通竅鼻炎顆粒治療變應(yīng)性鼻炎療效與安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)與Meta分析

雷媛 王智巧 潘馨 張勤修

【摘要】目的：評(píng)價(jià)通竅鼻炎顆粒治療變應(yīng)性鼻炎的療效與安全性。方法：計(jì)算機(jī)檢索CNKI、萬(wàn)方、維普、Pubmed、Embase、Cochrane library、Medline數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索內(nèi)容為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2022年4月的關(guān)于通竅鼻炎顆粒治療變應(yīng)性鼻炎的臨床研究，使用NoteExpress軟件根據(jù)預(yù)先制定的納入排除標(biāo)準(zhǔn)整理篩選文獻(xiàn)，評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，提取相關(guān)數(shù)據(jù)信息，使用Revman 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，得出結(jié)果，并進(jìn)行討論。結(jié)果：試驗(yàn)組在臨床療效、不良反應(yīng)、血清炎性指標(biāo)、鼻腔生理功能等幾方面與對(duì)照組相比，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。結(jié)論：通竅鼻炎顆粒可安全有效地治療AR，但需要納入更多大樣本，高質(zhì)量的 RCT研究來(lái)支持這一結(jié)論。

【關(guān)鍵詞】通竅鼻炎顆粒；變應(yīng)性鼻炎；鼻鼽；系統(tǒng)評(píng)價(jià)；Meta分析

【中圖分類號(hào)】R276.1【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A【文章編號(hào)】1007-8517（2023）10-0108-07

Efficacy and Safety of Tongqiao Biyan Granule for Allergic Rhinitis：

A Systematic Review and Meta-analysisLEI Yuan1WANG ZhiQiao1PAN Xin1ZHANG QinXiu2*

1.School of Clinical Medicine， Chengdu University of Traditional Chinese Medicine， Chengdu 610072，? China；

2.Department of Otolaryngology， Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine， Chengdu 610075， ChinaAbstract：Objective To evaluate the efficacy and safety of Tongqiao Biyan Granule in the treatment of Allergic Rhinitis.Method English databases including PubMed， Embase， Cochrane Library and Chinese databases including CNKI， Wanfang， VIP databases were searched. To collect the clinical research on the treatment of allergic rhinitis with Tongqiao Biyan Granule from the databases， the time is from the establishment of each database to April 2022. Using NoteExpress software to manage these studies， Screening literature according to the predetermined inclusion and exclusion criteria，evaluating the quality of each document，and extracting relevant data included in the literature. Statistical analyses were performed using RevMan 5.3 software （The Cochrane Collaboration）. We got the results and had a discussion. Results The difference between the experimental group and the control group was statistically significant in clinical efficacy， adverse reactions， the level of serum IgE and nasal physiological function. Conclusion Tongqiao Biyan Granule is effective and safe for allergic rhinitis， but more large samples and high-quality RCTs are needed to support this conclusion.

Keywords：Tongqiao Biyan Granule; Allergic Rhinitis; Biqiu; Systematic Review; Meta-analysis

變應(yīng)性鼻炎（allergic rhinitis，AR）是一種常見的過敏性疾病，是體外環(huán)境因素作用于機(jī)體導(dǎo)致的由IgE介導(dǎo)、Th2主導(dǎo)、肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞及其他相關(guān)細(xì)胞參與完成的以打噴嚏、流鼻涕、鼻塞和鼻癢為主要特征的鼻黏膜免疫炎性疾?。?］，嚴(yán)重者可并發(fā)哮喘、結(jié)膜炎、中耳炎、鼻竇炎和鼻息肉等疾病。有研究［2］報(bào)道，40%的AR患者可合并支氣管哮喘，鼻部癥狀存在的同時(shí)，還可伴咳嗽、喘息、胸悶等肺部癥狀。流行病學(xué)研究［3］顯示，變應(yīng)性鼻炎患病率高且呈上升趨勢(shì)，全球約有10%～30%的人口受到影響。目前，西醫(yī)治療變應(yīng)性鼻炎有避免接觸過敏原、藥物治療、特異性免疫療法、物理療法等［4］，對(duì)于部分AR患者可緩解鼻部癥狀，但存在一定的不良反應(yīng)、停藥易復(fù)發(fā)等問題。通竅鼻炎顆粒由玉屏風(fēng)散和蒼耳子散研制，可散風(fēng)固表，宣肺通竅。藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)［5］表明，通竅鼻炎顆?？煽寡卓惯^敏、抑菌抗病毒，并且能增強(qiáng)機(jī)體免疫力。本研究旨在納入更多有關(guān)通竅鼻炎顆粒治療變應(yīng)性鼻炎的RCT研究，評(píng)價(jià)其療效及安全性，對(duì)臨床治療AR提供循證醫(yī)學(xué)上的幫助。

1資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型為RCTs；②研究對(duì)象為AR患者，符合變應(yīng)性鼻炎/鼻鼽的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4，6-7］；③干預(yù)措施中的通竅鼻炎顆粒，包括中藥飲片劑型、中藥顆粒劑型、中成藥劑型等，試驗(yàn)組干預(yù)措施為通竅鼻炎顆?；蛲ǜ[鼻炎顆粒聯(lián)合對(duì)照組干預(yù)措施，對(duì)照組干預(yù)措施可采用西藥、針灸、空白對(duì)照、安慰劑對(duì)照等；④結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)為總有效率（治愈率、有效率、顯效率），次要結(jié)局指標(biāo)為不良反應(yīng)發(fā)生率、臨床癥狀積分、血清炎性指標(biāo)等；⑤中/英文文獻(xiàn)。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①未公開發(fā)表或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②無(wú)法獲取全文者；③無(wú)法提取有效數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；④研究對(duì)象非AR患者，或?yàn)锳R伴有哮喘、鼻竇炎等其他疾病患者。

1.3文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)系統(tǒng)檢索CNKI、VIP、萬(wàn)方、PubMed、Embase、Cochrane library、Medline數(shù)據(jù)庫(kù)中所有已發(fā)表的與通竅鼻炎顆粒治療變應(yīng)性鼻炎有關(guān)的RCT研究。檢索詞：包括干預(yù)措施（通竅鼻炎顆粒）和研究對(duì)象（變應(yīng)性鼻炎/過敏性鼻炎/鼻鼽）兩方面，中文數(shù)據(jù)庫(kù)以CNKI為例：（SU=過敏性鼻炎 OR SU=變應(yīng)性鼻炎 OR SU=鼻鼽） AND（SU=通竅鼻炎顆粒）。英文數(shù)據(jù)庫(kù)采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，以Pubmed為例：（“Rhinitis， Allergic” OR “Allergic Rhinitides” OR “Rhinitides， Allergic” OR “Allergic Rhinitis”） AND （“Tongqiao Biyan”） 。檢索時(shí)間為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2022年4月，語(yǔ)言限中/英文。

1.4文獻(xiàn)篩選與資料提取2名研究者獨(dú)立篩選檢索到的文獻(xiàn)，提取數(shù)據(jù)資料并進(jìn)行核對(duì)，如遇分歧可相互討論分析，必要時(shí)請(qǐng)第三位研究者決定。資料提取的主要內(nèi)容包括：①納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發(fā)表時(shí)間、地區(qū)等；②納入研究的基線特征，包括研究對(duì)象的基本情況，如各組樣本量、性別、年齡、病程等；③各組干預(yù)措施、療程、主要結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)報(bào)告等；④偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的要素。

1.5文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)和質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，條目有7個(gè)，具體包括：隨機(jī)序列生成，分配隱藏，對(duì)受試者、試驗(yàn)人員實(shí)施盲法，對(duì)結(jié)局評(píng)估員施盲，結(jié)果數(shù)據(jù)不完整，選擇性報(bào)告結(jié)果，偏倚的其他來(lái)源。各項(xiàng)條目分3 個(gè)偏倚風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)：高風(fēng)險(xiǎn)（high risk of bias）、低風(fēng)險(xiǎn)（low risk of bias）及風(fēng)險(xiǎn)不確定（unclear）。對(duì)納入的RCT文獻(xiàn)每個(gè)條目進(jìn)行評(píng)分，低風(fēng)險(xiǎn)得1分，高風(fēng)險(xiǎn)或風(fēng)險(xiǎn)不確定不得分，其中總分≥3分且無(wú)高風(fēng)險(xiǎn)偏倚者為較高質(zhì)量文獻(xiàn)。本次研究選取較高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.6統(tǒng)計(jì)分析 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（risk ratio，RR）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，連續(xù)性變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardized mean difference，SMD）或均數(shù)差（weighted mean difference，MD）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，并計(jì)算其95%的可信區(qū)間（CI）。納入研究的異質(zhì)性通過卡方檢驗(yàn)進(jìn)行分析，若P≥0.1，I2<50%，說(shuō)明多個(gè)同類研究具有同質(zhì)性，可選用固定效應(yīng)模型；若P≤0.1，I2>50%，則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型，并分析其異質(zhì)性來(lái)源。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)篩選結(jié)果 檢索出中英文文獻(xiàn)267篇，其中中文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索共260篇，英文數(shù)據(jù)庫(kù)共7篇，其中CNKI 46篇，萬(wàn)方145篇，VIP 69篇，Pubmed 1篇，Embase 2篇，Cochrane library 3篇，Medline 1篇。排除重復(fù)文獻(xiàn)113篇后還剩下154項(xiàng)研究。通過閱讀標(biāo)題和摘要后保留66篇，嚴(yán)格按照納排標(biāo)準(zhǔn)復(fù)篩后有20項(xiàng)RCT研究入選，最終納入20項(xiàng)RCT研究。具體篩選流程如圖1所示。

2.2納入研究特征 共納入20篇文獻(xiàn)［8-27］，共2021名患者，其中有5篇未報(bào)道患者病程，有1篇報(bào)道了研究對(duì)象脫落情況，有19篇文獻(xiàn)試驗(yàn)組干預(yù)措施為通竅鼻炎顆粒加對(duì)照組干預(yù)措施，有1篇對(duì)照組干預(yù)措施為氦氖激光，有1篇對(duì)照組干預(yù)措施為中成藥，有18篇對(duì)照組干預(yù)措施為西藥。有16項(xiàng)研究［8-9，11-14，16-19，21-25，27］中的結(jié)局指標(biāo)都報(bào)告了總有效率，有9項(xiàng)研究［9，11，13-15，18，23-24，26］報(bào)告了不良反應(yīng)，有6篇文獻(xiàn)［13，18，23-24，26-27］報(bào)告了臨床癥狀總積分，有3項(xiàng)研究［10，20，26］報(bào)告了治療前后的血清IgE水平，有3篇研究［8，17，24］報(bào)告了鼻阻力，有2篇研究［19，24］報(bào)告了鼻黏膜纖毛傳輸時(shí)間。詳見表1（以第一作者的英文姓氏及發(fā)表年份為編號(hào)命名規(guī)則）。

2.3偏倚風(fēng)險(xiǎn) 按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)結(jié)果中，有14篇文獻(xiàn)報(bào)道了隨機(jī)化實(shí)施的具體方法，1篇描述了研究對(duì)象的脫落情況，納入文獻(xiàn)均無(wú)其他偏倚來(lái)源，所有文獻(xiàn)是否施盲均不詳，如圖2所示。

2.4Meta分析結(jié)果

2.4.1療效 有16項(xiàng)研究［8-9，11-14，16-19，21-25，27］中的結(jié)局指標(biāo)都報(bào)告了總有效率，合并樣本量1443例，以相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）為效應(yīng)量，Meta分析顯示：［Heterogeneity： Chi2= 7.08， df=15（P=0.96）; I2= 0%］，納入研究無(wú)異質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型分析，試驗(yàn)組與對(duì)照組相比療效更顯著，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=1.18，95%CI（1.13，1.22），P＜0.00001］，如圖3所示。

2.4.2不良反應(yīng) 有9項(xiàng)研究［9，11，13-15，18，23-24，26］報(bào)告了不良反應(yīng)，其中1項(xiàng)研究［23］未分別說(shuō)明試驗(yàn)組與對(duì)照組的不良反應(yīng)例數(shù)，故此項(xiàng)分析共納入8項(xiàng)研究，采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）為效應(yīng)量，Meta分析顯示：［Heterogeneity： Tau2= 0.11; Chi2=10.94，df=7（P=0.14）;I2=36%］，納入研究異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并，結(jié)果顯示：RR=0.52，95%CI［0.35，0.78］，P=0.001，如圖4所示。試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4.3臨床癥狀總積分 有6篇文獻(xiàn)［13，18，23-24，26-27］評(píng)價(jià)了變應(yīng)性鼻炎的臨床癥狀總積分，異質(zhì)性檢驗(yàn)表明這6項(xiàng)研究間有明顯異質(zhì)性（P<0.00001；I2= 96%），通過逐一排除各篇文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，并未找出引起總體異質(zhì)性的文獻(xiàn)，考慮各研究采取評(píng)分方式的差異性，故選用SMD為效應(yīng)指標(biāo)，并采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示（SMD=-1.27，95%CI［-1.91，-0.63］，P<0.0001） ，如圖5所示。此項(xiàng)分析結(jié)果顯示，各研究間異質(zhì)性較大，敏感性分析后仍未降低異質(zhì)性，雖然統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示P<0.0001，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但僅作參考，還需要更多高質(zhì)量研究來(lái)得出相應(yīng)結(jié)論。

2.4.4血清IgE水平 有3項(xiàng)研究［10，20，26］報(bào)告了治療前后的血清IgE水平，效應(yīng)量選擇標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（SMD），Meta分析顯示：［Heterogeneity：Tau2= 0.28; Chi2=25.94， df=2（P<0.00001）;I2=92%］，如圖6所示，異質(zhì)性較大，通過逐一排除各篇文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析發(fā)現(xiàn)，剔除吳方星等［20］的研究后，異質(zhì)性變?。≒=0.38）;I2=0%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：SMD=-1.39，95%CI［-1.67，-1.17］，P<0.00001，如圖7所示。差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，試驗(yàn)組在改善患者炎性指標(biāo)水平方面要優(yōu)于對(duì)照組。通過分析，由于吳方星等［20］的研究采用德國(guó)西門子公司的免疫球蛋白E測(cè)定試劑盒來(lái)測(cè)定血清IgE水平，而其余兩項(xiàng)研究采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清IgE水平，且吳方星等［20］的研究療程較短（2W），可能是導(dǎo)致IgE水平差異較大而產(chǎn)生異質(zhì)性的原因。

2.4.5鼻腔生理功能

2.4.5.1鼻阻力 共納入3篇研究［8，17，24］，采用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（SMD）為效應(yīng)量，Meta分析顯示：［Heterogeneity： Tau2=0.04; Chi2=4.50， df =2（P= 0.11）;I2=56%］，異質(zhì)性可接受，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：MD=-1.14，95%CI［-1.43，-0.85］，P＜0.00001，如圖8所示，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，試驗(yàn)組對(duì)鼻阻力的改善情況優(yōu)于對(duì)照組。

2.4.5.2鼻黏膜纖毛傳輸時(shí)間 共納入2篇研究［19，24］，采用均數(shù)差（MD）為效應(yīng)量，Meta分析顯示：［Heterogeneity： Chi2=0.15， df=1 （P=0.70）;I2=0%］，各項(xiàng)研究之間無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：MD=-3.36，95%CI［-4.22，-2.50］，P＜0.00001，如圖9所示，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，試驗(yàn)組對(duì)鼻黏膜纖毛傳輸時(shí)間的改善情況優(yōu)于對(duì)照組。圖9鼻粘膜纖毛傳輸時(shí)間森林圖

2.4.6發(fā)表偏倚 有16篇文獻(xiàn)報(bào)告了總有效率，因此以總有效率為指標(biāo)繪制漏斗圖進(jìn)行偏倚分析，各研究均分布在區(qū)間范圍內(nèi)，但漏斗圖兩側(cè)的對(duì)稱性相對(duì)較差，表明可能存在一定的發(fā)表偏倚，如圖10所示。

3討論

本次研究共納入20篇文獻(xiàn)。通過對(duì)研究組與對(duì)照組療效與安全性對(duì)比表明，通竅鼻炎顆粒配合常規(guī)療法能更安全有效地治療AR，可提高治療總有效率、減少不良反應(yīng)、降低癥狀評(píng)分、抑制血清炎性指標(biāo)、改善鼻腔生理功能等。

變應(yīng)性鼻炎是臨床常見的慢性鼻病，隨著城市化的加快與人們生活方式的轉(zhuǎn)變，此病發(fā)病率逐年上升，因其具有反復(fù)性與遷延性的特點(diǎn)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。變應(yīng)性鼻炎屬中醫(yī)學(xué)“鼻鼽”范疇，病因分為內(nèi)因和外因。外因多為氣候變化，冷熱交替，外感風(fēng)寒或風(fēng)熱侵襲；內(nèi)因在于臟腑虛損，正氣不足，與肺、脾、腎關(guān)系密切。AR患者多素有臟腑虛損，又不慎感外邪而致癥狀反復(fù)發(fā)作，臨床上以肺脾虧虛者為多見。通竅鼻炎顆粒由玉屏風(fēng)散和蒼耳子散兩大經(jīng)方組成，藥味包括黃芪、白術(shù)、防風(fēng)、辛夷、蒼耳子、白芷、薄荷，有祛風(fēng)通竅、益氣固表、補(bǔ)肺健脾之功?，F(xiàn)代研究證實(shí)黃芪能夠雙向調(diào)節(jié)免疫功能，白術(shù)則能夠抑制過敏反應(yīng)［28］，薄荷、辛夷、蒼耳子、白芷具有抗變態(tài)反應(yīng)作用，可抑制肥大細(xì)胞脫顆粒，減少鼻黏膜組織嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)，抑制毛細(xì)血管通透性的增高，減輕鼻黏膜充血，緩解上皮細(xì)胞損傷，改善組織水腫現(xiàn)象［29-33］。諸藥合用，可改善免疫功能，抑制炎癥因子表達(dá)，同時(shí)也可減輕鼻黏膜水腫程度。

研究的局限性：①本次研究選取的是較高質(zhì)量文獻(xiàn)，所以在血清IgE水平、鼻腔生理功能方面的統(tǒng)計(jì)分析中納入的研究較少，降低了這兩項(xiàng)統(tǒng)計(jì)分析的可信度。②納入文獻(xiàn)均為單中心、小樣本，研究范圍有所局限。③漏斗圖提示各研究可能存在一定的發(fā)表偏倚，考慮可能與納入研究均為陽(yáng)性結(jié)果有關(guān)。④納入研究中有多項(xiàng)研究報(bào)告了細(xì)胞因子水平，但由于細(xì)胞因子種類繁多，我們沒有一一進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，降低了本研究的客觀性。綜上所述，通竅鼻炎顆?？砂踩行У刂委烝R，但更多高質(zhì)量、大樣本、多中心的RCT研究還待開展以支持這一結(jié)論。

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（收稿日期：2022-09-27編輯：徐雯）