王亞楠 黃昆侖 仝濤

摘 要：綜述了肥胖與慢性炎癥關(guān)聯(lián)機(jī)制的研究進(jìn)展，以期為肥胖的機(jī)制研究、食品功能成分開發(fā)、新藥研發(fā)，以及臨床治療等提供科學(xué)依據(jù)。

關(guān)鍵詞：肥胖；發(fā)病機(jī)制；炎癥反應(yīng)

世界衛(wèi)生組織（WHO）最新全球評估數(shù)據(jù)顯示，自1975年以來，世界肥胖人數(shù)已增長近3倍；2016年，18歲（含）以上成年人中逾19億人超重，其中超過6.5億人肥胖，分別占總?cè)丝跀?shù)達(dá)39%、13%；2016年，超過3.4億名5～19歲兒童和青少年超重或肥胖，從1975年的僅4%大幅上升到2016年的18%以上；2019年，估計(jì)有3 820萬5歲以下兒童超重或肥胖，其中近一半生活在亞洲［1］。在中國，2020年12月發(fā)布的《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告（2020年）》指出我國成年居民超重肥胖超過50%，6～17歲、6歲以下兒童青少年超重肥胖率分別達(dá)到19%和10.4%。肥胖已成為影響國民生命健康的因素，如肥胖人群中心血管疾?。ㄖ饕切呐K病和中風(fēng)）［2-6］的發(fā)病率和死亡率顯著高于正常人群，肥胖人群又多數(shù)伴有糖尿?。?］發(fā)生，肥胖患者高血壓［8］發(fā)生率也明顯高于體重正?；颊?，另外骨關(guān)節(jié)炎［9-10］以及各種癌癥［11］等悉數(shù)報(bào)道均有肥胖的危險(xiǎn)因素存在。所以對于肥胖的發(fā)病機(jī)制的探究以及相關(guān)藥物的研發(fā)已刻不容緩。

炎癥是當(dāng)機(jī)體受到外界刺激時(shí)的一種協(xié)調(diào)反應(yīng)，從而使機(jī)體的內(nèi)環(huán)境以及內(nèi)環(huán)境和外環(huán)境之間達(dá)到新的均衡。肥胖引發(fā)的炎癥反應(yīng)涉及炎性細(xì)胞因子和急性蛋白（如C-反應(yīng)蛋白）的系統(tǒng)性增加、白細(xì)胞向炎癥組織的聚集、脂肪組織白細(xì)胞的激活和組織纖維化等［12］。過去幾十年的研究中，對肥胖發(fā)病機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)肥胖與炎癥存在密切聯(lián)系，與其他感染、自身免疫性疾病不同，由肥胖引起的炎癥則屬于一種機(jī)體固有免疫系統(tǒng)的低強(qiáng)度激活，并伴隨時(shí)間推移影響機(jī)體穩(wěn)態(tài)。肥胖患者體內(nèi)環(huán)境中的炎癥是由多器官共同參與介導(dǎo)，與代謝相關(guān)的重要器官以及信號通路長期均受到負(fù)面影響。肥胖最直接相關(guān)脂肪組織不僅作為脂類能量的儲存場所，還是人體重要的內(nèi)分泌器官，同時(shí)參與免疫系統(tǒng)的相互作用［13］。有研究提示，肥胖患者體內(nèi)白色脂肪細(xì)胞不斷膨脹、缺氧和壞死就會引發(fā)后續(xù)一系列代謝性炎癥反應(yīng)。Shan等［14］的研究也提示，肥胖條件下巨噬細(xì)胞肌醇依賴性酶-1α能夠阻遏巨噬細(xì)胞的M2極性活化，進(jìn)而誘發(fā)脂肪組織炎癥。Razolli等［15］在小鼠肝臟和脂肪中研究受肥胖影響的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中觀察到巨噬細(xì)胞基因穩(wěn)定且過度表達(dá)。多種炎癥信號輸入也會導(dǎo)致代謝紊亂，如M1經(jīng)典活化的巨噬細(xì)胞發(fā)出的自分泌和旁分泌信號會影響脂肪細(xì)胞的胰島素信號和脂肪生成，而未刺激或M2活化的巨噬細(xì)胞則不會產(chǎn)生這些影響［16］。另外，肥胖可誘發(fā)大腦和脂肪組織中的炎癥通路的激活，促使維持胰島素和瘦素敏感性的生理反應(yīng)失調(diào)。

本文就近年來從炎癥反應(yīng)的角度對肥胖發(fā)病機(jī)制中涉及到的不同組織細(xì)胞和分子機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為肥胖等相關(guān)疾病的機(jī)制研究、食品功能成分開發(fā)、新藥研發(fā)，以及臨床治療等提供新思路和新策略。

1 肥胖與慢性炎癥反應(yīng)的關(guān)系

肥胖發(fā)病機(jī)制涉及脂肪組織、胰腺胰島、下丘腦、肝臟肌肉以及腸道等不同部位的慢性炎癥反應(yīng)，接下來就不同部位的炎癥反應(yīng)進(jìn)行介紹。

1.1 脂肪組織

肥胖引起的代謝能量失調(diào)導(dǎo)致機(jī)體能量過剩，過多的甘油三酯累積在白色脂肪組織（WAT）中，導(dǎo)致脂肪生成增加，脂肪細(xì)胞肥大、增生、內(nèi)分泌功能紊亂以及慢性低度炎癥等［17-18］。脂肪組織根據(jù)其自身結(jié)構(gòu)功能和細(xì)胞組分的不同又分為皮下脂肪、內(nèi)臟脂肪等，不同的脂肪組織中又包含有前脂肪細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、成纖維細(xì)胞以及免疫細(xì)胞等。當(dāng)機(jī)體處于正常與肥胖不同狀態(tài)時(shí)，免疫細(xì)胞的組成存在較大差異，如在肥胖狀態(tài)下，巨噬細(xì)胞的數(shù)量、位置、表型都會發(fā)生顯著性改變，內(nèi)臟脂肪巨噬細(xì)胞數(shù)目占比可從正常狀態(tài)的10%～15%升高到肥胖狀態(tài)的40%～50%［19］。另外，肥胖過程中，脂肪組織的中巨噬細(xì)胞逐漸發(fā)生轉(zhuǎn)化，M2型細(xì)胞逐漸向M1型細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化，M1型細(xì)胞增多，M2型減少，M1/M2比例發(fā)生變化。除巨噬細(xì)胞自身發(fā)生改變外，肥胖人群中，在脂肪組織中Th1和CD8+T細(xì)胞分泌的干擾素（IFN-γ）的增加又反過來刺激M1型巨噬細(xì)胞的分化，通過調(diào)節(jié)氧化反應(yīng)、新陳代謝等促進(jìn)巨噬細(xì)胞浸潤［20-21］。Elgazar-Carmo等［22］研究提示，中性粒細(xì)胞在脂肪組織炎癥中也有重要功能，高脂飲食小鼠模型中，中性粒細(xì)胞是免疫細(xì)胞中最早聚集于脂肪組織，從高脂飲食喂養(yǎng)的第3～90天整個過程中都有觀察到大量中性粒細(xì)胞聚集于脂肪組織中，最大差異倍數(shù)達(dá)正常飲食小鼠模型中中性粒細(xì)胞數(shù)目的20倍。肥胖小鼠脂肪組織TNF、IL-6、IL-1分泌增加，促炎細(xì)胞因子表達(dá)增加［23］。此外，脂肪組織中炎癥反應(yīng)的輸入還包括內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、脂肪組織缺氧、脂肪細(xì)胞死亡等［24］。

1.2 胰腺胰島

肥胖是引起2型糖尿病（T2DM）的重要危險(xiǎn)因素，肥胖者常表現(xiàn)為胰島素抵抗，高胰島素血癥和糖耐量減低。Toll樣受體（TLR-4）信號通路是外源性或內(nèi)源性炎癥相關(guān)分子激活的主要促炎通路之一，其配體和下游產(chǎn)物在T2DM和高危個體中系統(tǒng)性增加。在分離的人胰島中，脂多糖（LPS）依賴TLR4誘導(dǎo)IL-1、IL-6、IL-8、TNF的產(chǎn)生，嚴(yán)重影響胰島細(xì)胞的生存和功能，He等［25］研究發(fā)現(xiàn)，肥胖者組的TLR4反應(yīng)增強(qiáng)，與正常組相比，胰島中IL-1、IL-6和IL-8表達(dá)水平升高。TLR4的激活導(dǎo)致了人胰島復(fù)雜的多細(xì)胞炎癥反應(yīng)，包括細(xì)胞分裂，細(xì)胞因子的產(chǎn)生和巨噬細(xì)胞在胰島的富集，在肥胖患者中，TLR4反應(yīng)的放大可能會加速細(xì)胞損傷以及糖尿病的進(jìn)展。

此外，有研究指出，肥胖動物模型的胰島中髓系細(xì)胞（主要是單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）數(shù)量增加［26］。Ehses等［27］對肥胖相關(guān)胰島巨噬細(xì)胞的綜合分析發(fā)現(xiàn)高脂飲食組C57BL/6J小鼠和GK大鼠胰腺中巨噬細(xì)胞數(shù)量增加，此外，T2DM組的胰島釋放大量的炎性細(xì)胞因子和趨化因子，如IL-6、IL-8、CXCL1、粒細(xì)胞集落刺激因子、巨噬細(xì)胞炎性蛋白1等。Wei等［28］研究發(fā)現(xiàn)，肥胖相關(guān)的胰島炎癥主要由巨噬細(xì)胞介導(dǎo)，而適應(yīng)性免疫細(xì)胞的參與作用微乎其微。此外，胰島巨噬細(xì)胞也影響細(xì)胞的胰島素分泌能力，通過這些機(jī)制，駐留在胰島的巨噬細(xì)胞為肥胖的炎癥反應(yīng)奠定基礎(chǔ)［29］。

1.3 下丘腦

下丘腦是一個關(guān)鍵參與調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)的重要腦區(qū)，其中，下丘腦中葉（MBH）的弓形核（ARC）起著重要的調(diào)控作用。ARC由兩個功能拮抗的神經(jīng)元群組成，即刺鼠相關(guān)蛋白（AgRP）/神經(jīng)肽Y （NPY）神經(jīng)元和阿黑皮素原（POMC）/可卡因和安非他明調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄肽（CART）神經(jīng)元［30］。有研究提示，星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞均參與了能量穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)，高脂肪飲食引起的下丘腦炎癥會使能量穩(wěn)態(tài)失調(diào)，導(dǎo)致胰島素抵抗、葡萄糖耐受不良和肥胖［31-34］。De Souza等［35］報(bào)道高脂飲食通過激活JNK（c-Jun N-terminal kinase）和NF-κB（nuclear factor-κB）通路，誘導(dǎo)Wistar大鼠促炎細(xì)胞因子如IL-1β、IL-6和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的表達(dá)，從而誘發(fā)下丘腦炎癥，改變胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。Holland等［36］研究提示，高脂飲食的攝入激活C57BL/6J小鼠下丘腦炎癥信號通路，導(dǎo)致食物攝入和營養(yǎng)儲存增加，其主要原因是代謝產(chǎn)物如二?；视秃蜕窠?jīng)酰胺在下丘腦積聚，并誘導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的瘦素和胰島素抵抗。Wang等［37］研究發(fā)現(xiàn)，肥胖引發(fā)的下丘腦炎癥是由交感神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)出的信號產(chǎn)生的，交感神經(jīng)系統(tǒng)能誘導(dǎo)脂肪組織的炎癥變化，以應(yīng)對神經(jīng)損傷。下丘腦炎癥的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，炎癥信號有兩種不同生理作用，即炎癥信號在某些情況下產(chǎn)生負(fù)能量平衡（厭食癥），而在其他情況下產(chǎn)生正能量平衡（體重增加），就中樞系統(tǒng)的整體調(diào)控作用，兩種不同的生理作用也為進(jìn)一步針對下丘腦炎癥調(diào)控機(jī)體肥胖或代謝性疾病靶點(diǎn)研究提供方向。

1.4 肝臟

肥胖、T2DM、高脂血癥等單獨(dú)或共同構(gòu)成非酒精性脂肪肝（NAFLD）的易感因素。肥胖伴有肝臟脂肪變性者中發(fā)現(xiàn)，炎癥和代謝的許多信號都發(fā)生升高（如JNK、TLR4和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激），與肥胖對脂肪組織的影響相似，NAFLD與M1/Th1細(xì)胞因子的增加和免疫細(xì)胞數(shù)量的增加有關(guān)［38］。NAFLD的發(fā)生和發(fā)展是一個持續(xù)而復(fù)雜的病理生理過程，肝細(xì)胞、Kuffer細(xì)胞、肝星形細(xì)胞和NK細(xì)胞等在整個發(fā)病過程中都發(fā)揮重要作用。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，Kuffer細(xì)胞在肥胖者肝組織炎癥反應(yīng)的啟動和發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，Kuffer細(xì)胞M1-M2極化表型的動態(tài)變化與肝組織脂肪變性程度緊密相關(guān)?？寡字疽蜃又?lián)素通過抑制促炎細(xì)胞因子TNF-α表達(dá)并增加抗炎因子（IL-10）表達(dá)來促進(jìn)M2型Kuffer細(xì)胞極化［39］。

1.5 肌肉

高脂飲食小鼠骨骼肌中促炎巨噬細(xì)胞增加，與人類的代謝風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物相關(guān)［40］。Saghizadeh等［41］研究發(fā)現(xiàn)，肥胖患者骨骼肌中有炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生和炎癥反應(yīng)的增加。肌細(xì)胞通過模式識別受體（TLR4）對炎癥信號信號作出反應(yīng)，TLR4功能缺失的動物骨骼肌氧化能力增強(qiáng)，空腹甘油三酯和非酯化游離脂肪酸水平降低，炎癥還與浸潤巨噬細(xì)胞有關(guān)，巨噬細(xì)胞在肥胖肌肉中被誘導(dǎo)，并具有M1極化特性［42］。Laurentius等［43］研究發(fā)現(xiàn)，在老齡雄性SD大鼠中，高脂飲食誘導(dǎo)的肌肉損失與長鏈脂肪酸酯的大量沉積以及骨骼肌組織中炎癥標(biāo)志物RANTES、單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）和MIP-2水平的升高有關(guān)。除此之外，單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的遷移與肌肉損傷和修復(fù)也存在內(nèi)在的聯(lián)系［44］。

1.6 腸道

數(shù)以萬億計(jì)的微生物生活在腸道中，被統(tǒng)稱為腸道微生物群［45］。微生物在腸道的定植過程在產(chǎn)前就已開始，出生后仍會繼續(xù)寄居，并受到孕齡、分娩方式（自然分娩或剖腹產(chǎn)）、飲食（母乳喂養(yǎng)或嬰兒配方奶粉）、衛(wèi)生和抗生素暴露等因素的調(diào)節(jié)［46］。全身性LPS在健康人群中濃度低，但在肥胖人群中濃度較高，在高脂飲食期間，腸道微生物群被改變，從而導(dǎo)致腸道通透性和菌群代謝產(chǎn)物水平的增加。研究表明，LPS啟動了與肥胖和胰島素抵抗有關(guān)的炎癥相關(guān)過程［47-48］。LPS的結(jié)構(gòu)中含有脂質(zhì)A，能夠通過腸緊密連接漏出或滲透乳糜微粒穿過胃腸道粘膜，乳糜微粒是將膳食甘油三酯和膽固醇從腸道吸收到血漿的脂蛋白，一旦到達(dá)全身循環(huán)，LPS就會浸潤肝臟或脂肪組織，引發(fā)先天性免疫反應(yīng)［49］。LPS與血漿LPS結(jié)合蛋白（LBP）結(jié)合，激活位于巨噬細(xì)胞細(xì)胞膜上的受體蛋白CD14，由此所產(chǎn)生的復(fù)合物結(jié)合巨噬細(xì)胞表面的TLR4，觸發(fā)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，激活基因的表達(dá)編碼炎癥信號產(chǎn)物，如NF-κB和激活蛋白1 （AP-1）等［50］。Kim等［51］研究發(fā)現(xiàn)，高脂肪飲食誘導(dǎo)腸道微生物群改變，通過TLR4信號通路，增加腸管內(nèi)毒素水平和血漿內(nèi)內(nèi)毒素水平，加重小鼠的炎癥和肥胖。肥胖狀態(tài)下，黏膜相關(guān)恒定T細(xì)胞（MAIT）在脂肪組織中通過誘導(dǎo)M1巨噬細(xì)胞以MR1依賴的方式極化，在腸道中通過誘導(dǎo)微生物群失調(diào)和腸道完整性喪失導(dǎo)致代謝功能障礙。MAIT細(xì)胞配體抑制劑的治療顯示其作為一種對抗炎癥、生態(tài)失調(diào)和代謝紊亂的策略的潛力［52］。

2 肥胖進(jìn)程中涉及到的信號傳導(dǎo)方式

許多信號分子介導(dǎo)炎癥和肥胖等代謝性疾病，將代謝性問題轉(zhuǎn)化為慢性炎癥問題，接下來將重點(diǎn)介紹幾種在肥胖過程中參與調(diào)節(jié)的信號傳導(dǎo)方式。

2.1 模式識別受體

模式識別受體（PRRs）是一類主要表達(dá)于固有免疫細(xì)胞表面、非克隆性分布、可識別一種或多種病原體相關(guān)分子模式（PAMP）的識別分子，其與病原生物表面的PAMP的相互識別和作用是啟動固有免疫應(yīng)答的關(guān)鍵［53］。其中Toll樣受體（TLR）信號研究最受關(guān)注，其將膳食脂肪酸與代謝綜合征聯(lián)系起來［54］。哺乳動物的TLR是I型跨膜蛋白，具有大的胞外結(jié)構(gòu)域，包括多個豐富的亮氨酸重復(fù)結(jié)構(gòu)，這些結(jié)構(gòu)在受體之間差異很大，細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)更為保守，主要由稱為Toll/IL-1受體（TIR）同源結(jié)構(gòu)域的定義明確的結(jié)構(gòu)域組成［55］。TLRs廣泛表達(dá)，但表達(dá)的特定亞群在不同組織和細(xì)胞類型之間差異很大。例如，單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表達(dá)除TLRs 3和9之外的所有TLRs，髓樣樹突狀細(xì)胞表達(dá)TLRs 1、2、5、6和8，漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞只表達(dá)TLRs 7和9［56-57］。在TLR家族中，TLR4研究最為清楚，研究結(jié)果表明，飽和脂肪酸（SFAs）作為TLR4激動劑，并觸發(fā)其炎癥反應(yīng)。其作用方式主要有以下：（1）SFAs被CD14-TLR4-MD2復(fù)合物識別并觸發(fā)炎癥通路，作用途徑類似于LPS［58］。高脂飲食攝入后，SFAs會導(dǎo)致腸道菌群的改變，產(chǎn)生過量LPS，增強(qiáng)這種天然TLR4配體數(shù)目［58］。（2）此外，代謝性內(nèi)毒素血癥可以導(dǎo)致氧化應(yīng)激，從而產(chǎn)生致動脈粥樣硬化的氧化低密度脂蛋白（oxLDL）和氧化磷脂，觸發(fā)CD36-TLR4-TLR6炎癥反應(yīng)［59］。大量SFAs消耗轉(zhuǎn)化增加了血脂和弱氧化低密度脂蛋白（mmLDL）、oxLDL的形成。與oxLDL不同，mmLDL參與CD14-TLR4-MD2炎癥通路的激活。這些分子可以通過髓樣分化因子（MyD88）誘導(dǎo)TLR4炎癥反應(yīng)和/或MyD88通路，進(jìn)而促進(jìn)促炎的轉(zhuǎn)錄因子（NF-κB）的表達(dá)［60］。

TLR激活下游的細(xì)胞內(nèi)信號通過多種途徑發(fā)生，這些途徑可能依賴于或獨(dú)立于適配體蛋白MyD88，MyD88依賴的信號通路有助于導(dǎo)致肥胖的下丘腦炎癥。TLR/IKKβ信號傳導(dǎo)終點(diǎn)NF-κB，最終發(fā)揮減弱促炎癥基因的轉(zhuǎn)錄［61］，高脂飲食引起的NF-κB敏感基因之一是蛋白激酶Ikke，通過抑制產(chǎn)熱作用，維持體重和胰島素抵抗［62］。核苷酸寡聚結(jié)構(gòu)域樣受體（NLRs）家族也能在多種情況下感知由肥胖引起的信號，NLRs可被壓力或死亡細(xì)胞危險(xiǎn)信號激活，并動員白細(xì)胞對這些刺激產(chǎn)生抑制組織損傷的作用［63］。在巨噬細(xì)胞中，NLR的激活刺激NLRP3炎性小體，通過Caspase-1誘導(dǎo)IL-1和IL-18的產(chǎn)生，這些途徑導(dǎo)致慢性高血糖的胰腺細(xì)胞死亡，并影響糖尿病的進(jìn)展［64］。

2.2 神經(jīng)酰胺

神經(jīng)酰胺酰鏈長度從C14∶0到C30∶0不等，其中C16∶0是胰島素敏感性和脂肪酸氧化的關(guān)鍵負(fù)調(diào)節(jié)因子［65］。代謝和炎癥之間的一個關(guān)鍵共同點(diǎn)可能在于細(xì)胞內(nèi)脂類物質(zhì)如神經(jīng)酰胺和鞘脂質(zhì)的平衡［66］。神經(jīng)酰胺和其他刺激因子，如脂肪酸、促炎性細(xì)胞因子、氧化和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等，激活JNK、NF-κB、TLR途徑，在肥胖中觸發(fā)炎癥和胰島素抵抗，抑制神經(jīng)酰胺的產(chǎn)生可阻礙SFAs對胰島素抵抗的誘導(dǎo)［67-68］。在大鼠下丘腦側(cè)腦室給予外源性神經(jīng)酰胺后，發(fā)現(xiàn)下丘腦出現(xiàn)炎癥和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，能量穩(wěn)態(tài)受損導(dǎo)致肥胖［69］。神經(jīng)酰胺被視為下丘腦中胃饑餓素和瘦素信號的下游介質(zhì)，神經(jīng)酰胺水平的增加促進(jìn)進(jìn)食和體重增加［70］。TLR4激活下游的影響不僅限于NF-κB的激活，LPS和SFAs誘導(dǎo)神經(jīng)酰胺合成依賴于包括下丘腦和肌肉在內(nèi)的許多代謝組織中的TLR4，在這些組織中神經(jīng)酰胺的生成可以通過Akt抑制胰島素信號通路。胰島素致敏激素脂聯(lián)素通過刺激神經(jīng)酰胺酶活性，調(diào)節(jié)神經(jīng)酰胺和鞘氨醇-1-磷酸之間的平衡，增強(qiáng)神經(jīng)酰胺分解代謝，對多種細(xì)胞類型具有促進(jìn)胰島素敏感性和抑制促炎通路的積極作用［71］。在人皮下脂肪組織中發(fā)現(xiàn)C16：0神經(jīng)酰胺增加，在女性中與脂聯(lián)素水平也呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)關(guān)系［72］。

2.3 JNK和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

除NF-κB以外，肥胖還可以通過IKK /NF-κB共享上游途徑激活胰島素反應(yīng)性組織中的JNK，從而影響胰島素、高血糖和炎性細(xì)胞因子等應(yīng)激信號。與其他炎癥信號成分相比，JNK在肥胖癥造血細(xì)胞和非造血細(xì)胞中的不同作用得到了證實(shí)，JNK1和JNK2異構(gòu)體均參與代謝調(diào)控，而JNK1對DIO的保護(hù)作用更為突出［73］。JNK1在非造血細(xì)胞中控制體重和能量消耗，與IKK信號通路一樣，JNK1也調(diào)節(jié)下丘腦信號；下丘腦中JNK1的失活保護(hù)小鼠免受DIO的損傷［74］。造血細(xì)胞中JNK1的失活不會改變肥胖，但足以減輕肥胖引起的炎癥，對代謝產(chǎn)生有利影響［75］。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激分子途徑的下游激活似乎與多種代謝組織（如下丘腦、脂肪組織）中的JNK1和IKK /NF-κB激活途徑密切相關(guān)［76］。肥胖患者普遍激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號，而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的藥物抑制可逆轉(zhuǎn)代謝功能障礙［77］。

3 肥胖的抗炎機(jī)制治療

現(xiàn)行肥胖的治療策略主要包括通過醫(yī)學(xué)手段的營養(yǎng)指導(dǎo)治療，減少飲食中能量攝取，減少久坐不動等行為方式，增加運(yùn)動量。藥物治療主要有像節(jié)食和鍛煉輔助治療藥物芬特明，其作用可能是通過介導(dǎo)下丘腦釋放兒茶酚胺從而降低食欲，但尚不明確其確切作用機(jī)制并且存在多種副作用［78］。許多其他治療藥物，如二乙基丙胺、西布曲明、氯沙卡素，被開發(fā)用于治療肥胖，但也有部分藥物存在眾多不良反應(yīng)，如高血壓、脈搏變化、頭痛、頭暈、惡心、抑郁等嚴(yán)重副作用。食品中天然生物活性化合物具有較好的安全性以及相應(yīng)的藥理活性，因此，飲食干預(yù)療法已成為治療肥胖和代謝性疾病的有前途的工具。水果、蔬菜、堅(jiān)果、藥草和香料等都是富含生物活性植物化學(xué)物質(zhì)的植物性食物，例如，食物中含有的酚類化合物、類黃酮、植物甾醇和類胡蘿卜素等植物活性物質(zhì)對肥胖等代謝性疾病有一定的預(yù)防和治療潛力。

4 展望

炎癥在肥胖的發(fā)生與發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用，然而，仍有許多矛盾有待解決，如下丘腦炎癥如何引起肥胖和厭食癥兩種不同作用的、先天免疫系統(tǒng)在維持肥胖中的作用如何、炎癥信號的慢性激活與急性炎癥信號之間存在怎樣的異同等。因此需要對引起疾病表型的不同細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和淋巴細(xì)胞）、細(xì)胞因子等有更深入的認(rèn)識。一系列研究提示，食品中的生物活性成分表現(xiàn)出來良好的藥理活性，并且具備良好的安全性，食品中的生物活性化合物為新型功能食品開發(fā)、藥物研發(fā)等提供巨大的寶庫。因此，通過對食品中的活性成分的作用機(jī)理目前缺乏深入研究，亟待進(jìn)一步考察，所以針對上述問題，可以從炎癥角度出發(fā)系統(tǒng)闡述慢性炎癥與肥胖的關(guān)聯(lián)性，通過食品中活性成分的生物功效探討，希望為其進(jìn)一步開發(fā)研制提供啟示和思路。

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Abstract：The paper reviewed the pathogenesis of obesity and chronic inflammation in recent years to provide new ideas and strategies for the mechanism research，research of food functional ingredients，new drug development，and clinical treatment of obesity.

Keywords：obesity；pathogenesis；inflammation