基于陰陽學說探討注意缺陷多動障礙發(fā)病機制

李亞群, 宋宇塵, 韓新民, 袁海霞

隨著時代變化及生產方式、喂養(yǎng)方式、學習壓力的影響,注意缺陷多動障礙(attention deficit hyperactivity disorder,ADHD)等精神神經系統(tǒng)疾病患病率逐年上升,已經成為嚴重的公共衛(wèi)生問題[1],受到兒科、精神科、神經科醫(yī)生的廣泛關注,多認為ADHD屬于慢性疾病,目前國內外指南均提出需要行為干預與藥物治療相結合的綜合療法[2-3],但無論何種治療方案,目前臨床療效均不盡如人意。盡管中醫(yī)藥在改善多動、沖動任性方面有一定的優(yōu)勢,但是在注意力改善、減輕功能損害仍顯不足,因此,基于中醫(yī)陰陽學說尋求對ADHD病機本質的更深層次認識,探索新的中西醫(yī)綜合治療方案可能成為提高臨床療效的突破口。

陰陽學說是中醫(yī)學的基石,是中醫(yī)學世界觀、方法論形成的核心元素,在《黃帝內經》中就有較多論述,是貫穿中醫(yī)藥發(fā)展史的核心。《素問·陰陽應象大論》云:“陰陽者,天地之道也,萬物之綱紀,變化之父母,生殺之本始,神明之府。治病必求于本?！薄鹅`樞·病傳》云:“明于陰陽,如惑之解,如醉之醒?！庇纱丝梢?疾病的本質在于陰陽,病機的關鍵在于陰陽相對平衡紊亂。

《醫(yī)貫貶·陰陽論》云:“陰陽又各互為根,陽根于陰,陰根于陽;無陽則陰無以生,無陰則陽無以化。”張景岳在《景岳全書》中提出“善補陽者,必于陰中求陽,則陽得陰助而生化無窮;善補陰者,必于陽中求陰,則陰得陽升而泉源不竭?！庇纱丝梢?自然界萬事萬物都可以用陰陽來解釋,都有其陰陽屬性,陰陽不是絕對概念,是相對概念,事物的陰陽屬性、陰陽的相互關系是闡述疾病發(fā)生發(fā)展規(guī)律、辨證論治的基礎,陰陽互根互用、對立統(tǒng)一、消長轉化是其理論內涵,可以指導疾病的診治、預后的判斷,認為陰陽平衡是人體健康之本,一切疾病都是陰陽平衡失調的結果?，F(xiàn)代學者王正山[4]總結所謂陰陽平衡,從單一屬性上看,就是該屬性既不是陽虛,也不是陽實,既不是陰虛,也不是陰實的狀態(tài)。雖然疾病譜隨著時代的變化發(fā)生了改變,但是陰陽理論對于新發(fā)現(xiàn)疾病依然適用。

1 陰靜陽躁,治病求本

中醫(yī)古代醫(yī)籍中并無ADHD病名,其相關論述散見于“臟躁”“躁動”“健忘”“失聰”證中[5],《難經·二十難》云:“重陽者狂,重陰者癲”,陰陽二氣,陰靜陽躁,各司其職,如從陰則癲,陽氣不足,痰蒙神竅,出現(xiàn)神思渙散、抑郁、癡呆、不語等;從陽則狂,陽偏盛,陰偏衰,陰不斂陽,陽氣外動,故可見不寐、躁狂、沖動、抽動、焦慮等。但這些病名均不能體現(xiàn)ADHD的真正內涵,于是現(xiàn)代中醫(yī)兒科學者自經捷教授起從20世紀80年代始關注ADHD,經過多年診治經驗積累、臨床研究,將ADHD中醫(yī)病名定為兒童多動癥,提出ADHD的病機關鍵是陰陽平衡失調[3]。

2 陰陽基線水平變化,辨證識機隨之變化

《類經·陰陽類》云:“一陰一陽,互為進退,故消長無窮,終而復始。”《醫(yī)經溯洄集》云:“陰陽之在人,均則寧,偏則病,無過不及之謂均,過與不及之謂偏,盛則過矣,虛則不足矣?！标庩栐趯α⒍窢幹?取得了統(tǒng)一,維持陰陽的動態(tài)平衡,陰陽的消長需要穩(wěn)定在一定范圍內(可稱之為基線水平),人體的生命活動才能正常進行[6]。兒童臟腑嬌嫩,形氣未充,處于生長發(fā)育期,體內陰陽也在不斷增長,與成人相比,可能處于相對低基線水平的陰陽平衡。隨著年齡的增長,精血津液等陰性物質、陽氣功能不斷增長,可能在成人期達到相對高基線水平的陰陽平衡。

21世紀前由于我國人民群眾生活水平低,營養(yǎng)不足是導致先天稟賦不足、后天失養(yǎng)的主要因素,故這個時期的兒童屬于精血津液等陰性物質缺乏所導致陰靜不足的更低基線水平陰陽失衡,1985年經捷教授首次歸納ADHD患兒“神飛揚不定,志存變無恒,情反復無常及性急躁不耐”四種臨床見證[7],認為陰分不足,陰不制陽,陽盛于外是其發(fā)病根源,虛證為主,但虛中有實,屬于低基線水平的陰陽失衡,各派醫(yī)家多認為以肝腎陰虛最多見,研制出的上市中成藥以靜靈口服液[8]、小兒智力糖漿[9]為主治療陰靜不足所導致的陰陽失衡。

進入21世紀以來,尤其是現(xiàn)階段我國已全面進入小康社會,人民生活水平大幅度提高,一方面兒童飲食因素已發(fā)生了極大的改變,由營養(yǎng)不足到營養(yǎng)過剩(過食貪食肥甘厚膩生冷之品),損傷脾胃,導致內生痰濕,從而化熱,出現(xiàn)陽熱證(痰火內擾);另一方面家長過度溺愛或望子成龍期望值過高,家長往往過于焦慮或者抑郁,學校及家長施加兒童的壓力過大,情志因素致病亦明顯增多,導致肝郁化火的陽熱證(心肝火旺),均屬于高基線水平陽動有余導致的陰陽失衡。故而將心肝火旺、痰火內擾作為目前ADHD最常見的證型,已編入多本中醫(yī)兒科學教材及中醫(yī)兒科診療指南[10]。

3 實驗醫(yī)學之陰陽

ADHD西醫(yī)發(fā)病機制目前研究熱點在神經遞質失衡,多巴胺和去甲腎上腺素遞質失衡是其機制之一[11],尤其是“多巴胺缺陷理論”最為公認[12]。結合課題組前期實驗研究,發(fā)現(xiàn)多巴胺、去甲腎上腺素的合成、釋放和清除的失衡可能是ADHD發(fā)病的根本原因[13-20],多巴胺受體分為兩類,D1類受體(包括D1和D5)和D2類受體(包括D2、D3、D4),從神經元攝取體內的酪氨酸開始,被酪氨酸羥化酶催化形成多巴胺,多巴脫羧酶可以促進細胞質內的多巴脫羧基形成多巴胺,這兩個酶影響多巴胺的合成;隨后在去甲腎上腺素神經元細胞中多巴胺被多巴胺β羥化酶催化形成去甲腎上腺素,適度水平的去甲腎上腺素能夠改善前額葉皮質功能,但是過高水平去甲腎上腺素(如在壓力下釋放)可損害工作記憶,多巴胺/去甲腎上腺素失衡與ADHD發(fā)病有關;D1樣受體通過G蛋白亞基α的兩個亞型Gαs、Gαolf來激活腺苷酸環(huán)化酶(adenylatecyclase,AC)-環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine mono phosphate,cAMP)-蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)信號通路;D2樣受體則通過G蛋白亞基α的另一個亞型Gαi/o反向調節(jié)AC-cAMP-PKA信號通路,故AC-cAMP-PKA信號通路的表達水平由D1與D2樣受體共同維持。D1及D2樣受體又能分別經過Gαs和Gαi/o途徑,轉導相關信號,再磷酸化cAMP反應元件結合蛋白(cyclic AMP response element-binding protein,CRBE)Ser133位點進而激活CRBE,從而影響細胞內基因的調節(jié)表達,影響多巴胺的釋放;多巴胺轉運體表達的異常影響多巴胺的重攝取。多巴胺和去甲腎上腺素通過額葉皮質-紋狀體-小腦神經調節(jié)通路對前額葉執(zhí)行功能發(fā)揮重要作用;G蛋白偶聯(lián)受體存在下調其功能活性的脫敏及上調其功能活性的超敏現(xiàn)象,多巴胺受體激活后通過脫敏、內吞、酶解、復敏等在細胞表面和細胞內池間處于動態(tài)平衡;研究還發(fā)現(xiàn)ADHD與神經炎癥相關,安神定志靈能夠通過抑制血清、前額葉和海馬中白細胞介素-1β、白細胞介素-4、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子α和單核細胞趨化蛋白等促炎因子的表達、促進抗炎因子白細胞介素-10的分泌來改善ADHD核心癥狀。由此可見,D1、D2類受體之間、多巴胺受體脫敏與復敏、多巴胺、去甲腎上腺素的合成釋放與清除、促炎與抗炎之間具有相互拮抗的生理作用,相互影響,相互調節(jié),保持著動態(tài)平衡,與陰陽之間互根互用、對立統(tǒng)一、消長轉化的關系極其相似,因此,單胺類神經遞質多巴胺、去甲腎上腺素的調控與中醫(yī)學陰陽平衡理論密切相關。

4 西藥治療之陰陽

目前公認治療ADHD的西藥包括中樞興奮劑(哌甲酯和右苯丙胺)類、非中樞興奮劑(托莫西汀和胍法辛)[2],研究報道,哌甲酯對多動癥患兒具有顯著療效,但不同亞型療效有一定差異,其中沖動-多動型療效更佳[21-22];有研究表明,托莫西汀治療組患兒上課時的注意力明顯提高,完成作業(yè)的時間明顯縮短,臨床發(fā)現(xiàn)托莫西汀治療注意力缺陷為主型效果更佳[23]。據(jù)此,我們推斷哌甲酯可能具有治療多動癥陽證的作用(降火以達到陰陽平衡的目的),托莫西汀具有治療多動癥陰證的作用(滋陰以達到陰陽平衡的目的)。

5 陽證易治,陰證難愈

ADHD的預后跟陰陽平衡有關,陽證易治,陰證難治(陰證包括肝腎陰虛證、心脾兩虛證),臨床上往往見到多動沖動任性、急躁易怒者經清心肝之火、豁痰之后癥狀明顯改善,而以神思渙散、健忘為主的陰證患兒往往見效不明顯,尤其是先天不足智力稍低的患兒療效更差,目前尚沒有文獻數(shù)據(jù)支持,有待進一步研究證實。正如西醫(yī)學者將ADHD分為三個亞型:注意力缺陷為主型、多動沖動為主型、混合型[21],分型的變化亦體現(xiàn)了陰陽之間消長變化、相互轉化的特點,多動往往不會持續(xù)到成年期,而注意缺陷會持續(xù)到成年期造成職業(yè)地位低等社會功能損害。

6 結語

ADHD的發(fā)病機制仍在不斷研究中,現(xiàn)代中醫(yī)兒科學者公認陰陽平衡失調是ADHD的病機關鍵,本文從宏觀陰陽理論、分子生物學微觀陰陽理論探討其發(fā)病機制、治療及預后,認為由于目前兒童飲食、情志致病因素的變化,ADHD是以陽亢為主的高基線水平陰陽平衡失調,治療當以清瀉心肝之火平亢陽以達“陰平陽秘,精神乃治”的目的,陽證易治,預后相對較好,順應自然界陰陽,調飲食、暢情志,才可以不斷維持各個基線水平的陰陽平衡,預防ADHD的發(fā)生發(fā)展。實驗研究多集中在信號通路方向研究ADHD發(fā)病機制,尚不足以有效顯示ADHD的發(fā)病機制,需從陰陽平衡理論來指導實驗研究方向,例如從多巴胺/去甲腎上腺素、多巴胺合成+釋放信號通路/清除信號通路、脫敏/復敏、D1樣受體/D2樣受體、促炎因子/抗炎因子等方向來研究,可能更符合ADHD陰陽失衡的病機特點。課題組目前的國家自然科學基金項目(81873342)正在研究多巴胺突觸囊泡循環(huán)中促囊泡循環(huán)因子與抑制囊泡循環(huán)因子的關系,以及安神定志靈對突觸囊泡循環(huán)的影響,以期為注意缺陷多動障礙中醫(yī)藥治療提供新的靶點及方向。