王旭輝 孫 英 胡海波 劉 利 陸學(xué)超△

支氣管哮喘是呼吸系統(tǒng)常見的慢性疾病，是由多種細(xì)胞和細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥，臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的喘息、氣急、胸悶或咳嗽等癥狀。王辰院士于2019年6月在《柳葉刀》發(fā)表的研究顯示[1]，中國支氣管哮喘患病率高、社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重，20歲以上患者總?cè)藬?shù)高達(dá)4570萬，患病率為4.2%?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為支氣管哮喘的發(fā)生機(jī)制主要是長期存在的氣道慢性炎癥，在遇到變應(yīng)原刺激后，氣道發(fā)生痙攣，黏液分泌增多，氣道狹窄，呼吸不暢。臨床治療多應(yīng)用糖皮質(zhì)激素抑制炎癥反應(yīng)，β2受體激動(dòng)劑擴(kuò)張支氣管，但部分患者對(duì)激素的認(rèn)識(shí)存在偏差，依從性不好，不能做到規(guī)范用藥，以致支氣管哮喘急性發(fā)作的次數(shù)增加，對(duì)氣道和肺的損傷增加。

支氣管哮喘在中醫(yī)學(xué)稱“哮病”，病機(jī)是肺、脾、腎三臟功能失常，水液不能運(yùn)化，聚濕成痰，宿痰伏肺，遇外感引觸，痰氣搏結(jié)，氣因痰阻，壅塞氣道，以致痰鳴如吼，氣息喘促。濕邪是病因?qū)W中的六淫之一，有重著、黏滯、趨下等致病特點(diǎn)，病程長，病證變化多樣，難以速去。中醫(yī)治療哮病的原則是發(fā)時(shí)治標(biāo)，平時(shí)治本，意為發(fā)作時(shí)重在治肺，平時(shí)重在治理肺、脾、腎三臟。支氣管哮喘發(fā)作時(shí)主要是痰阻氣道，痰的產(chǎn)生根本源于水液代謝失常，濕為水液的根本，既可為有形實(shí)邪，也可為無形濕氣；既是引起一系列臨床癥狀的病理因素，也可以是病理變化的產(chǎn)物。無論在支氣管哮喘的緩解期還是急性發(fā)作期，“濕”作為重要的病理因素，長期存在。重視祛濕法的應(yīng)用有利于提高支氣管哮喘患者的治療效果。

1 濕的產(chǎn)生

1.1 環(huán)境因素支氣管哮喘發(fā)病率的逐年增加與社會(huì)環(huán)境的改變有一定的關(guān)系。夏季順應(yīng)四時(shí)養(yǎng)生應(yīng)該做到“夜臥早起，無厭于日，使氣得泄，若所愛在外”，而室內(nèi)空調(diào)的應(yīng)用引起汗孔的堵塞，減少了肌表的發(fā)汗，導(dǎo)致夏季的濕邪難以從肌表而發(fā)，郁于體內(nèi)，成為支氣管哮喘發(fā)作的潛在致病因素。冬季寒冷、污染等刺激呼吸道容易誘發(fā)支氣管哮喘的急性發(fā)作，即“秋傷于濕，冬生咳嗽”。歐洲一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，家中潮濕與呼吸系統(tǒng)癥狀、支氣管哮喘的發(fā)作有關(guān)，在家和工作中，潮濕會(huì)增加呼吸道癥狀的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，并且降低緩解率[2]。不僅在挪威、瑞典等海洋性氣候的國家，支氣管哮喘患者普遍存在濕邪為患的現(xiàn)象，在國內(nèi)一項(xiàng)針對(duì)烏魯木齊市住宅內(nèi)潮濕表征與兒童支氣管哮喘相關(guān)性研究中，所有的潮濕表征與兒童近12個(gè)月的喘息、鼻炎及濕疹癥狀均成正相關(guān)[3]。這表明即使在內(nèi)陸地區(qū)，濕邪也是引起支氣管哮喘的重要因素。

1.2 內(nèi)傷所致過食肥甘油膩之品，極易引起濕邪內(nèi)生。葉天士曾說:“內(nèi)生之濕，必其人膏粱酒醴過度，或嗜飲茶湯太多，或食生冷瓜果及甜膩之物”。便捷的交通和工作壓力使得人們鍛煉的時(shí)間減少，導(dǎo)致氣機(jī)運(yùn)行不暢，水濕不化。支氣管哮喘的病機(jī)與肺、脾、腎三臟關(guān)系密切，肺不能布散津液、脾不能轉(zhuǎn)輸津液、腎不能蒸化水液，導(dǎo)致津液不化，聚而成痰，伏藏于肺，成為宿根。《素問·經(jīng)脈別論》曰:“飲入于胃, 游溢精氣, 上輸于脾, 脾氣散精, 上歸于肺, 通調(diào)水道, 下輸膀胱, 水精四布, 五經(jīng)并行”。津液若能得到正常的輸布，或是通過汗液的蒸發(fā)、尿液的排泄，便不會(huì)留積于體內(nèi)。哮病是津液不歸正化，聚而為痰，阻塞氣道而致。中醫(yī)的濕是病理性概念，指水液輸布排泄障礙而致濕濁停滯的病理變化，有內(nèi)外濕之分。濕與痰、飲是水液停聚形成的病理產(chǎn)物,在中醫(yī)學(xué)上并沒有嚴(yán)格的界限,但是卻有著程度的差異,水聚成濕,濕凝成痰、飲，濕當(dāng)利,痰當(dāng)化,飲當(dāng)逐,從治法上可以看出濕邪進(jìn)一步深入可轉(zhuǎn)化為痰飲。內(nèi)傷是體內(nèi)濕、痰產(chǎn)生的重要原因。

2 濕的致病機(jī)制濕有重著、黏滯、隱匿、彌漫之性，清代張璐在《張氏醫(yī)通》中說：“風(fēng)寒皆能中人，惟濕氣積久，留滯關(guān)節(jié)，故能中……人只知風(fēng)寒之威嚴(yán)，不知暑濕之炎暄，感于冥冥中也”，這與支氣管哮喘的夙根伏痰學(xué)說有相似之處，支氣管哮喘的氣道炎癥也是長期存在，支氣管哮喘患者不發(fā)作時(shí)可如常人，因此容易忽視本身一直存在的氣道炎癥，不重視治療，容易導(dǎo)致急性發(fā)作。濕邪可與他邪合而為患，與多種病理產(chǎn)物相互依存，形成新的病理因素。古人講“十人九濕”, 而又“濕生百病”, 以至于濕證成為臨床常見的中醫(yī)證候。周欣蕓[4]發(fā)現(xiàn)高濕環(huán)境有加重小鼠支氣管哮喘疾病發(fā)展的作用,其原因可能是通過影響小鼠肺部氧氣利用、肺部形態(tài)及腸道菌群穩(wěn)定性和多樣性而加重了小鼠支氣管哮喘的疾病發(fā)展。張六通等[5]發(fā)現(xiàn)濕邪致病組大鼠不僅出現(xiàn)腸道菌群失調(diào)的情況, 而且出現(xiàn)T淋巴細(xì)胞總數(shù)不足、亞群異常以及白細(xì)胞介素2活性下降, 提示濕邪致病可引起T 細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫功能低下, 同時(shí)還發(fā)現(xiàn)濕邪致病大鼠巨噬細(xì)胞吞噬功能降低。這與支氣管哮喘患者T細(xì)胞亞群失衡有著相似之處。

3 濕的病理特點(diǎn)

3.1 重著蒙蔽《景岳全書·雜證謨·濕證》云:“濕之為病……為重,為筋骨疼痛,為腰痛不能轉(zhuǎn)側(cè),為四肢痿弱酸痛”。濁是濕邪致病的客觀體征,即濕邪為患易出現(xiàn)分泌物和排泄物穢濁不清的特點(diǎn)。 如濕濁蒙上的面色晦垢、眵多，濕濁蒙蔽于頭面部可導(dǎo)致頭暈、頭重，支氣管哮喘發(fā)作時(shí)，氣體交換不暢，機(jī)體處于輕微的缺氧狀態(tài)，導(dǎo)致頭部出現(xiàn)昏蒙不暢的感覺，二者有一定的相似性。

3.2 流注趨下濕性類水，有流動(dòng)之性，根據(jù)重力向下的特點(diǎn)，濕邪容易積聚于身體的下部?！端貑枴ぬ庩柮髡摗吩?“傷于濕者,下先受之”， 故而濕邪為病多見泄利、帶下、淋濁、下肢水腫等。

3.3 易傷陽氣濕為陰邪，易傷陽氣?！端貑枴ど鷼馔ㄌ煺摗份d:“陽氣者,若天與日,失其所則折壽而不彰”“陽氣者，精則養(yǎng)神”。陽氣可以通過氣化作用，內(nèi)化為精微，充養(yǎng)神氣，使其精明，功能正常。一切生理功能的正常運(yùn)行、一切物質(zhì)的正常代謝都要以充足的陽氣為基礎(chǔ)。支氣管哮喘的發(fā)生是由于肺的功能失常所致，緩解期與脾腎的關(guān)系密切，脾主運(yùn)化、主升清降濁，脾陽不足，運(yùn)化功能低下易致腹脹、泄瀉、水腫等證?！蹲C治準(zhǔn)繩·雜病·喘》云：“真元耗損，喘生于腎氣之上奔”。腎陽是全身陽氣的根本，為一身之元陽，真陽衰微，致使氣不歸元，腎不納氣導(dǎo)致氣無以下行而引起喘息、氣促。陽氣不足，不能溫煦，體內(nèi)濕邪不能得以蒸化、運(yùn)化，積于體內(nèi)，久而蘊(yùn)濕成痰，成為支氣管哮喘發(fā)作的宿根。

4 從濕論治支氣管哮喘的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)證據(jù)

青島市中醫(yī)醫(yī)院肺病科周兆山教授提出“病熱痰者當(dāng)須滲利”的觀點(diǎn)，從絕痰源的角度，重視滲濕法的應(yīng)用，創(chuàng)制清肺滲濕湯，在青島市多家醫(yī)院應(yīng)用10余年，收到了良好的臨床療效。清肺滲濕湯是以清肺熱、利濕濁為法，在麻杏石甘湯的基礎(chǔ)上，加以浙貝母、射干、冬瓜仁清化熱痰；薏苡仁、茯苓健脾利濕，助痰濕之運(yùn)化；車前草、魚腥草、石韋導(dǎo)濕熱之邪從小便而去。諸藥各司其職，使?jié)駸崛?、痰濁清。在清肺滲濕湯和麻杏石甘湯在治療支氣管哮喘大鼠的療效評(píng)價(jià)中，發(fā)現(xiàn)二者均能改善失衡的IFN-γ/IL-4比值，但清肺滲濕湯的作用更為顯著[6]。深入的研究表明，清肺滲濕湯減輕氣道炎癥的機(jī)制可能是促進(jìn)炎癥局部細(xì)胞的凋亡[7]。

支氣管哮喘是以氣道慢性炎癥為病理特點(diǎn)，現(xiàn)代藥理研究表明，常用的祛濕藥中，廣藿香醇通過抑制炎性細(xì)胞因子如瘤壞死因子(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)和白介素-6(IL-6)的產(chǎn)生，減輕炎癥反應(yīng)[8]。厚樸酚可通過降低TNF-α、IL-1β含量,改善肺組織病理狀態(tài)[9]。茯苓有很好的抗炎作用，并能提高免疫力[10]。澤瀉提取物能抑制炎癥因子活化和炎癥介質(zhì)增生，減少急性肺損傷和抑制肺部感染，升高肝組織超氧化物歧化酶(SOD)含量及活力，降低丙二醛(MDA)含量[11]。澤瀉醇B(19)、23-乙酰澤瀉醇B(20)在1～10 mmol·L-1能顯著抑制白三烯產(chǎn)生和β-己糖胺酶的釋放,還可顯著抑制遲發(fā)性過敏反應(yīng)[12]。薏苡仁降低大鼠血清中TNF-α、IL-1、IL-6的含量[13]。冬瓜子具有抗炎，解熱鎮(zhèn)痛的作用[14]。魚腥草水提物可以調(diào)節(jié)TNF-α、IL-6等促炎因子的表達(dá)水平,從而有效改善機(jī)體的免疫功能[15]。車前草具有抗炎、抗氧化的作用，其中，車前草多糖能增強(qiáng)過度運(yùn)動(dòng)大鼠血漿中CD+4/CD+8比值,改善免疫功能[16]。瞿麥在動(dòng)物體內(nèi)能有效抑制IgE的分泌，提示瞿麥?zhǔn)且环N潛在的抗過敏藥物[17]。豬苓多糖對(duì)于大鼠淋巴細(xì)胞具有不同的免疫調(diào)節(jié)作用, 可使淋巴細(xì)胞分泌TNF-α減少、γ-干擾素(IFN-γ)的分泌增加, 腸道上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞 (IEL)和固有層淋巴細(xì)胞 (LPL)分泌TNF-α和IFN-γ的水平呈不同程度降低[18]。白術(shù)內(nèi)酯III能抑制脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的RAW264.7小鼠巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng),其機(jī)制可能與抑制NF-κB和MAPK信號(hào)通路相關(guān)的NO、PGE2、TNF-α和IL-6的釋放有關(guān)[19]。以上研究提示，常用的祛濕藥物具有減輕炎癥反應(yīng)的作用，可能是其發(fā)揮平喘作用的機(jī)制。

5 從濕論治支氣管哮喘

根據(jù)支氣管哮喘本虛標(biāo)實(shí)的特性、濕的病理特點(diǎn)等的影響, 在應(yīng)用祛濕藥物的同時(shí), 應(yīng)重視與清肺、溫肺、和解相結(jié)合, 做到辨證用藥。

5.1 清肺與祛濕相結(jié)合對(duì)于陽盛體質(zhì)的患者而言，采用祛濕兼以清解肺熱之法。陽盛之人，體內(nèi)多有熱邪，臨床表現(xiàn)有口干舌燥、喜冷飲、怕熱、易出汗、小便熱赤、便秘、大便熏臭、呼吸氣粗、易腹脹。此類患者存在濕熱并存的情況，在應(yīng)用平喘祛濕之法的同時(shí)，結(jié)合個(gè)體的不同表現(xiàn)，加用清熱的藥物，清除體內(nèi)的熱邪，有利于清肅肺內(nèi)邪氣，恢復(fù)肺的正常生理功能，主要是祛濕藥物配合麻杏石甘湯。肺中有熱，蒸煉津液成痰，痰阻于肺，導(dǎo)致痰液黏稠，難以咳出，阻塞氣道，引起喘息、氣促的表現(xiàn)。段磊等[20]在舒利迭霧化吸入基礎(chǔ)上聯(lián)合支氣管哮喘2號(hào)方(麻黃、杏仁、石膏、金銀花、杏仁、連翹、桑白皮、射干、地龍、蟬蛻、紫蘇子、枇杷葉、前胡、浙貝母、薏苡仁),治療4周后,臨床總有效率提高,聯(lián)合用藥組較單純中藥組、單純西藥組FeNO、EOS、FEV1指標(biāo)上改善更為顯著,且能減少激素用量。

5.2 溫肺與祛濕相結(jié)合對(duì)于陽虛體質(zhì)的患者而言，采用祛濕兼以溫肺化飲之法。此法用藥是在小青龍湯的基礎(chǔ)上，加入祛濕之品?；颊吲R床表現(xiàn)主要有咳嗽、咳吐白色泡沫樣痰。陽氣是生理功能正常發(fā)揮的重要推動(dòng)力，肺中陽氣不足，不能起到溫煦的作用，津液不能蒸化，停留于肺，故可見咳痰質(zhì)清稀、量多。徐小小等[21]在舒利迭吸入基礎(chǔ)上,加服溫肺定喘湯(麻黃、桂枝、五味子、法半夏、萊菔子、白芥子、杏仁、陳皮、干姜、細(xì)辛、甘草),治療2周后,其臨床療效、肺功能指標(biāo)(FVC、FEV1、PEF)及細(xì)胞因子(IL-4、IL-6、INF-γ)較對(duì)照組有明顯的改善。

5.3 補(bǔ)腎與祛濕相結(jié)合對(duì)于久病體虛的患者而言，腎虛是常見的證候。這類患者平素短氣息促，動(dòng)則尤甚，吸氣不利，或喉中有輕度哮鳴，腰膝酸軟，腦轉(zhuǎn)耳鳴，勞累后易誘發(fā)哮病，或畏寒肢冷，面色蒼白。治療上應(yīng)以補(bǔ)腎攝納為主，可以金匱腎氣丸合祛濕之法。補(bǔ)腎清肺法治療哮喘急性發(fā)作期(熱哮證)較傳統(tǒng)清宣肺氣治療可明顯提高療效。在姜洪玉等[22]研究中，治療組(六味地黃丸合清肺滲濕湯)與對(duì)照組(清肺滲濕湯)相比，治療組在癥狀、體征及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查方面的改善效果明顯優(yōu)于對(duì)照組。以六味地黃丸補(bǔ)腎以固其本，清肺滲濕以治其標(biāo)，如此做到標(biāo)本兼治。

6 小結(jié)

支氣管哮喘作為一種慢性疾病,往往需要長期的治療。在中醫(yī)的診療中,抓住濕是主要的致病因素,從濕論治,①通過藥物治療，使水液得以運(yùn)化,截?cái)嗵档纳?；②通過健康宣教，引導(dǎo)患者保持健康的生活習(xí)慣，減少外濕的產(chǎn)生，有助于提高患者的生活質(zhì)量,減少支氣管哮喘急性發(fā)作的次數(shù)，延緩疾病的進(jìn)展,為治療支氣管哮喘拓展了新的診療思路。

近些年發(fā)現(xiàn)，NLRP3炎癥小體在哮喘氣道炎癥的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮著重要的作用[23]。水通道蛋白1(Aquaporin1，AQP1)是介導(dǎo)肺部水跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的一種蛋白質(zhì)，主要參與調(diào)控細(xì)胞內(nèi)水分的轉(zhuǎn)運(yùn)，其表達(dá)異?？梢鸺?xì)胞水液代謝障礙。AQP1表達(dá)明顯下調(diào)，Th2相關(guān)細(xì)胞因子IL-4、IL-5表達(dá)上調(diào)，肺濕/干比升高，提示肺部水液代謝障礙與氣道炎癥反應(yīng)有關(guān)[24]。 拉曼光譜技術(shù)已經(jīng)成為一種多功能的生物醫(yī)學(xué)分析工具。單細(xì)胞拉曼光譜通常包含上千個(gè)拉曼光譜帶, 可以提供豐富的細(xì)胞分子信息, 例如核酸、 蛋白質(zhì)、 脂質(zhì)等, 并可反映細(xì)胞的基因型、表型和生理狀態(tài)[25]。因此，從濕論治支氣管哮喘的現(xiàn)代生物學(xué)機(jī)制可利用拉曼技術(shù)，通過對(duì)細(xì)胞內(nèi)核酸、蛋白質(zhì)等的檢測，動(dòng)態(tài)觀察藥物對(duì)細(xì)胞的影響，從而探究祛濕藥物對(duì)NLRP3炎癥小體和AQP1的調(diào)節(jié)機(jī)制。