2型糖尿病病人住院期間發(fā)生低血糖事件影響因素的Meta分析

牛文暢,侯宇穎,劉 科,房文靜,劉曉倩,張曉敏,祁 娜,李曉飛 ,吳 言,賈竹敏*

1.河南科技大學護理學院,河南 471000;2.河南科技大學第一附屬醫(yī)院

低血糖是2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)病人住院期間常見的嚴重不良反應(yīng)。2017年英國一項多中心研究顯示2型糖尿病病人在住院期間低血糖發(fā)生率約為18.7%,其中7%為嚴重低血糖事件,1.3%需搶救治療[1]。研究表明一次嚴重低血糖引起的神經(jīng)元損傷或認知障礙將抵消掉終生血糖控制的益處[2]。此外,2型糖尿病病人住院期間發(fā)生低血糖事件與心血管事件風險及全因死亡率相關(guān)[3]。因此,篩查2型糖尿病病人住院期間低血糖事件風險因素尤為重要。國內(nèi)外2型糖尿病病人住院期間低血糖事件相關(guān)研究較多,但關(guān)于風險因素篩選結(jié)果說法不一。一項對288例2型糖尿病病人的研究表明,使用胰島素和磺胺類藥物的住院病人發(fā)生低血糖事件風險更高[4];然而Shiminko等[5]研究發(fā)現(xiàn)住院2型糖尿病病人發(fā)生嚴重低血糖事件與糖化血紅蛋白(HbA1c)較低、低血糖恐懼評分較高有關(guān),與胰島素治療方案及持續(xù)時間均無關(guān)。此外,糖尿病并發(fā)癥等特異性因素是否為住院2型糖尿病病人發(fā)生低血糖事件危險因素尚存在爭議。因此,本研究將綜合評估住院期間2型糖尿病病人發(fā)生低血糖的危險因素,針對高危群體實施個體化干預(yù),構(gòu)建住院期間低血糖預(yù)測模型選擇有效預(yù)測因子具有重要意義。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準

①研究類型:隊列研究、病例對照研究和橫斷面研究;②研究對象:2型糖尿病病人;③暴露因素:可能導致2型糖尿病病人住院期間發(fā)生低血糖事件的影響因素;④結(jié)局指標:各種危險因素可能導致的低血糖事件發(fā)生率。

1.1.2 排除標準

①非中文或英文文獻;②缺乏原始數(shù)據(jù),無法進行Meta分析;③低質(zhì)量文獻。

1.2 檢索策略

計算機系統(tǒng)檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang Database)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、PubMed、EMbase、the Cochrane Library、Web of Science等數(shù)據(jù)庫中2型糖尿病病人住院期間發(fā)生低血糖事件影響因素的相關(guān)文獻,檢索時限為建庫至2022年4月2日。采用自由詞與主題詞相結(jié)合的檢索方式,中文檢索詞為“2型糖尿病”“低血糖”“用藥不良反應(yīng)”“影響因素”“住院期間”;英文檢索詞為“diabetes mellitus,type 2”“hypoglycemia”“hypoglycemic agents”“risk factors”“inpatient”。并通過主題相似的Meta分析與綜述補充參考文獻。以EMbase為例具體檢索策略如下:

#1 "diabetes mellitus,type 2" OR "type 2 diabetes"

#2 "antidiabetic"OR "insulin"OR "hypoglycemic agents" OR "antihyperglycemics"OR "antihyperglycemic agents" OR "hypoglycemic drugs"OR "hypoglycemics"OR "glucose control" OR "BG control"OR "glucose-lowing"OR "adverse drug reactions"OR "ADRs"OR "poor glycemic control"OR "glycemic variability"OR "glucose variability"

#3 "hypoglycemia" OR"hypoglycemic"

#4 #2 AND #3

#5 "risk factors"OR "relative risk"OR "risk factors"OR "population at risk"OR "risk factor" OR "predictor"OR "predictive factor" OR "risk"

#6 "hospitalization"OR "hospitalized"OR "inpatient"

#7 "human"

#8 #1 AND #4 AND #5 AND #6 AND #7

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名研究者同時篩選數(shù)據(jù)庫的標題和摘要,閱讀符合納入標準研究的全文。如果兩人有疑問,則由第3方重新判斷,直至意見統(tǒng)一。若多篇文獻來自同一中心或人群,則納入樣本量最大的研究。2位作者同時從納入的研究中獨立提取相關(guān)數(shù)據(jù)和錄入數(shù)據(jù)提取表格。納入研究提取信息:①納入文獻特征,包括作者、國家、年份、期刊等;②研究對象特征,研究人群基線特征如年齡、性別、樣本量等;③評估偏倚風險信息的相關(guān)信息;④低血糖事件相關(guān)危險因素、比值比(odds ratio,OR)、95% 置信區(qū)間(confidence interval,CI)等數(shù)據(jù)。

1.4 文獻質(zhì)量評估及偏倚風險

根據(jù)紐卡斯爾-渥太華質(zhì)量評估量表(Newcastle-Ottawa Scale,NOS)評估隊列和病例對照研究的質(zhì)量[6],該量表是非隨機研究的Meta分析量表,每項研究最多可賦9分:對受試者的選擇和暴露的測量總分4分,隊列的可比性共2分,結(jié)果的評價和隨訪共3分[7]。低、中、高質(zhì)量研究得分分別為0～3分、4～6分和7～9分。根據(jù)美國衛(wèi)生保健質(zhì)量和研究機構(gòu)編制的AHRQ量表評價橫斷面研究[8-9]。該量表共 11個條目,低、中、高質(zhì)量研究得分分別為0～3分、4～7分和8～11分[10]。

1.5 統(tǒng)計學方法

使用Stata 12.0軟件統(tǒng)計分析。采用OR、標準化均方差(SMD)為效應(yīng)分析統(tǒng)計量,并提供其95%CI評估結(jié)局。研究間的異質(zhì)性采用CochranQ檢驗和I2統(tǒng)計量進行估計,若P>0.05且I2≤50%采用固定效應(yīng)模型,P<0.05且I2>50%被認為異質(zhì)性較大則用隨機效應(yīng)模型[11]。本研究按國家、樣本量、隨訪時間和研究質(zhì)量等進行亞組分析及敏感性分析,探索研究間異質(zhì)性的來源,驗證結(jié)果穩(wěn)健性。采用Egger 檢驗評估發(fā)表偏倚的可能性[12],P>0.05表明偏倚風險較低。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果

初檢共獲得相關(guān)文獻1 193篇,經(jīng)逐層篩選,最終納入22篇[13-34]相關(guān)研究。其中中文文獻13篇,英文文獻9篇。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

圖2 針對胰島素因素的漏斗圖

2.2 納入文獻的基本特征

共納入22篇文獻,包括1篇隊列研究,17篇病例對照研究,4篇橫斷面研究,根據(jù)NOS和AHRQ量表評價文獻偏倚度,剔除低質(zhì)量研究,最終納入22篇文獻,見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入文獻的質(zhì)量評價(見表2～表4)

表2 隊列研究質(zhì)量評價結(jié)果 單位:分

表3 病例對照研究質(zhì)量評價結(jié)果 單位:分

表4 橫斷面研究質(zhì)量評價結(jié)果

2.4 Meta分析

2.4.1 社會人口學因素

5項研究[14,16,23,31-32]將年齡≥60歲納入住院期間2型糖尿病病人發(fā)生低血糖的危險因素,Meta分析結(jié)果表明年齡≥60歲是低血糖事件的危險因素[OR=1.51,95%CI(1.30,1.75),P<0.001],見表5。

表5 2型糖尿病病人住院期間發(fā)生低血糖事件影響因素的Meta分析匯總

3項研究[17,23,25]將性別(男)納入住院期間2型糖尿病病人發(fā)生低血糖的危險因素,Meta分析結(jié)果表明男性是低血糖事件的危險因素[OR=1.55,95%CI(1.27,1.88),P<0.001],見表5。

5項研究[15,26,29,31-32]將BMI<25 kg/m2納入住院期間2型糖尿病病人發(fā)生低血糖的危險因素,Meta分析結(jié)果表明BMI<25 kg/m2不是低血糖事件的影響因素[OR=0.98,95%CI(0.55,1.73),P=0.940],見表5。

4項研究[14-15,18,34]將病程>5年納入住院期間2型糖尿病病人發(fā)生低血糖的危險因素,Meta分析結(jié)果表明病程>5年是發(fā)生低血糖事件的危險因素[OR=1.95,95%CI(1.09,3.47),P=0.024],見表5。

2.4.2 合并疾病

9項研究[13,16,22,24-25,27,31-33]將腎功能受損納入住院期間2型糖尿病病人發(fā)生低血糖危險因素,Meta分析結(jié)果表明腎功能受損是低血糖事件的危險因素[OR=1.79,95%CI(1.21,2.65),P=0.004],見表5。

3項研究[13,16,20]將心血管疾病納入住院期間2型糖尿病病人發(fā)生低血糖危險因素,Meta分析結(jié)果表明心血管疾病不是低血糖事件的危險因素[OR=1.56,95%CI(0.91,2.68),P=0.103],見表5。

2項研究[16,25]將肝功能受損納入住院期間2型糖尿病病人發(fā)生低血糖危險因素,Meta分析結(jié)果表明肝功能受損不是低血糖事件的危險因素[OR=0.91,95%CI(0.64,1.29),P=0.584],見表5。

2項研究[13,15]將高血壓病納入住院期間2型糖尿病病人發(fā)生低血糖危險因素,Meta分析結(jié)果表明高血壓病是低血糖事件的危險因素[OR=1.12,95%CI(1.01,1.26),P=0.038],見表5。

3項研究[14,30,34]將三酰甘油>1.7 mmol/L納入住院期間2型糖尿病病人發(fā)生低血糖危險因素,Meta分析結(jié)果表明三酰甘油>1.7 mmol/L不是低血糖事件的影響因素[OR=0.91,95%CI(0.44,1.90),P=0.807],見表5。

2.4.3 用藥相關(guān)因素

使用胰島素及胰島素類型。本研究有11項研究[13,17-18,21,23-24,27-28,30-32]將使用胰島素納入住院期間2型糖尿病病人發(fā)生低血糖危險因素,Meta分析結(jié)果表明胰島素的使用是低血糖事件的危險因素[OR=2.31,95%CI(1.68,3.20),P<0.001],見表5。使用口服藥物共9項研究,其中3項服用二甲雙胍[22,24,30]、2項服用磺胺類藥物[31-32]、2項服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)受體阻滯劑[13,16]、3項服用胰島素促泌劑[17,22,27]納入住院期間2型糖尿病病人發(fā)生低血糖危險因素,Meta分析結(jié)果表明磺胺類藥物是發(fā)生低血糖的危險因素[OR=3.58,95%CI(1.85,6.95),P<0.001],二甲雙胍[OR=1.06,95%CI(0.65,1.73),P=0.803]、ACEI受體阻滯劑[OR=1.46,95%CI(0.38,5.71),P=0.583]、胰島素促泌劑不是低血糖事件的影響因素[OR=2.17,95%CI(0.83,5.72),P=0.116],見表5。

2.4.4 糖尿病相關(guān)并發(fā)癥

3項研究[20,33-34]將糖尿病并發(fā)癥納入住院期間2型糖尿病病人發(fā)生低血糖危險因素,Meta分析結(jié)果表明糖尿病周圍神經(jīng)病變[OR=3.12,95%CI(2.08,4.67),P<0.001]、糖尿病視網(wǎng)膜病變[OR=2.76,95%CI(1.93,3.94),P<0.001]、糖尿病大血管病變[OR=3.39,95%CI(1.88,6.11),P<0.001]是低血糖事件的危險因素;糖尿病自主神經(jīng)病變[OR=0.62,95%CI(0.33,1.17),P=0.141]、糖尿病腎病[OR=1.22,95%CI(0.70,2.11),P=0.481]不是低血糖事件的危險因素,見表5。

2.4.5 其他因素

2項研究[30,33]將住院天數(shù)納入住院期間2型糖尿病病人發(fā)生低血糖危險因素,Meta分析結(jié)果表明住院天數(shù)是低血糖事件的保護因素[SMD=0.52,95%CI(0.30,0.74),P<0.001],見表5。

5項研究[14,21,25,29,34]將入院血糖控制不良納入住院期間2型糖尿病病人發(fā)生低血糖危險因素,Meta分析表明血糖控制不良不是低血糖事件的危險因素[OR=0.90,95%CI(0.55,1.47),P=0.671],見表5。

2項研究[24,32]將果糖胺(<25 mmol/L)納入住院期間2型糖尿病病人發(fā)生低血糖危險因素,Meta分析結(jié)果表明果糖胺(<25 mmol/L)不是低血糖事件的危險因素[OR=2.83,95%CI(0.78,10.22),P=0.113],見表5。

2項研究[17,21]將查爾森共病指數(shù)納入住院期間2型糖尿病病人發(fā)生低血糖危險因素,Meta分析結(jié)果表明查爾森共病指數(shù)≥3分是低血糖事件的危險因素[OR=2.78,95%CI(1.89,4.09),P=0.030],見表5。

2.5 敏感性及亞組分析

按胰島素種類進行亞組分析,采用固定效應(yīng)模型,結(jié)果表明口服藥聯(lián)用胰島素是低血糖事件的危險因素[OR=2.81,95%CI(1.81,4.37),P<0.001];基礎(chǔ)胰島素組不是低血糖的影響因素[OR=1.35,95%CI(0.86,2.12),P=0.187]。其余影響因素逐個剔除研究進行敏感性分析,OR值及95%CI未發(fā)生明顯變化,結(jié)果比較穩(wěn)健。

2.6 發(fā)表偏倚

對納入9項研究以上的影響因素采用Egger回歸不對稱逐個檢驗發(fā)表偏倚的可能性,結(jié)果均顯示偏倚風險較低(P>0.05)。以使用胰島素為例,納入11項研究(其中4項[13,17,21,27]按胰島素分類亞組納入),95%CI分布比較均勻,表明結(jié)果比較穩(wěn)健(P=0.322)。

3 討論

良好的血糖控制是防止2型糖尿病病人慢性并發(fā)癥的關(guān)鍵策略,但其伴隨的不良反應(yīng)是低血糖事件。低血糖是2型糖尿病病人最常見的并發(fā)癥之一,已成為獲得最佳血糖控制的重要限制因素。反復(fù)低血糖使2型糖尿病病人產(chǎn)生低血糖恐懼情緒,睡眠質(zhì)量降低,患認知功能障礙風險增加,大大降低了病人生活質(zhì)量和幸福感。一項4 368例2型糖尿病病人的回顧性分析表明,低血糖與住院時間增加和出院1年內(nèi)死亡的概率增加密切相關(guān)[35]。因此,系統(tǒng)篩選住院期間2型糖尿病病人低血糖事件的風險因素,有利于降低低血糖發(fā)生率,縮短住院時間,減少住院費用,提高其生活質(zhì)量。此外,這將為低血糖管理和構(gòu)建低血糖預(yù)測模型、開發(fā)臨床決策工具提供強有力的論據(jù)。

3.1 住院2型糖尿病病人發(fā)生低血糖事件自身因素

年齡≥60歲是發(fā)生低血糖事件的高風險因素。尤其是男性2型糖尿病病人,這可能與治療依從性差、血糖波動明顯有關(guān)。提示應(yīng)多關(guān)注老年病人,隨著年齡增長,自主神經(jīng)功能逐漸減弱,癥狀自我感知能力缺乏,腎上腺素、胰腺多肽和皮質(zhì)醇反應(yīng)略有降低[36]。此外,應(yīng)加強老年病人血糖知識的健康教育,并指導男性病人戒煙限酒。BMI<25 kg/m2并非低血糖事件危險因素,這與本研究納入文獻數(shù)量有限有關(guān),也可能意味著低血糖事件與更低的BMI相關(guān)。Cheng等[19]證實了這一觀點,可能與2型糖尿病病人有意控制體重,肝糖原可用性降低,胰高血糖素分泌減少,葡萄糖反應(yīng)調(diào)節(jié)機制減弱有關(guān)[37]。因此,老年較低BMI男性2型糖尿病病人在入院后需保持均衡飲食,嚴密監(jiān)測血糖,及時發(fā)現(xiàn)低血糖并給予糾正。

3.2 住院2型糖尿病病人發(fā)生低血糖事件合并疾病因素

本研究結(jié)果表明腎功能受損是低血糖事件的危險因素。Borzì等[16,22]佐證了研究結(jié)果,這與腎功能受損后藥物降解能力降低有關(guān)。住院期間腎功能受損的2型糖尿病病人血糖波動較明顯,因此,前期血糖控制目標盡量保守,使用人胰島素和速效胰島素治療,劑量可根據(jù)血糖監(jiān)測結(jié)果逐步調(diào)節(jié),同時需關(guān)注感染風險。嚴重低血糖被認為是 2型糖尿病病人心血管事件、不良臨床結(jié)果和死亡率的最強預(yù)測因素之一[38]。本研究還顯示,高血壓病是住院期間2型糖尿病病人低血糖事件的危險因素,這可能與高血壓病與心血管疾病密切相關(guān)。此外,高查爾森共病指數(shù)的住院2型糖尿病病人往往合并多種疾病,死亡率較高,可作為低血糖事件的有效預(yù)測因子,可有效指導臨床治療方案,但相關(guān)研究較少,適用于糖尿病病人的查爾森共病指數(shù)評分需進一步研究。此外,2型糖尿病病人住院期間發(fā)生低血糖事件與肝功能受損、血脂異常無關(guān)。這可能由于本研究納入低血糖事件與肝功能、血脂關(guān)聯(lián)文獻數(shù)量較少有關(guān),有待深入研究。

3.3 住院2型糖尿病病人發(fā)生低血糖事件的治療因素

使用胰島素是公認的住院期間2型糖尿病病人發(fā)生低血糖的高風險因素。一項對298 759例病人的研究觀察到,與預(yù)混、異酚(NPH)或速效胰島素相比,基礎(chǔ)類似物和長效胰島素有較好的安全性,使用甘精胰島素和地特的病人低血糖發(fā)生率更低,低血糖事件的嚴重程度與胰島素劑量、類型密切相關(guān)[39]。但本研究胰島素類型僅納入1篇文獻,無法進行Meta分析,需今后深入研究。Concei??o等[17]研究結(jié)果表明除胰島素外,低血糖最常見治療方案是胰島素促分泌素(單獨使用31.5%,與胰島素聯(lián)合使用38.2%[40])。本研究結(jié)果表明口服磺胺類藥物是發(fā)生低血糖的危險因素,胰島素促泌劑、二甲雙胍與低血糖事件無關(guān),這與高麗等[31-32]研究結(jié)果一致。因此,針對住院合并多種疾病的老年2型糖尿病病人,胰島素治療方案應(yīng)首選甘精、地特低血糖風險小的胰島素,劑量高度個性化,并鼓勵使用長效胰島素,口服藥避免選擇磺胺類藥物,這有利于減少血糖波動水平,降低低血糖事件發(fā)生率。

3.4 住院2型糖尿病病人發(fā)生低血糖事件的糖尿病并發(fā)癥相關(guān)因素

本研究結(jié)果還顯示,糖尿病周圍神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病變、大血管病變是2型糖尿病病人發(fā)生低血糖的危險因素。這與王波等[33]研究結(jié)果相似,糖尿病周圍神經(jīng)病變導致低血糖事件可能與自主神經(jīng)病變引發(fā)交感腎上腺異常放電,葡萄糖調(diào)節(jié)缺陷有關(guān)。也有研究表明,2型糖尿病病人視網(wǎng)膜和大血管病變均損傷內(nèi)皮血管,與病程和血糖波動密切相關(guān)。首先,病程5年以上病人多合并糖尿病并發(fā)癥,胰島素β細胞功能逐年降低,低血糖事件發(fā)生率較高;其次,血管內(nèi)皮功能損傷導致內(nèi)皮素-1水平升高,對外界的應(yīng)激反應(yīng)減弱,活性氧、氮自由基直接作用于機體,進一步加重組織損傷,減弱葡萄糖反饋[41]。本研究關(guān)于糖尿病并發(fā)癥是低血糖事件的影響因素僅納入3篇文獻,相關(guān)研究較少,其因果關(guān)系需更多高質(zhì)量研究驗證。

4 小結(jié)

住院2型糖尿病病人低血糖事件尤為常見,往往容易忽略,僅20%醫(yī)務(wù)人員因低血糖事件而調(diào)整治療方案,但病人可從預(yù)防低血糖事件大獲裨益。本Meta分析對住院期間容易獲得且常見的影響血糖的重要因素進行分析,這將為開發(fā)2型糖尿病病人住院期間低血糖預(yù)測工具提供強有力的預(yù)測因子。使用胰島素或磺胺類藥物是住院2型糖尿病病人低血糖事件的高危人群,注意盡量不要同時使用這兩種降糖藥,尤其是磺胺類藥物低血糖事件風險比不使用此藥物病人高3.58倍。此外,老年男性、病程5年以上合并多種糖尿病并發(fā)癥的住院2型糖尿病病人也是醫(yī)務(wù)人員重點關(guān)注對象,密切監(jiān)測住院期間血糖,定點按時監(jiān)測,記錄并計算血糖變化趨勢尤其是血糖變異性。胰島素應(yīng)盡量選擇低血糖不良反應(yīng)小的甘精、地特類長效胰島素,從小劑量開始逐漸遞增。本研究結(jié)果顯示心血管疾病、果糖胺水平、血糖控制不良、血脂異常等因素對住院期間2型糖尿病病人發(fā)生低血糖事件差異無統(tǒng)計學意義,這可能與本研究納入文獻數(shù)量和質(zhì)量有限有關(guān),有待進一步研究。此外,鄉(xiāng)村居民、強化胰島素的使用、預(yù)混胰島素、速效胰島素、甘精胰島素、醫(yī)院規(guī)模、飲酒、腦卒中、住院血糖均值對住院期間2型糖尿病病人發(fā)生低血糖事件均有影響,由于數(shù)據(jù)缺失和研究數(shù)量較少無法納入Meta分析。

本研究提供了有效的低血糖預(yù)測因子,這對降低2型糖尿病病人住院期間低血糖事件發(fā)生率至關(guān)重要。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)充分評估預(yù)防和治療低血糖的干預(yù)方案,制定個性化教育策略,減少高危病人低血糖事件發(fā)作次數(shù)。但本研究具有一定的局限性:僅納入22篇文獻,個別影響因素異質(zhì)性較高,高質(zhì)量文獻較少,可能存在偏倚,其他重要的影響因素如運動、飲食、血糖監(jiān)測情況、低血糖史等未納入Meta分析研究,藥物缺少具體亞組類型分析,有待未來納入高質(zhì)量文獻深入研究。