楊婧 張孝鴻 尤玲 張艷 劉倩 張光明 耿雪 尹磊 謝瑞芹

心房顫動（房顫）是臨床最常見的心律失常，房顫患者具有潛在的血栓栓塞風險。腦卒中是房顫最常見且危害最大的并發(fā)癥之一。近年來隨著導管消融技術的不斷發(fā)展，藥物難治性房顫越來越多地采用導管消融治療。然而，導管消融存在一定的復發(fā)率，研究顯示，非陣發(fā)性房顫、高血壓病、身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）增加以及左心房應變功能降低是房顫消融術后復發(fā)風險增高的獨立危險因素［1-2］。房顫導管消融的基礎是肺靜脈電隔離（pulmonary vein isolation，PVI）。許多非肺靜脈區(qū)域可能是持續(xù)性房顫啟動和維持的來源，故需要尋找替代和輔助方法來改善持續(xù)性房顫的消融結果。左心耳（lef t atrial appendage，LAA）已經(jīng)被公認為是非瓣膜性房顫患者血栓的主要來源，經(jīng)皮左心耳封堵（left atrial appendage closure，LAAC）已成為長期口服抗凝劑的一種替代方法，用于預防腦卒中或全身性栓塞［3］。除此之外，LAA可能是肺靜脈外誘發(fā)房顫的潛在靶點，已被證實這些觸發(fā)灶來源于LAA的心內(nèi)膜或心外膜［4］。研究顯示，LAA可導致至少27%房性心律失常的復發(fā)［5］。PVI聯(lián)合LAA的經(jīng)驗性電隔離減少了持續(xù)性房顫患者消融治療后房性心律失常的復發(fā)率［6-7］。已有研究顯示，外科的LAA結扎導致LAA單極電壓和雙極電壓的急性降低，提示LAA缺血性壞死［8］。這些變化是長期LAA電隔離的標志［9］。LAALA-AF注冊研究［10］則進一步證明了心外膜LAA結扎對持續(xù)性房顫患者消融成功率的積極影響。與心外膜結扎導致遠端LAA壞死或纖維化不同，心內(nèi)膜LAA封堵只是在LAA和左心房之間形成機械屏障，然而封堵器對LAA有壓迫作用，可能阻滯LAA內(nèi)電位的傳出。LAAC是否可以減少LAA電活動以達到抗心律失常的效果進而改善晚期房顫的消融結果并不清楚。除此之外，器械置入的機械刺激是否會對房性心律失常的復發(fā)產(chǎn)生不良影響尚需進一步研究。既往研究對于LAAC聯(lián)合射頻消融對左心房功能的影響進行了闡述［11］，針對上述問題，本研究比較LAAC聯(lián)合PVI與單純PVI治療持續(xù)性房顫患者的安全性、有效性以及消融復發(fā)率，并進一步探討在PVI的基礎上，額外的LAAC是否會影響房顫的消融復發(fā)率，為探索持續(xù)性房顫最佳治療方案提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究納入2015年4月至2018年10月在河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院心內(nèi)科接受射頻消融和Watchman封堵器行LAAC的非瓣膜性持續(xù)性房顫患者66例（一站式組）。持續(xù)性房顫定義為房顫持續(xù)時間超過7 d，長程持續(xù)性房顫定義為持續(xù)時間超過12個月［12］。納入標準：（1）年齡≥18歲；（2）對抗心律失常藥物無效的癥狀性非瓣膜性持續(xù)性房顫患者；（3）CHA2DS2-VASc≥2分（男性）或CHA2DS2-VASc≥3分（女性）；（4）HASBLED評分≥3分；（5）不適合長期抗凝或在規(guī)范抗凝的基礎上仍發(fā)生血栓栓塞事件；（6）首選Watchman LAAC作為長期口服抗凝劑的替代治療［13］。排除標準：（1）LAA內(nèi)有血栓；（2）左心房擴大（≥60 mm）；（3）嚴重的瓣膜性心臟??；（4）合并嚴重心功能不全；（5）接受額外的消融線或心房復雜碎裂電位（complex f ractionated atrial electrograms，CFAE）消融策略的患者。同時納入同期在本中心接受射頻消融的持續(xù)性房顫患者174例作為對照組（射頻消融組）。納入標準：（1）年齡≥18歲；（2）對抗心律失常藥物無效的癥狀性非瓣膜性持續(xù)性房顫患者。排除標準同一站式組。

考慮到一站式組栓塞及出血風險較高，基線不匹配，故使用EmpowerStats軟件（http：//www.empowerstats.com）對年齡、性別、CHA2DS2-VASc和HAS-BLED評分進行1︰1傾向性評分匹配。最終從每組中選取65例患者納入分析。本研究方案得到了河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院倫理委員會的批準。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集及術前準備 術前采集患者臨床信息及病史，并計算患者的CHA2DS2-VASc和HAS-BLED評分。所有患者在術前均行經(jīng)食管超聲心動圖（transesophageal echocardiography，TEE）以排除左心房血栓，心臟CT以完善心臟左心房及肺靜脈結構重建。一站式組在術前評估LAA的尺寸和深度。

1.2.2 射頻消融 在清醒鎮(zhèn)靜及局部麻醉下進行。消融導管（Thermocool SMARTTOUCH；Biosense Webster）進入左心房，在三維標測系統(tǒng)（CARTO 3；Biosense Webster，Irvine，CA，USA）指導下構建左心房及肺靜脈模型。沿肺靜脈前庭在環(huán)肺靜脈電位指引下行PVI，標測導管（Lasso?NAV Eco，Biosense Webster）用于記錄消融之前、期間和之后的肺靜脈電位，驗證PVI完全。本研究中所有患者均未進行額外的線性消融或CFAE消融。當患者在手術期間為房顫心律時使用伊布利特1 mg、靜脈滴注進行藥物轉復。對于消融后未恢復為竇性心律的患者，進行心臟電復律以終止房顫。

1.2.3 LAAC 一站式組患者在射頻消融術后即刻在X線透視和TEE引導下置入LAA封堵器（Watchman；Boston Scientific，Marlborough，MA，USA）。行LAA血管造影，測量LAA頸部的最大寬度和深度，以選擇合適的封堵器尺寸。選擇比LAA頸部最大寬度大10%～20%的器械使其有足夠的壓縮比及壓力以保持封堵器的穩(wěn)定性。送入封堵器固定在LAA內(nèi)，封堵盤完全覆蓋在LAA口，通過牽拉測定其穩(wěn)定性。在釋放封堵器之前，確保沒有或＜5 mm的殘留分流，滿足PASS［P：position（位置），A：anchor（錨定），S：size（壓縮），S：seal（封閉）］原則釋放封堵器。

1.2.4 臨床有效性及安全性 一站式組患者在術后3個月隨訪時接受系統(tǒng)的TEE檢查，觀察器械相關血栓、封堵器位置以及殘余分流以評估LAAC的效果。記錄兩組患者圍術期及隨訪期間不良事件，包括圍術期及隨訪期間發(fā)生的血栓栓塞、出血、心包積液及心臟壓塞、手術相關死亡以及其他相關并發(fā)癥。

1.2.5 術后治療及房顫復發(fā)的隨訪 所有患者術后3個月均接受抗心律失常藥物胺碘酮（200 mg、每日3次，一周后減量至200 mg、每日2次，一周后減量至200 mg、每日1次后維持）和利伐沙班（15 mg、每日1次）抗凝治療。如果在3個月時TEE未檢測到器械相關血栓或殘余分流≥5 mm，則一站式組患者再進行3個月的雙重抗血小板治療［阿司匹林（100 mg、每日1次 ）+氯吡格雷（75 mg、每日1次）］，并繼續(xù)口服阿司匹林至術后12個月。在隨訪期間，患者有不適癥狀及時記錄心電圖，所有患者在術后1個月、3個月、6個月及12個月行24 h動態(tài)心電圖監(jiān)測房性心律失常的復發(fā)率。術后3個月為空白期，空白期內(nèi)的復發(fā)定義為早期事件，不計入總體復發(fā)率［14］。房顫復發(fā)的定義為在術后3個月沒有應用抗心律失常藥物治療的情況下持續(xù)超過30 s的房性心律失常，包括房顫、心房撲動或房性心動過速。記錄早期事件首次房顫復發(fā)時間以及3個月空白期后首次房顫復發(fā)時間，研究的主要終點是3個月空白期后首次房顫復發(fā)的時間。比較兩組早期事件及房顫復發(fā)的發(fā)生率，并進一步探討早期事件及房顫復發(fā)的獨立預測因素。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用S P S S 2 0.0 統(tǒng)計學軟件（I B M，Armonk，NY，USA）進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗來確定數(shù)據(jù)是否服從正態(tài)分布。正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差（±s）表示，而非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用中位數(shù)及四分位數(shù)間距［M（Q1，Q3）］表示。計數(shù)資料以［例（%）］表示。組間比較采用獨立樣本t檢驗（正態(tài)性）或Mann-WhitneyU檢驗（非正態(tài)性）和卡方檢驗。采用Kaplan-Meier生存曲線分析兩組患者的消融成功率，采用對數(shù)秩檢驗比較兩組無心律失常生存期的差異。采用多因素Cox回歸分析評估早期事件及房顫復發(fā)的獨立預測因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的基線特征比較

兩組患者在性別、年齡、房顫類型、吸煙、飲酒、異常INR值、高血壓病、冠心病、糖尿病、腦卒中、出血、CHA2DS2-VASc和HAS-BLED評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05，表1）。

表1 兩組患者的基線特征比較Table 1 The comparison of baseline characteristics between two groups

2.2 兩組患者的術中資料及圍術期并發(fā)癥比較

所有患者均進行了P V I，并沒有進行額外的線性消融或C FA E消融。一站式組射頻消融時間［（106.0±28.1）min比（109.1±22.4）min，P=0.490］、消融曝光時間［6（4，7）min比6（4，8）min，P=0.842］與射頻消融組相比，差異均無統(tǒng)計學意義。一站式組L A A C 手術時間為（46.5±20.0）min，封堵曝光時間為［5（4，6）］min。圍術期一站式組出現(xiàn)3例手術相關并發(fā)癥：1例患者于術后第1天出現(xiàn)心包積液，經(jīng)過心包置管抽液后好轉出院；1例患者于術后第2天出現(xiàn)急性左心衰竭，經(jīng)過利尿治療后癥狀好轉；1例患者出現(xiàn)了股動脈血腫，加壓包扎后好轉。射頻消融組出現(xiàn)1例股動脈血腫，加壓包扎后好轉。兩組圍術期并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表2）。

表2 兩組患者的圍術期特征及術后隨訪比較Table 2 Periprocedural characteristics and postoperative complications

2.3 兩組患者臨床結局比較

一站式組患者在3個月的TEE隨訪中未發(fā)現(xiàn)＞5 mm殘余分流，1例患者出現(xiàn)器械相關血栓，口服華法林3個月后復查TEE血栓消失。在12個月的隨訪中，沒有患者出現(xiàn)器械脫位、血栓栓塞或缺血性腦卒中事件。一站式組出現(xiàn)2例出血事件，其中1例患者出現(xiàn)大出血事件（患者于2個月接受利伐沙班治療時發(fā)生嚴重腦出血）經(jīng)保守治療后好轉；1例出現(xiàn)輕微出血事件（患者于6個月接受雙重抗血小板治療時發(fā)生鼻出血）未予特殊診治，后期隨訪出血緩解，沒有出血相關死亡事件。射頻消融組出現(xiàn)1例出血事件，患者在房顫消融后3個月出現(xiàn)腦出血，經(jīng)保守治療后緩解。無血栓栓塞及缺血性腦卒中事件發(fā)生。兩組術后不良事件的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05，表2）。

2.4 兩組患者房顫復發(fā)率

在3 個月的空白期，共有3 2 例患者檢測到房性心律失常，一站式組較射頻消融組早期事件發(fā)生率高（3 0.8%比18.5%，L o g-r a n kP=0.224，圖1），但差異無統(tǒng)計學意義。在12個月的隨訪中，一站式組房顫復發(fā)率與射頻消融組相比（27.7%比24.6%，Log-rankP=0.984，圖2），差異無統(tǒng)計學意義。

圖1 一站式組及射頻消融組術后患者早期事件的Kaplan-Meier 生存曲線Figure 1 Kaplan-Meier survival curves of early events in combined therapy group and catheter ablation group

圖2 一站式組及射頻消融組術后患者房顫復發(fā)的Kaplan-Meier 生存曲線Figure 2 Kaplan-Meier survival curves of atrial f ibrillation recurrence in combined therapy groupand catheter ablation group

2.5 早期事件及房顫復發(fā)的預測因素

應用Cox回歸分析，根據(jù)預先指定的基線特征包括房顫類型、高血壓病、年齡、CHA2DS2-VASc評分進行校正，結果顯示，在空白期（HR1.44，95%CI0.72～2.86，P=0.300）或長期隨訪期（HR0.95，95%CI0.47～1.90，P=0.876）均沒有確定不同術式與早期事件及房顫復發(fā)之間的相關性。詳見表3。

表3 單因素和多因素Cox 回歸分析早期事件及房顫復發(fā)的預測因素Table 3 Univariate and multivariate Cox regression analysis of predictorsof early events and atrial f ibrillation recurrence

3 討論

本研究結果提示，對于腦卒中高風險及出血高風險的持續(xù)性房顫患者，心內(nèi)膜置入左心耳封堵裝置對房顫的復發(fā)率無明顯影響。在射頻消融的基礎上加行LAAC是安全有效的。

既往研究顯示，房顫患者導管消融的成功率為20%～70%不等，并且隨著隨訪時間的延長成功率顯著下降，尤其是非陣發(fā)性房顫患者［15-17］。LAA已被證實可能是肺靜脈外的房顫潛在誘發(fā)靶點，在房顫的啟動和維持中起到重要作用，最佳的治療措施是環(huán)LAA的完全電隔離。PVI聯(lián)合LAA電隔離降低了持續(xù)性房顫患者消融治療后房性心律失常的復發(fā)率［6-7］。近期的一項長期隨訪研究也進一步證實了LAA電隔離聯(lián)合PVI治療持續(xù)性房顫的可行性［18］。理論上講，由于Watchman封堵器位于LAA內(nèi)部，LAA封堵器置入后對LAA有壓迫作用，可能阻滯LAA內(nèi)電位的傳出。LAAC聯(lián)合射頻消融可以減少消融的復發(fā)率，預防血栓栓塞，避免了長期口服抗凝劑治療。然而本研究結果顯示，LAAC對房顫復發(fā)并無明顯影響。這可能由于以下原因：（1）與心外膜結扎導致遠端LAA壞死或纖維化不同，心內(nèi)膜面的機械隔離，可能對LAA的電活動影響有限；（2）LAAC后由于左心房順應性下降，可加劇左心房重構，表現(xiàn)為左心房容積較術前顯著增加［19-20］，而增大的左心房容積與射頻消融術后房顫復發(fā)相關［21］。這些不良影響可能抵消了LAAC對LAA電活動的積極作用。目前還沒有明確的證據(jù)表明使用機械裝置在心內(nèi)膜阻塞LAA會導致LAA電隔離或電活動減少，LAAC對房顫復發(fā)率的影響需要在更大的LAAC患者隊列中得到證實。

此外，本研究顯示，在3個月以內(nèi)的空白期，一站式組早期事件發(fā)生率高于射頻消融組，但差異無統(tǒng)計學意義。近期的一項隨機對照研究顯示，一站式組和射頻消融組早期事件的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義，然而置入式心臟事件循環(huán)記錄器結果顯示，相比單純PVI，PVI聯(lián)合LAAC可能會由于LAA的炎癥及機械刺激導致消融術后空白期更高的房顫負荷［22］。因此推測，器械置入早期的機械刺激可能對房性心律失常的復發(fā)產(chǎn)生不良影響。近期我中心的一項研究結果也間接支持了這一推論。結果顯示，在射頻消融的基礎上，加行LAAC可能會造成左心房功能包括左心房存儲及管道功能的一過性下降，這種下降從術后一周開始，持續(xù)到3個月［11］。這些不良影響可能造成了LAAC術后早期房顫負荷增加，這提示術后3個月內(nèi)抗凝治療尤為重要。

本研究中，一站式手術相較于單純射頻消融，并沒有額外的并發(fā)癥發(fā)生，只是增加了手術時間。研究結果再一次印證了一站式手術的安全性。盡管一站式手術時間延長，心腔內(nèi)操作增加，但是一站式組手術并發(fā)癥發(fā)生率與射頻消融組相當，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），考慮隨著術者熟練程度的變化，LAAC的并發(fā)癥發(fā)生率會大幅下降，這也與國外的大規(guī)模臨床研究結果相一致［23］。值得注意的是，兩組患者圍術期均出現(xiàn)了股動脈血腫，這與術者術中反復穿刺誤穿動脈以及患者股動靜脈走行變異相關，臨床表現(xiàn)為穿刺部位疼痛、腫脹及瘀斑，盡早識別與處理是治療的關鍵。此外，兩組患者術后均需應用口服抗凝藥，可能會增加術后出血風險。對于出血高?；颊咝g后應加強隨訪。射頻消融與LAAC具有相同的手術路徑，一站式手術可減少多次介入操作對患者的損傷，減少抗凝劑應用產(chǎn)生的出血事件以及多次手術給患者帶來的痛苦。研究顯示，對于腦卒中及出血高危房顫患者而言，與單純的射頻消融治療相比，一站式可能是一種具有高成本效益的治療選擇［24］，可以作為腦卒中及出血高?；颊咧委煼款澋囊环N選擇。

本研究有一定的局限性。本研究為單中心非隨機研究，樣本量較小。此外，本研究中房顫的復發(fā)率主要依靠心電圖及24 h動態(tài)心電圖診斷，可能忽略了一些無癥狀的房顫復發(fā)患者，低估了術后房顫的復發(fā)率。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突