度拉糖肽對(duì)2型糖尿病患者骨代謝標(biāo)志物的影響及其可能機(jī)制

張勤鳳　李歡　胡婧　樂(lè)有晴　張宏武

[ 關(guān)鍵詞] 度拉糖肽；2 型糖尿??；骨代謝標(biāo)志物；GLP-1 類(lèi)似物

[ 中圖分類(lèi)號(hào)] R587.1 [ 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [ 文章編號(hào)] 2095-0616（2023）08-0091-04

糖尿病是一種臨床常見(jiàn)的代謝性疾病，其發(fā)病率逐年增加。研究表明2 型糖尿?。╰ype 2 diabetesmellitus，T2DM）患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)升高[1-3]。GLP-1類(lèi)似物作為新型降糖藥物，有以下諸多作用機(jī)制：①葡萄糖濃度依賴(lài)性的促進(jìn)胰島素合成和分泌；②促進(jìn)胰島β 細(xì)胞增殖；③抑制胰高血糖素分泌；④抑制攝食中樞；⑤延緩胃排空等。研究[4] 顯示GLP-1 有促進(jìn)骨形成、抑制骨吸收的作用，因此，該類(lèi)藥物在T2DM 患者骨質(zhì)疏松的預(yù)防與治療中具有較好的使用前景。度拉糖肽作為超長(zhǎng)效GLP-1受體（GLP-1R）激動(dòng)劑周制劑，由于降低了注射頻次，從而大大提高了患者依從性，越來(lái)越被廣大患者接受。有關(guān)度拉糖肽對(duì)T2DM 患者骨代謝的影響還有待深入研究。本研究旨在探討度拉糖肽對(duì)T2DM 患者骨代謝標(biāo)志物的影響及可能作用機(jī)制，從而為臨床實(shí)踐中降糖藥物的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇深圳市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌病科2020 年5 月至2021 年12 月收治的68 例T2DM 患者為研究對(duì)象。采用隨機(jī)數(shù)表法將68 例患者分為對(duì)照組（n=34）及治療組（n=34），其中對(duì)照組患者中男22 例，女12 例；平均年齡（44.83±3.44）歲；平均病程（3.04±0.93）年。治療組患者中男26 例，女8 例。平均年齡（42.16±4.29）歲；平均病程（2.31±0.96）年。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。本研究資料收集符合醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)相關(guān)規(guī)定，所有參加研究的患者均簽署知情同意書(shū)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合T2DM 診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；年齡25 ～ 60 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：1 型糖尿??；妊娠期或哺乳期婦女；伴嚴(yán)重臟器損害；伴嚴(yán)重感染、自身免疫性疾病、惡性腫瘤、精神疾病等。

1.2 方法

1.2.1 基礎(chǔ)治療 對(duì)患者進(jìn)行糖尿病相關(guān)教育，指導(dǎo)糖尿病飲食及規(guī)律運(yùn)動(dòng)。

1.2.2 對(duì)照組 對(duì)照組予來(lái)得時(shí)（賽諾菲制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 S20201001，規(guī)格：3 ml/300 單位/ 支）、門(mén)冬胰島素（諾和諾德制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20217012，規(guī)格：3 ml/300 單位/ 支）加二甲雙胍緩釋片（廣東賽康制藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20178002，規(guī)格：0.5 g×60 片/ 盒）聯(lián)合降糖，治療12 周。

1.2.3 治療組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上每周皮下注射1 次度拉糖肽注射液（Vetter Pharma-Fertigung Gmbh & Co.KG，國(guó)藥準(zhǔn)字 S20190022，規(guī)格：1.5 mg ∶ 0.50 ml/ 支），起始劑量為1.50 mg/ 周，治療12 周。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組患者治療前后的空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1C）、體重指數(shù)（BMI）、空腹C 肽、成骨標(biāo)志物[ 骨鈣素（OC）、Ⅰ 型膠原羧基端前肽（PINP）]、破骨標(biāo)志物[β- 膠原降解產(chǎn)物（β-CTX）]，以及不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料用均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（x± s）表示，采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用[n（%）] 表示，采用χ2 檢驗(yàn)，P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后FBG、HbA1C、空腹C肽及BMI比較

治療前，兩組患者的FBG、HbA1C、空腹C 肽、BMI 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；治療后，兩組患者的FBG、HbA1C、BMI 均較治療前下降，且治療組患者HbA1C 低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），而兩組患者治療后空腹C 肽較前升高，且治療組空腹C 肽高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者治療前后骨代謝標(biāo)志物比較

治療前，兩組患者PINP、OC、β-CTX 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；治療后，兩組患者的PINP、OC 均較治療前升高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），治療組中PINP 及OC 高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），兩組患者的β-CTX 較治療前下降，但對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），且治療組β-CTX低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較

對(duì)照組主要不良反應(yīng)有低血糖（1 例）、嘔吐（1 例）、腹瀉（1 例），不良反應(yīng)總發(fā)生率為8.82%（3/34）；治療組主要不良反應(yīng)有惡心（3 例）、嘔吐（1 例）、頭暈（1 例），不良反應(yīng)發(fā)生率14.71%（5/34），兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.567，P=0.452）。

3 討論

T2DM 是一種常見(jiàn)的代謝性疾病，長(zhǎng)期高血糖會(huì)引起微血管、大血管及神經(jīng)等多種并發(fā)癥，從而導(dǎo)致心血管、腎、眼等臟器功能受損。研究顯示糖尿病患者中骨質(zhì)疏松合并骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加[1-3，6]。骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物（BTM）是繼骨密度后出現(xiàn)的新型分子標(biāo)志物，與骨密度相比，BTM 對(duì)機(jī)體早期骨量變化的靈敏度更高，且能動(dòng)態(tài)反映骨代謝情況，因此廣泛應(yīng)用于臨床[7]。BTM 包括骨吸收和骨形成兩類(lèi)標(biāo)志物。β-CTX 水平代表了破骨細(xì)胞的骨吸收活性[8]。PINP 反映成骨細(xì)胞合成骨膠原的能力，可用于評(píng)估成骨細(xì)胞活力[9]。OC 主要由成熟的成骨細(xì)胞、成牙質(zhì)細(xì)胞和增生的軟骨細(xì)胞合成，是骨組織中含量最多的非膠原蛋白。臨床上，血清OC 水平反映了成骨細(xì)胞功能[10]。

GLP-1 是一種腸促胰素，可葡萄糖濃度依賴(lài)性地刺激胰島素分泌，同時(shí)還可抑制攝食中樞，增加飽腹感、延緩胃排空、減輕體重、促進(jìn)胰島β 細(xì)胞增殖、抑制β 凋亡等[11]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示大鼠成骨樣細(xì)胞MC3T3-E1 存在GLP-1R，GLP-1 與受體結(jié)合后通過(guò)糖基磷脂酰肌醇/ 肌醇磷酸多糖（GPI/IPG）信號(hào)通路，下調(diào)早期成骨分化基因runt 相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2 的表達(dá)，上調(diào)骨鈣素的表達(dá)，提示GLP-1 可能促進(jìn)成骨細(xì)胞的晚期分化[12]。另有研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠應(yīng)用GLP-1R 激動(dòng)劑后，ALP、OC 的表達(dá)得以上調(diào)，增加骨密度，從而預(yù)防骨質(zhì)疏松的發(fā)生[13]。現(xiàn)有的研究結(jié)果表明，GLP-1 能抑制骨吸收。GLP-1R 基因敲除（Glp1r-/-）小鼠的破骨細(xì)胞數(shù)目增多、骨吸收增強(qiáng)，從而出現(xiàn)骨量減少、骨脆性增加[14]。對(duì)卵巢切除誘發(fā)骨質(zhì)疏松的老年小鼠注射艾塞那肽后，其β-CTX 水平下降[15]。度拉糖肽是一種長(zhǎng)效GLP-1R 激動(dòng)劑的周制劑，目前廣泛應(yīng)用于臨床。本課題旨在研究度拉糖肽對(duì)T2DM 骨代謝的影響及可能機(jī)制。

該研究結(jié)果顯示，治療12 周后，兩組患者的FBG、HbAlC、BMI、β-CTX 等指標(biāo)均較治療前明顯下降，治療組中治療組患者HbA1C、β-CTX 低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。而空腹C肽、PINP、OC 較治療前升高，且治療組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。提示度拉糖肽除了降糖、保護(hù)胰島功能外，還有利于骨生成，減少骨吸收，對(duì)骨代謝有正性調(diào)節(jié)作用?？紤]作用機(jī)制考慮如下：①通過(guò)控制血糖，從而解除糖毒性，改善胰島功能及骨代謝；②有研究發(fā)現(xiàn)GLP-1 通過(guò)絲裂原活化蛋白激酶/ 細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（MEK/ERK）和蛋白激酶C（PKC）通路明顯降低PPARγ、CCAAT 增強(qiáng)子結(jié)合蛋白β 和脂蛋白脂肪酶的表達(dá)，抑制人MSCs 向脂肪細(xì)胞分化，并促進(jìn)成骨細(xì)胞生成[16]。度拉糖肽可能通過(guò)上述類(lèi)似的作用途徑改善骨代謝。本研究中，治療組PINP、OC 較治療前升高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），考慮可能與病例數(shù)少、隨訪時(shí)間短有關(guān)，仍需要更多臨床研究進(jìn)行探討，以便于更好地服務(wù)臨床。

綜上所述，度拉糖肽可改善胰島功能、促進(jìn)骨形成以及抑制骨吸收，是T2DM 或者合并骨質(zhì)疏松的T2DM 患者的良好選擇。