌癥發(fā)生率不同有關(guān)[14]。提示臨床在使用PD-1/PD-L1抑制劑時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注老年男性患者的心臟不良反應(yīng)，特別是65歲以上的男性患者。

PD-1/PD-L1抑制劑致心力衰竭的機(jī)制尚不明確，可能與心臟發(fā)生自身免疫反應(yīng)有關(guān)。PD-1/PD-L1抑制劑在阻斷PD-1/PD-L1通路后會(huì)破壞心肌內(nèi)的免疫平衡，提高T淋巴細(xì)胞對(duì)心肌細(xì)胞的反應(yīng)性，從而發(fā)生自身免疫反應(yīng)[15]。另一種觀點(diǎn)是，腫瘤細(xì)胞和心肌細(xì)胞之間具有共享的抗原表位，會(huì)刺激心肌的T細(xì)胞浸潤(rùn)[16]。此外，一些對(duì)心臟抗原敏感的自身反應(yīng)性T細(xì)胞可能會(huì)在胸腺成熟后無意釋放到外周，從而使心肌細(xì)胞產(chǎn)生免疫反應(yīng)[17]。動(dòng)物研究表明，納武利尤單抗會(huì)顯著增加心肌細(xì)胞中NLRP3、MyD88和一些白細(xì)胞介素的表達(dá)，導(dǎo)致心臟組織中的促炎細(xì)胞因子風(fēng)暴[18]。

本研究具有一定的局限性：①FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)為自發(fā)上報(bào)數(shù)據(jù)庫(kù)，消費(fèi)者等非專業(yè)人員也可以上報(bào)，可能導(dǎo)致上報(bào)信息有誤或者信息缺失；②部分藥物上市時(shí)間較短，所得數(shù)據(jù)較少，也未考慮聯(lián)合用藥的因素，分析結(jié)果可能會(huì)存在偏倚；③研究結(jié)果僅表明PD-1/PD-L1抑制劑和心力衰竭之間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)，不一定存在必然的生物學(xué)關(guān)聯(lián)。盡管如此，本次真實(shí)世界研究仍具有一定的臨床參考價(jià)值。提示臨床醫(yī)生在使用PD-1/PD-L1抑制劑時(shí)，對(duì)于高齡患者、之前有基礎(chǔ)心臟疾病或心功能異常的患者，要重點(diǎn)關(guān)注患者的心臟不良反應(yīng)，并加強(qiáng)隨訪力度。