代謝相關(guān)脂肪性肝病生活方式干預(yù)治療進(jìn)展

紀(jì)童童　李鑫飛　于巖巖　徐小元　徐京杭

摘要：代謝相關(guān)脂肪性肝?。∕AFLD）全球患病率高達(dá)25%～30%，MAFLD與肝硬化、肝細(xì)胞癌、肝外惡性腫瘤、糖尿病、心血管疾病的發(fā)病率和死亡率密切相關(guān)，帶來(lái)了巨大的疾病負(fù)擔(dān)。生活方式的改變，包括飲食和體育鍛煉來(lái)實(shí)現(xiàn)減重，仍是現(xiàn)階段MAFLD的一線治療措施。本文擬綜述生活方式干預(yù)治療MAFLD的進(jìn)展，旨在為MAFLD的治療提供借鑒。關(guān)鍵詞：代謝相關(guān)脂肪性肝??； 非酒精性脂肪性肝??； 治療學(xué)

Progress of lifestyle interventions for metabolic dysfunction-associated fatty liver disease

JI Tongtong， LI Xinfei， YU Yanyan， XU Xiaoyuan， XU Jinghang. （Department of Infectious Diseases， Peking University First Hospital， Beijing 100034， China）

Corresponding author：XU Jinghang， ddcatjh@sina.com （ORCID：0000-0001-8848-3876）

Abstract：The global prevalence of metabolic dysfunction-associated fatty liver disease （MAFLD） is as high as 25%-30%. MAFLD is closely associated with the morbidity and mortality of liver cirrhosis， hepatocellular carcinoma， extrahepatic malignancies， diabetes mellitus， and cardiovascular diseases， resulting in substantial burden of diseases. Lifestyle interventions using diet and exercise to achieve weight loss remains a first-line therapy in patients with MAFLD. This article reviews the progress of lifestyle interventions for MAFLD to provide a reference for the treatment of this disease.

Key words：Metabolic Dysfunction-Associated Fatty Liver Disease； Non-alcoholic Fatty Liver Disease； Therapeutics

代謝相關(guān)脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated fatty liver disease，MAFLD）指的是脂肪肝基礎(chǔ)上合并代謝異常，自2020年國(guó)際專家組提出其診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］以來(lái)被廣泛認(rèn)可，其肯定性診斷標(biāo)準(zhǔn)便于在臨床實(shí)踐中實(shí)施，已逐漸替代需排除其他傷肝因素才可診斷的非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）［2］。由于大部分NAFLD/MAFLD研究發(fā)生在國(guó)際專家共識(shí)［1］公布之前，因此本文中不可避免納入多數(shù)NAFLD相關(guān)研究，但是NAFLD與MAFLD之間存在明顯重疊［1］，總體一致性很高（一致性檢驗(yàn)Cohens kappa 值=0.92）［3］，有關(guān)NAFLD的數(shù)據(jù)可基本等同于MAFLD的數(shù)據(jù)。

全球MAFLD患病率高達(dá)25%～30%［4-5］，且隨著2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）和肥胖發(fā)病率的上升而不斷增加。久坐少動(dòng)、膳食熱量過(guò)高、膳食結(jié)構(gòu)不合理等不健康生活方式與MAFLD發(fā)病率不斷增高密切相關(guān)［1］。MAFLD不僅增加了終末期肝病、肝細(xì)胞癌等肝臟不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)，也增加了肝外腫瘤、心血管疾病等肝外不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)［6］。然而，目前尚無(wú)治療MAFLD的藥物，生活方式干預(yù)仍是治療MAFLD的一線措施［7-8］，本文將綜述生活方式干預(yù)治療MAFLD進(jìn)展。

1MAFLD的定義及疾病負(fù)擔(dān)

NAFLD定義為無(wú)過(guò)量飲酒和其他已知肝損傷因素存在的情況下，超過(guò)5%的肝細(xì)胞發(fā)生脂肪變性，這意味著需排除其他傷肝因素才可診斷NAFLD。而臨床實(shí)踐中，NAFLD可與其他肝損傷并存，這對(duì)NAFLD的診斷造成困擾?；诖耍?020年國(guó)際專家組提出了一套新的更為積極的MAFLD肯定性診斷標(biāo)準(zhǔn)，不再考慮飲酒或合并其他肝臟疾病。其診斷標(biāo)準(zhǔn)是在肝脂肪變性（通過(guò)組織學(xué)、影像學(xué)或血液生物標(biāo)志物/積分診斷）的基礎(chǔ)上，合并以下3者之一：超重/肥胖、T2DM、至少2項(xiàng)代謝異常風(fēng)險(xiǎn)因素［1，9］。這提示MAFLD并不局限于肥胖者，代謝異常的非肥胖/瘦人也有患MAFLD的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)大型薈萃分析［10］結(jié)果顯示：NAFLD患者中分別有40.8%（歐洲最高約50%，東亞最低38%）和19.2%的非肥胖NAFLD與瘦人NAFLD，一般人群中分別有12.1%和5.1%的非肥胖NAFLD與瘦人NAFLD。

MAFLD不僅會(huì)增加肝硬化、肝細(xì)胞癌等肝臟不良結(jié)局的可能，使肝移植風(fēng)險(xiǎn)增加，也增加了肝外腫瘤（結(jié)腸癌、乳腺癌等）、心血管疾病、糖尿病、高脂血癥、高血壓和代謝綜合征等的發(fā)生率，顯著增加患者病死率［6］，危害人類健康。2022年，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)發(fā)布NAFLD與心血管風(fēng)險(xiǎn)的科學(xué)聲明，提出非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）風(fēng)險(xiǎn)增加的始動(dòng)因素和標(biāo)志，而NAFLD與ASCVD的發(fā)生、發(fā)展和死亡率密切相關(guān)［11］。此外，MAFLD的進(jìn)展與大量醫(yī)療保健費(fèi)用、社會(huì)經(jīng)濟(jì)損失和生活質(zhì)量下降密切有關(guān)，尤其是在進(jìn)展期纖維化和肝硬化患者中［12］。因此，對(duì)MAFLD的早期干預(yù)將有助于降低多種不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)、減輕疾病負(fù)擔(dān)、降低醫(yī)療保健費(fèi)用和社會(huì)經(jīng)濟(jì)損失。

2MAFLD的生活方式干預(yù)治療

MAFLD的治療主要包括改變生活方式、減重手術(shù)治療、針對(duì)代謝綜合征的藥物治療等［5，13］。由于MAFLD的機(jī)制復(fù)雜，目前尚無(wú)獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)治療MAFLD的藥物，生活方式干預(yù)（包括通過(guò)飲食和運(yùn)動(dòng)來(lái)減輕體重）是MAFLD的一線治療措施［7-8］。我國(guó)一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究［14］發(fā)現(xiàn)，MAFLD患者健康的生活方式與全因死亡率有保護(hù)性關(guān)聯(lián)，及時(shí)改變生活方式對(duì)MAFLD患者十分重要。下文對(duì)MAFLD的生活方式干預(yù)治療進(jìn)展進(jìn)行詳細(xì)論述。

2.1減輕體質(zhì)量自從10余年前隨機(jī)對(duì)照臨床研究證實(shí)生活方式干預(yù)可使超重或肥胖NASH患者獲益［表現(xiàn)為減少體質(zhì)量、腰圍、轉(zhuǎn)氨酶水平，減少肝組織脂肪，改善肝組織學(xué)活動(dòng)度評(píng)分（NAFLD activity score，NAS）；減重越多者，NAS改善越明顯］［15］以來(lái)，類似證據(jù)不斷增多［16］，因此多個(gè)國(guó)家和地區(qū)的指南/共識(shí)均已經(jīng)明確推薦通過(guò)飲食和運(yùn)動(dòng)來(lái)減輕體質(zhì)量使超重或肥胖NAFLD/MAFLD患者獲益［13，17］。體質(zhì)量減輕可減少肝脂肪并改善胰島素抵抗，降低肝病進(jìn)展以及發(fā)生糖尿病、心血管疾病等的風(fēng)險(xiǎn)［5］。減輕≥5%總體質(zhì)量可減輕NASH患者的肝脂肪變性，減輕≥7%總體質(zhì)量可使NASH消退，減輕≥10%總體質(zhì)量可使肝臟纖維化消退或穩(wěn)定［17］。然而很少有（≤10%）患者在1年內(nèi)能實(shí)現(xiàn)減重達(dá)標(biāo)（即體質(zhì)量減輕 ≥ 5%總體質(zhì)量），并且達(dá)標(biāo)者中體質(zhì)量反彈十分常見［18］。以上研究結(jié)果說(shuō)明減重治療MAFLD非常有效，但是難以達(dá)成和維持，因此在患者管理中需做充分的宣教。當(dāng)體質(zhì)量減輕不到5%時(shí)能否獲益，近期來(lái)自亞洲的研究給出了肯定的結(jié)果：即使體質(zhì)量只減輕3%～5%也有40%的MAFLD患者有不同程度的肝組織學(xué)改善［19］。這對(duì)于臨床實(shí)踐同樣具有重要指導(dǎo)價(jià)值：即便患者不能將體質(zhì)量減輕7%～10%，也仍要鼓勵(lì)其減重。

對(duì)于臨床并不少見的瘦型NAFLD［BMI<25 kg/m2（非亞洲人種）或<23 kg/m2（亞洲人種）的NAFLD］［20］患者而言，是否需要減重是臨床關(guān)切問(wèn)題。瘦型NAFLD的病情進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)并不低于超重/肥胖NAFLD：一項(xiàng)納入109 151例NAFLD的薈萃分析［21］結(jié)果顯示，瘦型NAFLD患者的全因病死率、心血管疾病病死率、失代償肝硬化和肝癌發(fā)生率并不低于超重/肥胖NAFLD，肝臟相關(guān)病死率甚至更高（RR=1.88，95%CI： 1.02～3.45）。因此瘦型NAFLD患者同樣亟需治療。指南建議對(duì)瘦型NAFLD患者進(jìn)行生活方式干預(yù)，包括運(yùn)動(dòng)、飲食調(diào)整以及避免果糖和含糖飲料的攝入，以達(dá)到3%～5%的適度體質(zhì)量減輕［17，20，22］。有關(guān)瘦型NAFLD患者，目前指南以體質(zhì)量減輕作為療效指標(biāo)，未來(lái)可能更需要關(guān)注其腰圍、肝組織病理（脂肪變、炎癥和纖維化程度）、代謝異常危險(xiǎn)因素等體質(zhì)量以外的指標(biāo)。

2.2飲食建議MAFLD飲食建議主要集中在減少飽和脂肪、含糖飲料、精制碳水化合物、紅肉和加工肉類，并增加蔬菜、瘦肉蛋白和魚類的攝入［23］。建議采用地中海飲食模式（其特點(diǎn)為每天食用新鮮蔬菜、水果、豆類、最低限度加工的全谷物和魚類，以及橄欖油、堅(jiān)果，很少食用奶制品、紅肉和加工肉類），其可以通過(guò)攝入膳食纖維、單不飽和脂肪酸和ω-3脂肪酸以及植物甾醇降低NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)，有利于防治多種代謝疾?。òㄐ难芗膊『吞悄虿。?，并與總體死亡率降低有關(guān)［17］。另外，建議減少果糖的攝入（也是地中海飲食原則之一），因?yàn)槠鋽z入與高甘油三酯血癥和肝臟纖維化相關(guān)［24］。喝咖啡對(duì)MAFLD患者可能有益：一項(xiàng)系統(tǒng)綜述［25］顯示經(jīng)常喝咖啡可以顯著降低MAFLD及其相關(guān)肝纖維化的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。因此，沒(méi)有禁忌時(shí)MAFLD患者可每天飲用咖啡［26］。近年來(lái)，對(duì)于NAFLD/MAFLD的飲食建議相關(guān)研究進(jìn)一步涌現(xiàn)。

一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究［27］納入了294例接受體育鍛煉的NAFLD患者，將其隨機(jī)分為健康飲食方案、傳統(tǒng)地中海飲食和綠色地中海飲食（在傳統(tǒng)地中海飲食基礎(chǔ)上限制了紅肉和加工肉攝入，增加了富含多酚食物的攝入，如核桃、綠茶等）組，干預(yù)18個(gè)月后結(jié)果顯示：NAFLD患病率分別降低至54.8%、47.9%和31.5%（組間P=0.012）；與基線相比各組肝內(nèi)脂肪均降低；與地中海組（19.6%，組間P=0.023）和健康飲食組（12.2%，組間P<0.001）相比，綠色地中海組肝內(nèi)脂肪含量降低最為顯著（38.9%），提示綠色地中海飲食組療效最好。這為地中海飲食的進(jìn)一步優(yōu)化提供了證據(jù)。

我國(guó)一項(xiàng)為期84天的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)［28］中，34例肝脂肪變性≥10%的NAFLD患者隨機(jī)分配到以淡水魚為基礎(chǔ)的飲食（F組）或以淡水魚和紅肉為基礎(chǔ)的交替飲食（F/M組），干預(yù)結(jié)束時(shí)，F(xiàn)組肝脂肪變性的絕對(duì)減少量明顯大于F/M組，ALT和GGT的改善優(yōu)于F/M組?？紤]到淡水魚作為動(dòng)物蛋白和脂肪來(lái)源在我國(guó)的可及性，這項(xiàng)研究為我國(guó)NAFLD患者的飲食優(yōu)化建議提供了極有價(jià)值的參考。

一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究［29］納入了165例T2DM患者（其中141例患有NAFLD），將其分為低碳水化合物、高脂肪飲食（LCHF）與高碳水化合物、低脂肪飲食（HCLF）兩組，兩種飲食均無(wú)熱量限制，進(jìn)行6個(gè)月飲食干預(yù)。與HCLF 組比，LCHF 組在降低糖化血紅蛋白（降低0.88% vs 0.29%， P＜0.001）和體質(zhì)量（降低5.5 kg vs 1.7 kg，P=0.003）方面均更顯著，但這些變化在干預(yù)結(jié)束后3個(gè)月未能持續(xù)。NAS評(píng)分改善≥2分的比例僅有17%（LCHF組）和13%（HCLF組），遠(yuǎn)低于限制熱量生活方式干預(yù)的肝臟獲益［15］。這項(xiàng)研究可能提示雖然LCHF飲食可以改善T2DM患者的糖化血紅蛋白和體質(zhì)量，但如果熱量不限制，無(wú)法顯著改善肝脂肪變和纖維化，并且血糖和體質(zhì)量的改變也難以長(zhǎng)期維持。

在一些特殊的MAFLD患者（如合并肌少癥者）中飲食建議可能會(huì)具有其特殊性。由于多數(shù)MAFLD患者體質(zhì)量超重或肥胖，導(dǎo)致其合并的肌少癥容易被忽視，但是兩者具有一些相似的致病因素（如慢性炎癥、胰島素抵抗和缺乏體力活動(dòng)）使其并存。隨著MAFLD疾病嚴(yán)重程度增加，肌少癥的患病率逐步上升，單純性脂肪肝和NASH中分別為17.9%和35%［30］，F(xiàn)≤2 者和F3～F4 者中分別為20.4%和483%［31］。因此，MAFLD患者應(yīng)進(jìn)行肌少癥的評(píng)估，以便針對(duì)性地進(jìn)行早期干預(yù)［32］。對(duì)于已經(jīng)發(fā)生肝硬化的MAFLD患者，可以參考2021年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)針對(duì)肝硬化肌少癥患者的推薦：蛋白質(zhì)攝入量為每日1.2～1.5 g/kg，盡量減少禁食時(shí)間，清醒時(shí)攝入食物的最大間隔為3～4 h，建議夜間加餐以減少夜間禁食時(shí)間［33］。但是，無(wú)肝硬化的MAFLD肌少癥患者是否需要額外增加蛋白質(zhì)攝入，如何進(jìn)行具體的熱量和營(yíng)養(yǎng)素的調(diào)整，還需更多研究。

2.3體育鍛煉久坐和低體力活動(dòng)會(huì)導(dǎo)致脂肪堆積（尤其是在肝臟中），與增加MAFLD患病相關(guān)。我國(guó)一項(xiàng)納入161 147例觀察者的人群橫斷面研究［34］發(fā)現(xiàn)，每天用其他非坐姿行為（睡眠、步行、中等至劇烈體育活動(dòng)）替代60 min久坐時(shí)間可以降低2%～8%的MAFLD患病率。這意味著體育鍛煉可能有助于減少M(fèi)AFLD。更重要的是，對(duì)于MAFLD患者而言，多項(xiàng)研究證實(shí)體育鍛煉可使其獲益，因此多個(gè)指南/共識(shí)均推薦MAFLD患者應(yīng)定期體育鍛煉［17，23，35］。2019年美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)建議NAFLD患者每周150～300 min的中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)或75～150 min 的高強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)。阻力訓(xùn)練可以作為有氧運(yùn)動(dòng)的補(bǔ)充，但不能替代［17］。2022年英國(guó)肝病學(xué)會(huì)聯(lián)合英國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)對(duì)NAFLD的運(yùn)動(dòng)建議［35］包括每周150～300 min的中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)，至少每周3天，每天2次的阻力運(yùn)動(dòng)。亞太肝病學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南［7］推薦成人每天30 min中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)、每周5天以上，或者每周運(yùn)動(dòng)總時(shí)間150 min以上，或者每天20 min以上高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)、每周3天以上，或者每周2～3次阻抗訓(xùn)練和2次以上柔韌性訓(xùn)練。

體育鍛煉給MAFLD患者帶來(lái)的獲益體現(xiàn)在多個(gè)方面：減少肝脂肪含量、降低肝硬度、減少肝纖維化、減少肝硬化、降低門靜脈壓力、減少肝外疾病的風(fēng)險(xiǎn)（如降低血栓風(fēng)險(xiǎn)）等。一項(xiàng)納入了14項(xiàng)RCT研究551例NAFLD的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析［36］顯示：與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，運(yùn)動(dòng)可以顯著降低肝脂肪含量［比值比（OR）=3.51］。在不同運(yùn)動(dòng)模式間比較時(shí)，發(fā)現(xiàn)阻力訓(xùn)練、中等強(qiáng)度連續(xù)有氧訓(xùn)練和高強(qiáng)度間歇有氧訓(xùn)練均可減少肝脂肪含量，但只有高強(qiáng)度間歇有氧訓(xùn)練可改善NAFLD患者的肝硬度［37］。這提示不同體育鍛煉方式存在療效區(qū)別，臨床管理中需要關(guān)注更多細(xì)節(jié)。一項(xiàng)橫斷面研究［38］發(fā)現(xiàn)每周≥150 min體育活動(dòng)與更低的NAFLD患病率相關(guān)，每周≥300 min體育活動(dòng)與更低的肝纖維化或肝硬化患病率相關(guān)。一項(xiàng)前瞻性研究［39］發(fā)現(xiàn)為期16周的強(qiáng)化干預(yù)（個(gè)性化的低熱量正常蛋白飲食和每周60 min的監(jiān)督體育活動(dòng)）能降低肥胖肝硬化患者（其中NAFLD占24%）的門靜脈壓力［干預(yù)前后HVPG分別為（13.9±5.6） mmHg和（12.3±5.2） mmHg；P<0.001］。一項(xiàng)納入28例活檢證實(shí)的NASH患者的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)表明：與標(biāo)準(zhǔn)臨床護(hù)理相比，為期20周的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練（每周完成5次中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)，每次持續(xù)30 min）顯著降低了纖溶酶原激活物抑制劑1水平［（-40±100） ng/mL vs （70±63） ng/mL；P=0.02］［40］。這意味著體育鍛煉可能有助于降低凝血系統(tǒng)異常，降低血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)。

在臨床獲益的硬終點(diǎn)（病死率、肝移植率等）方面，盡管尚無(wú)大樣本長(zhǎng)期性干預(yù)性研究證實(shí)體育鍛煉的獲益，但是已有研究證實(shí)體力活動(dòng)與低死亡率相關(guān)。2021年一項(xiàng)研究［41］對(duì)2003—2006年美國(guó)成人健康和營(yíng)養(yǎng)檢查調(diào)查數(shù)據(jù)［41］進(jìn)行縱向分析，共納入2 793例NAFLD患者，平均隨訪10.6年；分析發(fā)現(xiàn)，較長(zhǎng)時(shí)間的總體力運(yùn)動(dòng)與較低的全因死亡率相關(guān)，較長(zhǎng)的中等至劇烈運(yùn)動(dòng)與NAFLD較低的心血管死亡率相關(guān)（但不包括癌癥相關(guān)死亡率）。此外，美國(guó)一項(xiàng)針對(duì)125 264例參與者（其中52.82% BMI>25 kg/m2）的前瞻性隊(duì)列研究［42］發(fā)現(xiàn)，每周步行超過(guò)3 h可以預(yù)防25%的肝臟相關(guān)死亡（95%CI： 0.12～0.38），提示長(zhǎng)期體育鍛煉有助于改善臨床結(jié)局。

具體的體育鍛煉形式包括有氧運(yùn)動(dòng)（如步行或騎自行車）和阻抗運(yùn)動(dòng)（如使用舉重器械進(jìn)行舉重訓(xùn)練）［17］；后者的心肺需求較低，因此可能更適合體能較差者或患有合并癥不能耐受有氧運(yùn)動(dòng)者［43］。在不減輕體質(zhì)量的情況下，不同的運(yùn)動(dòng)方式、運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度和運(yùn)動(dòng)量對(duì)MAFLD患者肝臟獲益的大小仍存爭(zhēng)議［7］。最重要的是，運(yùn)動(dòng)類型和運(yùn)動(dòng)時(shí)間的選擇必須基于患者的愛好以確保能夠長(zhǎng)期堅(jiān)持［35］。

對(duì)于特殊MAFLD患者（如合并肌少癥）的體育鍛煉建議，尚缺乏高等級(jí)臨床證據(jù)的支持，需進(jìn)一步研究。對(duì)于已經(jīng)發(fā)生肝硬化的MAFLD患者，也許可以參考2021年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)針對(duì)肝硬化肌少癥患者的推薦：有氧運(yùn)動(dòng)和阻力運(yùn)動(dòng)結(jié)合，根據(jù)評(píng)估量身定制建議［33］。

2.4飲食聯(lián)合體育鍛煉理論上，飲食聯(lián)合體育鍛煉治療MAFLD的效果強(qiáng)于單項(xiàng)干預(yù)，適度的體育鍛煉與飲食調(diào)整相結(jié)合可能會(huì)最大程度地減輕體質(zhì)量。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述［44］顯示，在減少肝臟脂肪方面，將飲食和體育鍛煉相結(jié)合（下降49.8%）比單獨(dú)體育鍛煉（下降30.2%）更有效。另有一項(xiàng)針對(duì)超重/肥胖NAFLD患者（平均年齡50歲，基線BMI 31 kg/m2，男性68%）的隨機(jī)對(duì)照研究［45］顯示，與對(duì)照組相比，地中海飲食不能降低ALT水平，但地中海生活方式（地中海飲食聯(lián)合體育鍛煉）能降低ALT水平，提示后者可讓患者更好獲益。但是，也有研究認(rèn)為聯(lián)合體育鍛煉并不能進(jìn)一步提高飲食治療的效果。美國(guó)一項(xiàng)針對(duì)肥胖NAFLD成年患者（n=80）的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)［46］比較了隔日禁食結(jié)合體育與單獨(dú)隔日禁食或單獨(dú)運(yùn)動(dòng)對(duì)肝內(nèi)甘油三酯含量的影響，為期3個(gè)月的非藥物干預(yù)研究結(jié)果顯示，隔日禁食+有氧運(yùn)動(dòng)能夠有效降低肥胖和NAFLD患者的肝脂肪變性，但與單獨(dú)隔日禁食相比可能沒(méi)有額外益處。2017年發(fā)表的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究［47］同樣發(fā)現(xiàn)，飲食調(diào)整基礎(chǔ)上聯(lián)合運(yùn)動(dòng)療法未能進(jìn)一步獲益。不同研究得出不同結(jié)論的可能原因包括：研究人群代表性不同、干預(yù)措施的不同、終點(diǎn)指標(biāo)的不同等。

2.5戒煙、限制飲酒或戒酒目前沒(méi)有足夠的證據(jù)證明吸煙與MAFLD之間的因果關(guān)系［48］，但吸煙顯著增加心血管、腫瘤和呼吸系統(tǒng)疾病的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致全因死亡率增加，而心血管疾病是MAFLD患者最常見的死亡原因，因此建議MAFLD患者戒煙［35］。過(guò)量飲酒是肝脂肪變性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在脂肪肝疾病的進(jìn)展中，酒精和心臟代謝危險(xiǎn)因素之間存在協(xié)同作用［35］。間歇性酗酒已被證明會(huì)促進(jìn)肥胖相關(guān)脂肪變性引起的脂肪性肝炎，酗酒也與肝硬化的進(jìn)展密切相關(guān)［49］。最近一項(xiàng)關(guān)于酒精和NAFLD的大型前瞻性研究［50］提供了重要證據(jù)，即使脂肪肝患者的酒精攝入量很低，也與進(jìn)展期肝病和癌癥的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。因此，MAFLD患者應(yīng)限制飲酒或戒酒以減少肝臟相關(guān)事件。未來(lái)可進(jìn)一步觀察戒煙和戒酒對(duì)MAFLD患者長(zhǎng)期結(jié)局的影響。

2.6數(shù)字醫(yī)療生活方式干預(yù)生活方式干預(yù)是NASH患者治療的基石，然而，傳統(tǒng)的生活方式干預(yù)治療依賴于醫(yī)院復(fù)診隨訪，患者受到工作和時(shí)間的限制，執(zhí)行力和依從性差，治療有效率低。隨著人工智能的迅速發(fā)展，通過(guò)網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)來(lái)管理患者的飲食和運(yùn)動(dòng)，可以改善生活方式干預(yù)的治療效果。

2020年新加坡一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估了使用移動(dòng)應(yīng)用程序進(jìn)行生活方式干預(yù)對(duì)NAFLD患者減重的影響。研究納入了108例成人NAFLD患者，隨機(jī)分配到接受標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理的對(duì)照組和使用移動(dòng)應(yīng)用程序的干預(yù)組。結(jié)果顯示，干預(yù)組在6個(gè)月時(shí)體質(zhì)量減輕超過(guò)5%的可能性是對(duì)照組的5倍，體質(zhì)量、腰圍、血壓和轉(zhuǎn)氨酶顯著降低［51］。2018年意大利一項(xiàng)前瞻性干預(yù)研究［52］納入了716例NAFLD患者，分為線下和網(wǎng)絡(luò)2種形式進(jìn)行生活方式干預(yù)，隨訪2年后發(fā)現(xiàn)線下和網(wǎng)絡(luò)干預(yù)組體質(zhì)量減輕≥10%的比例分別為15%和10%（無(wú)顯著性差異），該研究提示網(wǎng)絡(luò)干預(yù)的效果不亞于傳統(tǒng)的線下干預(yù)，網(wǎng)絡(luò)干預(yù)較少受到工作和時(shí)間的限制，對(duì)于忙碌的患者是一種較好的選擇。美國(guó)和德國(guó)的有關(guān)網(wǎng)絡(luò)干預(yù)的研究［53-54］也得出了類似結(jié)果。

3小結(jié)與展望

生活方式干預(yù)，包括飲食和體育鍛煉來(lái)實(shí)現(xiàn)減重，仍是現(xiàn)階段MAFLD治療的基石。多項(xiàng)證據(jù)顯示，生活方式干預(yù)可以減重、降低轉(zhuǎn)氨酶、減輕脂肪變和纖維化、降低門靜脈壓力等。多項(xiàng)指南/共識(shí)均明確推薦：無(wú)論是超重/肥胖還是瘦型MAFLD患者，均需要通過(guò)健康飲食和加強(qiáng)體育鍛煉減重以改善臨床結(jié)局。但是減重達(dá)標(biāo)率的低下和難以維持仍對(duì)臨床管理MAFLD造成巨大障礙，期待數(shù)字醫(yī)療在此領(lǐng)域發(fā)揮更多價(jià)值，期待病情進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)更高者（如合并T2DM者［55］）能更早接受干預(yù)，以改善其結(jié)局。

此外，目前硬終點(diǎn)指標(biāo)（死亡率、病死率、生存率、肝移植、肝硬化失代償?shù)龋┫嚓P(guān)的大型前瞻性研究尚不足。終點(diǎn)指標(biāo)評(píng)估方法的多樣性導(dǎo)致不同研究結(jié)果之間難以直接對(duì)比：比如評(píng)估肝臟脂肪變時(shí)不同的研究分別采取肝組織病理、磁共振-質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)、氫質(zhì)子磁共振波譜成像、肝瞬時(shí)彈性測(cè)定、積分模型等，亟需一致性評(píng)價(jià)獲得更可靠的結(jié)果。未來(lái)臨床醫(yī)生需要不斷探索，肝病科、營(yíng)養(yǎng)科、肝膽外科等多學(xué)科交叉合作，推動(dòng)硬終點(diǎn)指標(biāo)相關(guān)大型前瞻性研究、創(chuàng)新性研究的開展，豐富循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，才能不斷優(yōu)化治療方案，為進(jìn)一步改善MAFLD患者預(yù)后提供臨床和理論基礎(chǔ)，使患者更好獲益。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。作者貢獻(xiàn)聲明：紀(jì)童童、李鑫飛負(fù)責(zé)查找文獻(xiàn)，撰寫文稿；于巖巖、徐小元負(fù)責(zé)文章思路指導(dǎo)；徐京杭負(fù)責(zé)確定寫作思路，指導(dǎo)文章撰寫及最終定稿。紀(jì)童童和李鑫飛對(duì)本文貢獻(xiàn)等同，為共同第一作者。

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收稿日期：2023-05-04；錄用日期：2023-06-15

本文編輯：林姣

引證本文：JI TT， LI XF， YU YY， et al. Progress of lifestyle interventions for metabolic dysfunction-associated fatty liver disease［J］. J Clin Hepatol， 2023， 39（8）： 1789-1796.