劉茹佳 辛小娟

摘要：隨著大量新藥的審批上市，藥物性肝損傷（DILI）發(fā)病率逐年升高，并可能影響患者原發(fā)病治療。DILI作為藥物不良反應不可能被完全消滅，臨床目標是通過預防和控制將其影響降至最低。本文綜述了DILI的危險因素和DILI監(jiān)測以及再用藥的相關研究進展。研究表明，某些因素在特定條件下可增加DILI的發(fā)生風險。通過早期識別DILI的危險因素，合理監(jiān)測，注意再用藥的時機和方法，能夠減少DILI的發(fā)生或進展，改善患者預后。

關鍵詞：化學性與藥物性肝損傷; 危險因素; 再治療

基金項目：重慶市科衛(wèi)聯(lián)合醫(yī)學科研項目（2019ZDXM004）

Research advances in pathogenesis， risk factors， monitoring， and retreatment of? drug-induced liver injury

LIU Rujia， XIN Xiaojuan. （Department of Infectious Diseases， The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing 400016， China）

Corresponding author：XIN Xiaojuan， 1152592844@qq.com （ORCID：0000-0002-5463-9702）

Abstract：

With the approval and launch of a large number of new drugs， the incidence rate of drug-induced liver injury （DILI） is increasing year by year， which may affect the treatment of primary diseases. As an adverse drug reaction， DILI cannot be completely eliminated， and the clinical goal is to minimize its influence through prevention and control. This article reviews the research advances in the risk factors for DILI， the monitoring of DILI， and retreatment. Studies have shown that the risk of DILI can be increased by certain factors under some circumstances. Early identification of risk factors， rational monitoring， and focus on the timing and method for retreatment can reduce the development or progression of DILI and thus improve the prognosis of patients.

Key words：

Chemical and Drug Induced Liver Injury; Risk Factors; Retreatment

Research funding：

Chongqing Science and Health Joint Medical Research Project （2019ZDXM004）

藥物性肝損傷（DILI）是由各類藥物、膳食補充劑乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。我國DILI患病率達23.8/100 000［1］。在西方國家DILI最常引起急性肝衰竭［2］。DILI多為輕中度損傷［3］，通常予以停藥和保肝治療可痊愈。但是合并女性、起病時AST水平升高、原患肝臟疾病、伴隨嚴重的皮膚反應等因素時，使用相同藥物可能誘導重度肝損傷或肝衰竭［3-4］，甚至造成慢性肝損傷，從而需要終身治療［5］。因此DILI重在預防，包括管理危險因素、監(jiān)測病情、再用藥時機與方法3個方面。DILI暫無全因風險因素［6］，藥物、患者和醫(yī)療因素在某些特定條件下均可能增加DILI的發(fā)生風險。本文就DILI發(fā)生機制、危險因素、監(jiān)測與再用藥的相關研究進展作一綜述。

1 DILI的機制

目前認為DILI是一個激活細胞死亡信號通路和免疫反應的主動過程。用藥后產(chǎn)生的活性代謝物、線粒體功能障礙和氧化應激啟動了DILI［7］。藥物代謝或線粒體功能障礙可產(chǎn)生活性氧，引起細胞應激，觸發(fā)自適應細胞信號通路，激活抗氧化基因表達增加。如果氧化還原反應失衡，將激活細胞死亡信號通路，最終線粒體膜或細胞膜通透性改變，肝細胞死亡。免疫反應的觀點基于半抗原理論，即藥物的反應代謝物作為半抗原，與肝內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)合形成新抗原呈現(xiàn)在肝細胞表面，受CD8+T淋巴細胞攻擊，引起肝細胞型DILI；或者反應性代謝物與轉(zhuǎn)運蛋白結(jié)合，集中在膽管細胞，引起膽汁淤積型DILI［8］。然而，不支持半抗原理論的學者認為肝臟作為重要代謝器官有較強的天然免疫耐受，通常不會觸發(fā)免疫反應。免疫反應另一種假說認為活性代謝物與人類白細胞抗原（human leukocyte antigen， HLA）分子或T淋巴細胞受體形成非共價相互作用引起免疫反應導致肝細胞受損。

2 DILI的危險因素

2.1 藥物因素

2.1.1 藥物種類 據(jù)統(tǒng)計，我國導致DILI的藥物種類主要有：中藥、草藥和膳食補充劑類（26.81%），抗結(jié)核藥物類（21.99%），抗腫瘤藥物或免疫調(diào)節(jié)劑（8.34%），其他抗感染藥物（6.08%），精神藥品（4.90%）［3］?！癏epaTox” “LiverTox”等網(wǎng)站可查閱最新致肝損傷藥物清單。依據(jù)文獻報道的病例數(shù)，藥物性肝損傷網(wǎng)絡（DILIN）將藥物引起肝損傷可能性分為5類（A類，≥50例；B類，12～49例；C類，4～11例；D類，1～3例；E類，無）。該分類對于臨床評估因果關系較為重要，可協(xié)助鎖定致肝損傷的藥物并診斷DILI。但該分類基于已發(fā)表文獻，更適于長期廣泛使用的藥物，對新藥或少用的藥物和草藥欠準確。藥物種類與年齡方面，Lucena等［7］研究發(fā)現(xiàn)抗生素和心血管藥物最有可能導致老年人發(fā)生肝損傷。機制方面，Li等［9］認為藥物的親脂性，反應代謝產(chǎn)物，中草藥和膳食補充劑成分摻假、污染以及加工差異均可能增加DILI的發(fā)生風險；線粒體與細菌在基因和結(jié)構(gòu)上有許多相似之處，故推測抗生素可能通過損害線粒體引起DILI。

2.1.2 藥物劑量和給藥方式 藥物過量是DILI的危險因素之一。奧英妥珠單抗（Inotuzumab Ozogamicin）是治療復發(fā)性急性淋巴細胞白血病的有效藥物，但可能導致黃疸和肝竇阻塞綜合征。有研究［10］將急性淋巴細胞白血病患者隨機分配至每周肌注給藥組（第1天、第8天、第15天劑量分別為0.8、1.5、1.5 mg/m2）和每月給藥組（每3～4周1.3～1.8 mg/m2），結(jié)果顯示兩組療效（骨髓應答率）相似，而按周給藥組膽紅素升高頻率低于按月給藥組。推測骨髓應答率與肌注奧英妥珠單抗血藥濃度-時間曲線下面積相關，而與藥物峰值濃度無關。每月給藥組膽紅素升高頻率高可能與奧英妥珠單抗峰值濃度高有關。此外，成人使用對乙酰氨基酚超過4 g/d可導致潛在致命急性肝損傷［11］，這也是美國最常見的引起急性肝衰竭的病因之一。部分公眾認為中藥“天然，無毒副作用”，故容易過量使用中藥，導致大量中藥相關肝損傷。給藥方式方面，宋雪艾等［12］基于國內(nèi)藥品不良反應數(shù)據(jù)庫研究抗真菌藥物導致老年人群肝損傷現(xiàn)狀，結(jié)果發(fā)現(xiàn)注射劑型的抗真菌藥物相關肝損傷發(fā)生率高于口服劑型（73.2% vs 26.8%，P＜0.05）?？梢姲踩慕o藥劑量和口服給藥方式或許利于患者耐受治療。

2.1.3 酒精與藥物相互作用 慢性酒精中毒可通過消耗谷胱甘肽增加DILI的發(fā)生風險。研究［13-14］表明，酒精中毒與抗結(jié)核藥物導致的肝損傷相關，也與房顫患者口服抗凝藥發(fā)生肝損傷相關。酒精作為CYP2E1誘導劑，可增加對乙酰氨基酚的毒性代謝物N-乙酰對苯醌亞胺的含量。Louvet等［15］發(fā)現(xiàn)過量飲酒（中位劑量80 g/d）是導致正常劑量的對乙酰氨基酚（≤6 g/d）誘導肝損傷的獨立風險因素。此外，Pukenyte等［16］研究發(fā)現(xiàn)當抗結(jié)核藥物與唑類抗真菌藥、甲氨蝶呤、抗痙攣藥、氟烷或?qū)σ阴０被拥人幬锿瑫r使用時，DILI 的發(fā)生率將增加。可能的原因：一是上述藥物均有肝損傷的病例報道，合用疊加肝損傷發(fā)生風險；二是異煙肼具有肝藥酶抑制作用，可以減慢共用藥代謝從而引起肝損傷。

2.2 患者因素

2.2.1 年齡和基礎疾病 老年人肝腎廓清速率慢，血藥濃度相對較高，容易發(fā)生DILI。另外，Lucena等［7］認為高齡增加DILI易感性可能有3種原因：一是隨著年齡增加，線粒體DNA拷貝數(shù)減少，發(fā)生異質(zhì)性積累，導致線粒體功能障礙；二是肝再生速率減慢；三是衰老相關的炎癥狀態(tài)易激活免疫反應?，F(xiàn)無證據(jù)表明年齡是所有DILI的危險因素，最終肝病以外的疾病導致老年DILI患者病死率高于年輕患者［10］。

患者伴隨的基礎疾病、疾病用藥以及藥物相互作用均可增加特定藥物引起DILI的風險。例如伴有系統(tǒng)性紅斑狼瘡的結(jié)核病患者可能同時使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、非甾體抗炎藥物、抗結(jié)核藥物治療。期間系統(tǒng)性紅斑狼瘡引起的血管炎、藥物代謝負擔、利福平或吡嗪酰胺與非甾體抗炎藥物合用均可導致肝損傷。Sun等［13］進行前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，HBsAg/HBeAg陽性HBV攜帶者、并發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡、Alb≤25 g/L是抗結(jié)核藥物導致肝損傷的獨立危險因素。Alonso等［14］發(fā)現(xiàn)合并肝臟、膽囊和腎臟疾病，癌癥，貧血，心力衰竭和酒精中毒是口服抗凝劑的房顫患者發(fā)生肝損傷住院的預測因子。韓國Park等［17］的單中心研究指出，伴有糖尿病和高血壓是氟氧頭孢相關DILI的危險因素。我國Kong等［18］基于全國藥物不良反應數(shù)據(jù)庫進行匹配病例對照研究，結(jié)果顯示患有高脂血癥、心血管疾病、既往肝病和有手術(shù)史的患者發(fā)生DILI的風險更高。另外，肥胖患者發(fā)生DILI的風險可能高于非肥胖患者［9］。

2.2.2 基因 編碼HLA抗原、藥物代謝酶、肝膽轉(zhuǎn)運蛋白的基因的多態(tài)性與DILI易感性密切相關。人類主要組織相容性復合體（HLA基因復合體）位于第6號染色體上，由200多個基因組成。全基因組關聯(lián)研究和候選基因研究已經(jīng)鑒定出50余個與DILI易感性有關的 HLA基因［19］。例如HLA-A*33∶01等位基因與多種結(jié)構(gòu)互不相同的藥物誘發(fā)的DILI強相關，包括非諾貝特、噻氯匹定、特比萘芬等；HLA-B*35∶01與何首烏相關DILI顯著相關［20-21］。藥物經(jīng)肝臟代謝涉及多種反應和多種藥物代謝酶，代謝過程中可能產(chǎn)生一些引起肝損傷的活性代謝物。研究［22］發(fā)現(xiàn)具有CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19基因多態(tài)性的肺結(jié)核患者長期服用利福平較其他患者更容易發(fā)生肝損傷。肝細胞需經(jīng)轉(zhuǎn)運體向膽汁輸送膽鹽和藥物代謝產(chǎn)物［5］。研究［23］顯示，膽汁酸鹽輸出泵和多耐藥相關蛋白3這兩種轉(zhuǎn)運蛋白基因突變的患者口服避孕藥、精神類藥物、質(zhì)子泵抑制劑和某些抗生素時，其發(fā)生膽汁淤積型DILI的風險將增加3倍。這些研究揭示了基因檢測在DILI領域的廣闊前景。但已經(jīng)識別的基因變異的陽性預測值較低，故目前DILI相關基因檢測在臨床中應用仍有限。

2.3 醫(yī)療因素 毛璐等［24］分析了北京市2013—2019年DILI相關醫(yī)療糾紛案例，醫(yī)方有責者較多（63.3%），涉案藥物中藥占比多于西藥（66.7% vs 20.0%）。醫(yī)方有責原因包括用藥前查問缺失、治療期間缺乏監(jiān)測、違規(guī)處方和過失致藥物超量。該研究提醒醫(yī)務人員加強學習DILI相關知識和藥物相互作用原理，熟悉肝毒性藥物，嚴格管理中藥處方，對患者履行相關告知義務，并在用藥期間定期監(jiān)測肝功能。醫(yī)生與患者之間專業(yè)知識不對等，通過醫(yī)患溝通可以減少認知差異，增進理解與信任，提高患者隨訪依從性。

3 DILI的監(jiān)測

DILI發(fā)生時間通常是用藥開始后的3個月內(nèi)，潛伏期數(shù)天至數(shù)年不等，也可能發(fā)生于停藥后15 d內(nèi)。在上述時間出現(xiàn)肝炎癥狀（如黃疸、乏力、厭油）或者體檢時發(fā)現(xiàn)肝功能異常需懷疑DILI。目前沒有一種生物標志物可確診DILI［1］，國際常以RUCAM量表評分協(xié)助診斷。2021年亞太肝病學會共識指南［4］要求DILI診斷需同時滿足以下條件：服用損傷肝臟的藥物史明確或RUCAM評分＞5；肝功能異常；排除其他肝病。由于DILI患者可無癥狀或癥狀出現(xiàn)較晚，依據(jù)危險因素預設肝功能監(jiān)測頻率利于早期診治。中華醫(yī)學會2019年版抗結(jié)核藥物性肝損傷診治指南［25］建議在抗結(jié)核治療之前完善相關基線檢查，治療開始后，有危險因素的患者前2個月每1～2周監(jiān)測肝功能，之后每月1次；無危險因素的患者每月監(jiān)測1次肝功能。Moed等［26］比較了肝功能檢測試紙、標準肝酶測定與臨床癥狀3種篩查方式對結(jié)核和HIV共感染者的監(jiān)測結(jié)果，發(fā)現(xiàn)POC（point of care）肝功能檢測試紙敏感度比臨床癥狀高56%，僅比標準肝酶測定低5%，最具成本效益。DILI新型生物標志物因能夠提高診斷效率備受關注。肝細胞死亡生物標志物miRNA-122和線粒體損傷標志物谷氨酸脫氫酶（GLDH）在小樣本人群研究［1，27-28］中展現(xiàn)出較高的敏感度及特異度。相比于ALT，GLDH的優(yōu)勢包括：在發(fā)生DILI后更早升高；可以提示不良預后；在肌肉組織含量少因而不需要與肌病鑒別。目前上述標志物仍在臨床試驗階段。

4 DILI后的再用藥

DILI后再次使用引起肝損傷的藥物容易導致不良預后。再挑戰(zhàn)（rechallenge）是指3個月內(nèi)的可疑用藥引起初次肝損傷ALT＞5倍正常值上限（ULN），恢復至ALT＜2.5×ULN后，再次使用既往造成肝細胞損傷的藥物。再挑戰(zhàn)后ALT＜3×ULN為陰性再挑戰(zhàn)，否則為陽性。常出現(xiàn)陽性再挑戰(zhàn)的藥物具有以下特點：日劑量＞50 mg、臨床試驗中ALT升高發(fā)生率高、免疫過敏表現(xiàn)和體外實驗導致線粒體損傷［29］。2009年Andrade等［30］提出在所有藥物的前瞻性注冊研究中，再挑戰(zhàn)與13%的死亡率（或肝移植）相關。美國臨床腫瘤學會指南［31］建議免疫檢查點抑制劑導致3級肝炎（ALT 5～20×ULN伴或不伴TBil 3～10×ULN，或肝活檢提示纖維化；有癥狀的肝功能不全；代償期肝硬化；病毒性肝炎再激活）時，無癥狀者需考慮停藥，有癥狀者需永久停藥。因為再挑戰(zhàn)容易導致病情加重或者死亡，一般建議避免藥物再挑戰(zhàn)［4，24，29-30］。然而結(jié)核、腫瘤等疾病治療周期長，可選擇藥物有限，故亟須探索安全的再用藥方式。

肝適應是指用藥過程中有自發(fā)的肝酶升高，無需停藥自行好轉(zhuǎn)的現(xiàn)象。與心肌細胞、神經(jīng)細胞、骨骼肌細胞不可再生不同，肝細胞在肝臟受損后可轉(zhuǎn)變?yōu)榭焖偕L狀態(tài)，使肝臟再生。Hunt等［29］認為肝細胞具有較強的適應能力，有大量再挑戰(zhàn)為陰性，建議未來探索更多可以安全再挑戰(zhàn)的藥物。帕唑帕尼（Pazopanib）是治療轉(zhuǎn)移性腎細胞癌（mRCC）的靶向藥物。具有尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A1（UGT1A1）基因多態(tài)性的mRCC患者接受帕唑帕尼治療時容易發(fā)生肝損傷，導致治療中斷或永久終止。當帕唑帕尼造成2級肝炎（ALT＞3×ULN）停藥至肝酶恢復正常后，Henriksen等［32］根據(jù)肝損傷程度和UGT1A1分型以較低的劑量再用藥，最終延長了患者生存期，證實了UGT1A1分型指導給藥可以控制帕唑帕尼在mRCC患者中的肝毒性。該研究樣本偏少，也不符合再挑戰(zhàn)的定義，但為癌癥治療發(fā)生肝損傷后依據(jù)基因型再用藥提供了經(jīng)驗。

患者抗結(jié)核治療期間出現(xiàn)藥物超敏反應綜合征（drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms， DRESS）后再用藥是一個難題。Oh等［33］回顧比較了3種重新引入抗結(jié)核藥物方法的安全性和有效性：使用脫敏方案重新引入，或完全改變方案，或分級挑戰(zhàn)重新引入。結(jié)果顯示，使用脫敏方案重新引入組治療完成率高于完全改變方案組和分級挑戰(zhàn)重新引入組，并且使用脫敏方案重新引入組無DRESS復發(fā)。該研究提示，使用脫敏方案重新引入抗結(jié)核藥物的方法有助于曾發(fā)生DRESS藥物反應的患者耐受抗結(jié)核治療。

5 DILI風險預測工具

基于現(xiàn)有DILI數(shù)據(jù)研發(fā)的DILI風險預測工具在臨床和新藥開發(fā)中展現(xiàn)出較好的前景。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）將已經(jīng)批準上市但因DILI撤出的藥物整理為DILIRank數(shù)據(jù)庫，對DILI的嚴重程度和潛在風險進行分類。MegaToxTM是基于DILIRank數(shù)據(jù)庫研發(fā)的工具，用于預測早期臨床試驗藥物和近期FDA批準的藥物是否誘導肝損傷。其所包含的貝葉斯機器學習模型［34］在同類比較中表現(xiàn)最佳，受試者工作特征曲線下面積為0.814，敏感度為0.741，特異度為0.755，準確度為0.746。DILIsym是一種基于定量系統(tǒng)藥理學構(gòu)建的數(shù)學模型，同時納入了DILI傳統(tǒng)的和新型的生物標志物，在特定環(huán)境下模擬藥物的肝毒性發(fā)病機制，預測藥物的肝毒性。DILIsym可以鑒別ALT和TBil升高是否可逆，并探索適應性免疫在特異質(zhì)性DILI發(fā)病機制中的作用［35］。

6 小結(jié)

DILI作為藥物不良反應無法被完全消滅，最終目標是將其影響降至最低。藥物因素方面，建議慎用DILI高發(fā)藥物種類，限制用藥劑量，口服代替靜脈給藥，戒酒，注意藥物相互作用；患者因素方面，基礎疾病、高齡或肥胖患者需加強監(jiān)測，必要時完善DILI基因檢測指導用藥；醫(yī)療因素方面，醫(yī)務人員需注意用藥前查問DILI病史，用藥期間監(jiān)測肝損傷，避免違規(guī)處方或藥物超量。定期檢查肝功能、肝功能檢測試紙和新型生物標志物有助于優(yōu)化DILI監(jiān)測。DILI后再用藥需考慮肝損傷分級。依據(jù)基因型給藥和慢劑量滴定是兩種相對安全的再用藥方法；不建議再挑戰(zhàn)。為進一步了解DILI及其關鍵風險因素，未來需進行更多的前瞻性對照臨床試驗，擴充大型醫(yī)療保健機構(gòu)數(shù)據(jù)庫中DILI相關數(shù)據(jù)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：劉茹佳負責收集、分析資料，撰寫文章；辛小娟負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。

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收稿日期：

2022-08-14；錄用日期：2022-09-26

本文編輯：葛俊