基于神經(jīng)免疫學(xué)機(jī)制的抑郁癥中醫(yī)藥治療進(jìn)展

林晨　戴霓

[ 關(guān)鍵詞] 抑郁癥；中藥；免疫；神經(jīng)炎癥

[ 中圖分類號] R277.7 [ 文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [ 文章編號] 2095-0616（2023）08-0028-04

抑郁癥是目前最常見的精神障礙之一，在我國的患病率約為6.8%[1]。雖然目前抗抑郁劑是主要治療方法，但療效不能令人滿意，仍有53.6% 的患者需使用補(bǔ)充或替代療法[2]。當(dāng)前，中藥作為治療抑郁癥的一種可能的補(bǔ)充或替代療法越來越受到重視。

1 中醫(yī)藥抗抑郁的臨床研究

抑郁癥屬于中醫(yī)學(xué)“郁病”范疇，《古今醫(yī)統(tǒng)大全·郁證門》云：“郁為七情不舒，遂成郁結(jié)”，《雜病源流犀燭·諸郁源流》曰：“諸郁，臟器病也”，指出郁病與情志及臟腑功能密切相關(guān)?，F(xiàn)代數(shù)據(jù)分析顯示郁病的病位主要在肝、脾、心，以疏肝行氣、健脾補(bǔ)虛、化痰通滯、安神定志為主要治法[3]。目前已有大量研究證實(shí)通過中醫(yī)辨證從臟腑角度論治抑郁癥療效顯著，且與神經(jīng)免疫學(xué)機(jī)制有關(guān)。

1.1 從肝論治

《醫(yī)方論》有云：“凡郁病必先氣病，氣得疏通，郁于何有”，提出郁病以氣郁為先。而肝主疏泄，能調(diào)暢氣機(jī)，故臨床上多以疏肝解郁法治療肝郁氣滯型郁病。近年來以柴胡為代表的復(fù)方已被廣泛應(yīng)用于肝郁氣滯型郁病的臨床治療，如柴胡疏肝散、四逆散、小柴胡湯、柴胡加龍骨牡蠣湯等，能顯著改善抑郁患者的軀體癥狀及精神癥狀[4]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)結(jié)合新生物信息學(xué)分析亦發(fā)現(xiàn)柴胡疏肝散中有71 個(gè)組分可能是治療抑郁癥的核心功能組分[5]。

此外，肝為剛臟，屬陽，主升主動，肝郁日久化火，火擾心神，可出現(xiàn)煩躁易怒、善太息、胸脅苦滿等抑郁相關(guān)癥狀。丹梔逍遙散具有疏肝解郁清熱之功，meta 分析顯示其對肝郁化火型郁病有一定療效[6]。

另外，肝氣虛也可致郁?！端貑枴づK氣法時(shí)論》曰：“肝……虛則目眖眖所見，耳無所聞，善恐，如人將捕之”。大補(bǔ)肝湯可補(bǔ)肝氣之虛、導(dǎo)邪火下行，臨床上運(yùn)用大補(bǔ)肝湯聯(lián)合文拉法辛可有效改善抑郁患者的負(fù)性情緒[7]。此外，《靈樞·本神》云：“肝藏血，血舍魂”，肝血不足，營血虧虛，則魂不守舍，可見驚駭多夢、睡眠不安等癥狀。因此，在疏肝的同時(shí)需兼顧滋肝、柔肝、補(bǔ)血之法。研究發(fā)現(xiàn)滋水清肝飲能改善患者焦慮抑郁情緒，治療效果優(yōu)于單用西藥治療[8]。

最后，肝與其他臟腑關(guān)系密切，肝氣郁結(jié)，橫逆乘土，可致肝郁脾虛之證。逍遙散具有疏肝解郁、健脾養(yǎng)血之效，臨床研究證實(shí)其可有效改善患者的抑郁癥狀，減少抗抑郁藥不良反應(yīng)[9]。再者，肝與肺氣機(jī)升降相因，肝氣疏泄失司，易致肺氣宣降失常。馬曉燕等[10] 運(yùn)用疏肝理肺法治療抑郁癥優(yōu)于單用抗抑郁劑治療。再次，肝與腎精血同源，腎陽不足，不能鼓動肝氣升發(fā)，可加重情志抑郁。邢佳等[11] 運(yùn)用補(bǔ)腎調(diào)肝法治療老年期抑郁癥療效與舍曲林相當(dāng)，且能改善睡眠及軀體癥狀，不良反應(yīng)更少。最后，肝與膽陰陽表里相配，經(jīng)絡(luò)相連，肝病可影響及膽，而見“善太息，口苦嘔宿汁，心澹澹恐如人將捕之”等抑郁癥狀（《備急千金要方》）。臨床上多用肝膽同治法治療，以柴桂溫膽定志湯為代表。高舜天等[12] 以此方治療抑郁癥療效滿意，且停藥后療效持續(xù)時(shí)間可長達(dá)24 周。

1.2 從心論治

《景岳全書·郁證》有言：“至若情志之郁則總由乎心，此因郁而病也”，可見情志致病以心為要。首先，心主藏神，主司意識、思維、情志等精神活動?！秲?nèi)經(jīng)》有云：“心者，君主之官，神明出焉”“心氣虛則悲”。心氣不足，可出現(xiàn)善悲易哭、心胸?zé)灥纫钟舭Y狀，故以寧心安神法為主要治療方法。臨床研究發(fā)現(xiàn)養(yǎng)心湯、甘麥大棗湯對改善抑郁情緒均有積極作用，且提升其神經(jīng)功能和生活質(zhì)量[13-14]。其次，心主血脈，心氣調(diào)控、推動血液在脈道中運(yùn)行，心氣不足則血液運(yùn)行瘀滯、臟腑失養(yǎng)。臨床上用血府逐瘀湯治療“雙心”疾病，能有效降低老年冠心病合并抑郁癥患者的炎性細(xì)胞因子水平，改善患者抑郁狀況及生活質(zhì)量，促進(jìn)認(rèn)知功能及神經(jīng)功能的改善[15]。

另外，《類經(jīng)·疾病類·宣明五氣》曰：“情志之傷，雖五臟各有所屬，然求其所由，則無不從心而發(fā)”，可見心為五臟六腑之大主，與其他臟腑關(guān)系密切。首先，心與肝經(jīng)絡(luò)相連，共同調(diào)節(jié)情志。肝氣郁結(jié)日久，母病及子，導(dǎo)致心神不安；或者情志不遂，耗傷氣血，心神失養(yǎng)，日久子病及母，而致肝氣郁結(jié)而致郁病。施學(xué)麗[16] 從“心肝”論治抑郁癥，采取“疏肝解郁、寧心安神”之法，運(yùn)用對藥酸棗仁-合歡花治療郁病療效確切。其次，心與脾關(guān)系密切。正如《三因方》所載：“脾主意與思，意者記所往事，思則兼心之所為……今脾受病，則意舍不清，心神不寧，使人健忘”。可見心脾兩虛會出現(xiàn)憂愁不解、健忘失神等抑郁癥狀及認(rèn)知功能損害表現(xiàn)。歸脾湯具有健脾益氣、養(yǎng)心安神之效，是治療心脾兩虛證的經(jīng)典方。meta 分析顯示歸脾湯聯(lián)合抗抑郁藥治療抑郁癥優(yōu)于單用抗抑郁藥治療，且療效可隨著時(shí)間的推移而提高[17]。再次，心與腎水火既濟(jì)，精神互用，腎陰不足則不能上濟(jì)于心，而致心火偏旺。交泰丸能交通心腎、清火安神。臨床研究顯示交泰丸合用氟西汀能顯著改善抑郁癥心腎不交患者的抑郁癥狀，有效率高達(dá)86.21%[18]。

1.3 從脾論治

《靈樞. 本神》有云：“脾憂愁而不解則傷意”，可見脾病可致憂愁不解而成抑郁。中醫(yī)認(rèn)為脾為后天之本，氣血生化之源，脾虛失運(yùn)則臟腑失養(yǎng)，所謂“郁病多在中焦”，脾胃病變可累及其他臟腑，日久遂成抑郁。王祖華等[19] 提出脾虛是抑郁癥發(fā)病機(jī)制之一，并可出現(xiàn)神經(jīng)遞質(zhì)及免疫指標(biāo)的改變，健脾益氣是其主要治則。張德英等[20] 從脾胃論治抑郁癥，運(yùn)用健脾清膽法、健脾行氣法、健脾利濕法、健脾養(yǎng)血法，選用小柴胡湯、枳術(shù)湯、茵陳五苓散、當(dāng)歸生姜羊肉湯等治療郁病取得良好的效果。

1.4 從肺論治

《內(nèi)經(jīng)》有云：“諸氣膹郁，皆屬于肺”。肺主一身之氣，肺氣宣降失常，可致全身氣機(jī)失暢，而致抑郁。且“肺在志為憂，肺主憂傷”“精氣并于肺則悲”（《內(nèi)經(jīng)》），可見肺氣的消散易造成情志失常，情志抑郁又可加重氣的消散，形成惡性循環(huán)。補(bǔ)肺湯為臨床上補(bǔ)益肺氣的經(jīng)典方，對抑郁癥有一定療效。陳素珍等[21] 研究發(fā)現(xiàn)，加味補(bǔ)肺湯可有效降低肺病伴抑郁患者血清炎癥因子水平，提高免疫功能，緩解臨床癥狀。

1.5 從腎論治

腎為先天之本，腎藏精，精生髓，髓充腦，所謂“人之精與志，皆藏于腎，腎精不足則腎氣衰，不能上通于心，故迷惑善忘也”（《醫(yī)方集解》），可見腎精不足則心神、腦髓失養(yǎng)，出現(xiàn)表情呆滯、記憶減退、情緒低落、興趣缺失等抑郁癥狀以及認(rèn)知功能損害表現(xiàn)。王祖華等[19] 指出腎虛是抑郁癥發(fā)病機(jī)制之一，腎陰虛患者可出現(xiàn)血清細(xì)胞因子及淋巴細(xì)胞亞群水平異常，補(bǔ)腎填精是其重要治則之一。臨床研究顯示還少膠囊具有溫腎補(bǔ)脾、養(yǎng)血益精的功效，治療抑郁癥的總有效率為83.78%[22]。

2 中藥抗抑郁的神經(jīng)免疫學(xué)機(jī)制研究

研究表明抑郁患者機(jī)體內(nèi)的抗炎性細(xì)胞因子水平下降，而促炎性細(xì)胞因子水平升高[23]，提示免疫炎癥反應(yīng)在抑郁癥的發(fā)病過程中占有重要地位。炎癥假說認(rèn)為應(yīng)激刺激引發(fā)機(jī)體炎癥反應(yīng)，釋放炎性細(xì)胞因子，激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥，使神經(jīng)生化、內(nèi)分泌及免疫系統(tǒng)功能紊亂而影響抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展。既往研究表明中藥可通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)而發(fā)揮抗抑郁作用，下面將從中藥復(fù)方和單藥兩個(gè)方面闡述中藥抗抑郁的神經(jīng)免疫學(xué)機(jī)制。

2.1 復(fù)方

大量研究表明中藥復(fù)方治療抑郁癥療效肯定，與炎性因子密切相關(guān)，可能通過調(diào)控腦內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞及各類信號通路，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)營養(yǎng)因子代謝及內(nèi)分泌系統(tǒng)，改善中樞神經(jīng)炎癥，增強(qiáng)外周免疫功能等發(fā)揮抗抑郁作用。其中，疏肝解郁類方以柴胡疏肝散為代表。研究顯示柴胡疏肝散可通過調(diào)控花生四烯酸代謝通路、催乳素信號通路、5- 羥色胺能突觸通路、甲狀腺激素信號通路，下調(diào)促炎性細(xì)胞因子水平，上調(diào)抗炎性細(xì)胞因子水平，糾正輔助性T 細(xì)胞1（Th1）與輔助性T 細(xì)胞2（Th2）失衡，產(chǎn)生抗炎、抗氧化及免疫調(diào)節(jié)作用而發(fā)揮抗抑郁作用[24]。養(yǎng)心安神類代表方甘麥大棗湯可抑制促炎性細(xì)胞因子釋放，調(diào)節(jié)T 淋巴細(xì)胞亞群及免疫球蛋白，調(diào)控單胺類和氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)而抗抑郁[25]。補(bǔ)益心脾類代表方歸脾湯可通過調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞亞群、免疫球蛋白等改善免疫功能，提高抗體生成水平而發(fā)揮抗抑郁作用[26]。補(bǔ)益心腎類代表方交泰丸的抗抑郁作用可能與升高抗炎性細(xì)胞因子水平、降低促炎性細(xì)胞因子水平有關(guān)[27]。另外，在補(bǔ)肺益氣類方中，加味補(bǔ)肺湯的抗抑郁作用也與降低促炎性細(xì)胞因子水平、升高免疫球蛋白水平有關(guān)[21]。

2.2 單藥

多項(xiàng)研究顯示部分中藥單體可調(diào)節(jié)炎癥因子及其相關(guān)信號通路和活性產(chǎn)物，緩解氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)中樞和外周免疫功能，從而發(fā)揮抗抑郁作用。其中，柴胡皂苷、黃芩苷均能通過調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇3 激酶/ 蛋白激酶B（PI3K/AKT）信號通路，改善大鼠腦中炎癥因子的表達(dá)，緩解大鼠的抑郁樣行為[28]。白芍苷能抑制炎癥過程中脂質(zhì)過氧化物的生成，并可通過作用于炎癥因子在單胺類神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)中的靶點(diǎn)而發(fā)揮抗炎和抗抑郁作用[29]。人參皂苷可降低促炎性細(xì)胞因子活性，影響絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和核因子-κB（NF-κB）通路，減輕海馬區(qū)炎癥反應(yīng)[30]。甘草的活性成分能抑制環(huán)氧合酶-2（COX-2）的表達(dá)以及炎性因子的活性，糾正免疫功能紊亂[31]。另外，三七總皂苷能降低腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平[32]，靈芝多糖能抑制神經(jīng)炎癥和增強(qiáng)α- 氨基-3- 羥基-5- 甲基-4- 異惡唑丙酸受體（AMPA）受體興奮性[33]，遠(yuǎn)志提取物能夠通過糾正腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）- 哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號的異常、抑制過度的神經(jīng)炎癥反應(yīng)和提高神經(jīng)可塑性，從而發(fā)揮抗抑郁作用[34]。

3總結(jié)與展望

綜上所述，中藥治療抑郁癥具有豐富的理論基礎(chǔ)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，臨床療效肯定，具有多成分、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，可根據(jù)辨證論治隨證加減，更加靈活。但仍存在許多不足之處，如辨證論治依賴于醫(yī)者的經(jīng)驗(yàn)，缺乏固定標(biāo)準(zhǔn)，中藥成分復(fù)雜，藥理、毒理尚未完全明確等。今后應(yīng)更加重視中藥有效成分及藥理、毒理研究，挖掘更多具有抗抑郁作用的中藥，建立系統(tǒng)的中醫(yī)診療體系，為臨床治療提供依據(jù)。

在作用機(jī)制方面，雖然已有研究表明中藥可通過調(diào)控免疫系統(tǒng)而發(fā)揮抗抑郁作用，但免疫炎癥反應(yīng)錯(cuò)綜復(fù)雜，與神經(jīng)內(nèi)分泌、神經(jīng)營養(yǎng)、神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)再生等密切相關(guān)，目前研究深度仍不夠，大多停留在現(xiàn)象學(xué)上，尚無任何一種學(xué)說能完整闡述其機(jī)制。今后需從整體上對抑郁癥的神經(jīng)生化、神經(jīng)內(nèi)分泌、神經(jīng)免疫、基因遺傳學(xué)等作用機(jī)制進(jìn)行更加深入的研究，尋找藥物作用的新靶標(biāo)，充分發(fā)揮中藥的作用，探討一種具有多靶點(diǎn)、起效快、有效率高、復(fù)發(fā)率低、安全性高的用藥方案是未來的主要研究方向。