王燕慶 白文樓 蘇晗琪 高鵬 段亞偉 劉立天 李英肖 黨懿 齊曉勇 劉東霞

冠狀動脈鈣化（coronary artery calcification，CAC）病變是冠狀動脈病變中比較嚴(yán)重的一類疾病，是主要心血管事件的獨立預(yù)測因子［1］。CAC占冠狀動脈介入治療的25%～30%，其中8%～10%為嚴(yán)重鈣化，血管造影術(shù)和血管內(nèi)超聲（intravascular ultrasound，IVUS）在靶病變血管中發(fā)現(xiàn)CAC比例分別為38%和73%［2-3］。該病變多見于老年人，給經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）帶來極大挑戰(zhàn)，是手術(shù)失敗的主要原因之一，手術(shù)過程中遇到嚴(yán)重鈣化病變或者病變迂曲成角合并鈣化，將導(dǎo)致球囊擴張困難和支架通過病變困難，置入支架后引起支架貼壁不良或膨脹不全，存在嚴(yán)重的血栓形成或者支架內(nèi)再狹窄（in-stent restenosis，ISR）風(fēng)險［4-5］。血管內(nèi)沖擊波碎石術(shù)（shock wave intravascular lithotripsy，IVL），即震波球囊技術(shù)，是一種治療中重度鈣化病變的新技術(shù)。其利用體外設(shè)備將電能傳遞到發(fā)射器上，通過發(fā)射器產(chǎn)生“聲波壓力波”，即將球囊內(nèi)液體氣化，借助氣化的液體對血管內(nèi)膜、中膜的鈣化進(jìn)行隔空“敲打”，同時對血管組織沒有或幾乎沒有影響，增加血管順應(yīng)性，從而達(dá)到治療目的，這使得IVL成為一種安全的選擇［6-8］。該技術(shù)在2021年7月于國內(nèi)首次使用以來［9］，病例數(shù)逐漸增加。本綜述討論IVL作為CAC潛在治療選擇的可能性及安全性，并回顧了評估IVL的主要臨床試驗。

1 IVL 的作用機制

IVL是一種由沖擊波發(fā)射器規(guī)律快速地重復(fù)正向脈沖、迅速歸零和負(fù)向脈沖的過程，從而形成沖擊波，并經(jīng)一定介質(zhì)將沖擊波傳導(dǎo)至病變處的技術(shù)。不同組織中聲波的傳播存在差異，聲波通過致密的鈣化組織可產(chǎn)生剪切力，同時也可以使球囊內(nèi)液體短時間內(nèi)產(chǎn)生大量微小氣泡，氣泡爆裂可產(chǎn)生二次沖擊波，對鈣化成分產(chǎn)生應(yīng)力，從液體-鈣化界面或液體-軟組織界面反射回的聲波可對鈣化成分造成較大的張力，卻對非鈣化的組織不產(chǎn)生剪切力，這是IVL的作用機制［10-11］。整個操作過程如下：（1）球囊導(dǎo)管定位于靶區(qū)并充氣至4 atm（1 atm=101.325 kPa）；（2）發(fā)射器放電產(chǎn)生向外發(fā)射的球形沖擊波，液體形成微小氣泡；（3）沖擊波影響淺層和深層鈣化；（4）IVL治療后，氣囊在放氣前充氣至6 atm，而后釋放即可。理論上適用于所有CAC病變，同時對ISR和支架膨脹不全也有很好的安全性及有效性。缺點：（1）部分病變IVL球囊通過困難，需要借用非順應(yīng)性（non compliant，NC）球囊、棘突球囊或者冠狀動脈腔內(nèi)旋磨術(shù)（rotational atherectomy，RA）、準(zhǔn)分子激光冠狀動脈消融術(shù)（excimer laser coronary atherectomy，ELCA）預(yù)處理后方可通過，是IVL最大的局限性［12］；（2）處理病變時有次數(shù)限制，不能無限制應(yīng)用，球囊工作時要求較高，不能存在氣泡，費用貴，患者經(jīng)濟負(fù)擔(dān)重。與RA、ELCA的區(qū)別見表1［10-21］。

表1 IVL、RA 及ELCA 的區(qū)別Table 1 Diff erences between IVL，RA，and ELCA

2 IVL 在不同治療環(huán)境下的研究

2.1 IVL與左主干病變

左主干病變是諸多冠狀動脈狹窄病變中棘手的一種，與較大的心肌缺血相關(guān)。而CAC病變又是經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）不良預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)。IVL作為一種新的拯救策略來治療抵抗高壓非順應(yīng)性球囊擴張的左主干病變已在臨床不斷推廣應(yīng)用。Disrupt CAD Ⅰ研究［22］是最早描述IVL對CAC病變處理的研究，在5個國家的7家醫(yī)院登記了60例患者，其中包括2例左主干病變患者，驗證了IVL在CAC病變尤其是左主干鈣化病變的可行性。隨后進(jìn)行了Disrupt CAD Ⅱ研究［6］，左主干鈣化病變患者占比增多，且經(jīng)治療后均成功置入支架，顯示應(yīng)用IVL在病變中的可行性及安全性。一項對包含左主干病變在內(nèi)的31例因冠狀動脈病變接受IVL治療的患者的回顧性研究，報告了手術(shù)100%的成功率，且未發(fā)生不良事件，97%的病例采用了單支架或雙支架的介入治療策略，其中1例患者，使用了藥物球囊擴張，隨訪結(jié)果顯示30 d的主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）發(fā)生率為3.2%［因非靶血管斑塊破裂引起非ST段抬高型心肌梗死（non-STsegment elevation myocardial infarction，NSTEMI）1例］［23］。Kosowski等［24］報道了1例開口型左主干病變患者應(yīng)用IVL后處理成功的案例，效果滿意。對于安全性而言，ISR率及血栓形成風(fēng)險尚未明確。Disrupt CAD Ⅳ研究［25］是在日本設(shè)計和開展的前瞻性、多中心試驗，主要的安全終點是在30 d內(nèi)不發(fā)生MACE。主要療效終點是手術(shù)成功［定量冠狀動脈造影（quantitative coronary angiography，QCA）術(shù)后殘余狹窄＜50%，無住院期間MACE發(fā)生］。對主要終點的非劣效分析是通過比較CAD Ⅳ隊列和傾向性匹配的既往IVL試驗組進(jìn)行的，研究納入來自8家中心的64例患者，平均年齡為75歲，試驗成功率為93.8%，隨訪1個月MACE發(fā)生率為6.3%，無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，結(jié)果顯示對于日本人群而言，應(yīng)用IVL效果同西方人群一致，安全性和有效性比較可靠，但針對左主干病變的樣本量較小。Wong等［26］研究了IVL在無保護的左主干開口鈣化病變上的應(yīng)用，納入了26例患者，其中58%的患者預(yù)先使用了IVL，46%的患者在支架部署之前需要使用NC球囊進(jìn)行預(yù)擴張。Rola等［27］同樣專門針對IVL在鈣化無保護左主干PCI術(shù)中的有效性和安全性進(jìn)行了短期研究，結(jié)果顯示使用IVL是安全的，并允許在支架置入前進(jìn)行充分的病變準(zhǔn)備，比如應(yīng)用NC球囊擴張、RA等，方便IVL球囊通過并治療。同時Rola等［28］針對RA和IVL對左主干鈣化病變的效果進(jìn)行研究，共納入44例患者，RA組29例，IVL組15例。結(jié)果RA組和IVL組的MACE發(fā)生率分別為10.3%和6.7%，6個月隨訪MACE發(fā)生率分別為17.2%和13.3%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但可顯示IVL較RA有優(yōu)勢。與此同時，Wong等［29］發(fā)表的一系列有關(guān)3例患者的病例也顯示在無保護的左主干嚴(yán)重鈣化病變中，IVL治療后的血管造影結(jié)果良好。

2.2 IVL與分叉病變

冠狀動脈分叉病變是指冠狀動脈主支及分支部位出現(xiàn)嚴(yán)重狹窄的病變，臨床上比較多見，占整個冠狀動脈介入治療病變中15%～20%［30］。受到IVL技術(shù)本身的限制，球囊直徑是2.5～4.0 mm，在球囊應(yīng)用時務(wù)必保證邊支血管直徑可通過球囊，因而目前技術(shù)多應(yīng)用于左主干鈣化病變合并左回旋支近段鈣化病變或者左前降支鈣化病變累及對角支開口或近段的鈣化病變。Agrawal等［31］對1例57歲的男性心原性休克患者進(jìn)行搶救治療，3個月前左主干分叉口和遠(yuǎn)段多處PCI病史，入院時給予氣管插管，同時予以多巴酚丁胺及去甲腎上腺素聯(lián)合Impella提升血壓，冠狀動脈造影顯示左主干遠(yuǎn)段95%的鈣化狹窄延伸至左前降支和左回旋支，應(yīng)用常規(guī)球囊擴張不理想，IVL應(yīng)用后，再次NC球囊支架后擴張明顯好轉(zhuǎn)，第2天拔除氣管插管，第5天出院并進(jìn)行康復(fù)，患者對手術(shù)的耐受性良好，無并發(fā)癥或重大MACE發(fā)生。2021年1例62歲的男性患者左前降支近段嚴(yán)重鈣化［32］，對角支真分叉狹窄（Medina 1，1，1），介入策略是先用小球囊預(yù)擴張，然后進(jìn)行IVL，但由于受鈣化的位置影響，球囊未通過，反復(fù)經(jīng)過多次預(yù)擴張，動脈仍未完全開放且嘗試IVL推進(jìn)失敗，選用RA進(jìn)行鈣化斑塊修飾解除較大的鈣化斑塊負(fù)荷，成功將IVL球囊放置在病變內(nèi)，并應(yīng)用80 s的沖擊波進(jìn)一步修飾斑塊，最后采用經(jīng)典的雙對吻技術(shù)（DK-crush）成功手術(shù)。冠狀動脈分叉病變本身操作難度大，IVL聯(lián)合其他技術(shù)，如NC球囊擴張、RA、ELCA，可起到很好的治療效果，目前尚未見到大數(shù)據(jù)對分叉病變的研究，都是個案報道，期待國內(nèi)的樣本數(shù)據(jù)及隨訪效果。

2.3 IVL與冠狀動脈支架膨脹不全

冠狀動脈支架膨脹不全不僅會引起冠狀動脈管腔面積縮小，還會增加ISR的發(fā)生率，是導(dǎo)致亞急性和晚期支架內(nèi)血栓形成的重要原因，也是藥物洗脫支架再狹窄的主要原因［33］。一項多中心的IVL-DRAGON注冊研究［34］，旨在研究IVL對支架膨脹不全的有效性及安全性，手術(shù)的主要療效終點為支架相對膨脹率＞80%，30 d次要終點為心原性死亡、靶病變再次血運重建（target lesion revascularization，TLR）。納入62例患者，72.6%的患者達(dá)到了主要療效終點。支架擴張不足58.5%，狹窄面積82.6%。血管內(nèi)成像證實血管內(nèi)成形術(shù)后支架擴張率由37.5%增至86.0%；IVUS顯示支架擴張率由57.0%增至89.0%。1例（1.6%）患者因心原性死亡而發(fā)生次要終點，在30 d的隨訪中，未發(fā)生靶血管再次血運重建（target vessel revascularization，TVR）。在這項應(yīng)用IVL對支架膨脹不全治療的真實、最大規(guī)模的分析試驗中，IVL是一種有效且安全的治療方法，可以促進(jìn)支架擴張和增加管腔面積。另一項多中心回顧性SMILE注冊研究［35］，同樣的研究目的，其主要終點是IVL成功擴張，定義為應(yīng)用IVL球囊后，冠狀動脈成像的最小支架橫截面積增加至少1 mm2，或QCA的最小支架直徑增加至少20%。試驗共納入34例患者，置入多層支架2例（5.1%），急性支架膨脹不良1例（2.5%）。IVL球囊直徑中位數(shù)3.1（2.5，3.5）mm，脈沖數(shù)56.7（30.0，80.0）個，IVL成功擴張34例（87.1%），術(shù)后最小支架直徑［3.23（3.00，3.50）mm比0.81（0.35，1.20）mm，P＜0.00001］和最小橫截面積［7.61（6.43，7.79）mm2比3.35（2.80，4.00）mm2，P＜0.00001］均較治療前明顯改善。其中1例（2.5%）因IVL球囊破裂出現(xiàn)急性ST段抬高型心肌梗死，無心臟死亡、TLR和支架內(nèi)血栓形成發(fā)生。2021年有一項納入13例支架膨脹不全應(yīng)用IVL治療后同樣獲得滿意效果的研究［36］。Seif等［37］也報道了1例66歲的男性，在冠狀動脈造影時發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的左前降支鈣化病變，術(shù)中盡管使用NC球囊進(jìn)行了多次擴張，光學(xué)相干斷層成像（optical coherence tomography，OCT）顯示支架嚴(yán)重膨脹不全，應(yīng)用一個2.5 mm的IVL球囊，輸送50個脈沖，再次應(yīng)用NC球囊擴張后，重復(fù)OCT顯示支架完全擴張。以上研究均證實應(yīng)用IVL對支架膨脹不全的有效性及安全性。

2.4 IVL與冠狀動脈ISR

冠狀動脈ISR是一個復(fù)雜的疾病過程，在支架應(yīng)用于臨床實踐后不久就已經(jīng)逐漸顯現(xiàn)出來，由此導(dǎo)致的TLR發(fā)生率為1%～2%。ISR的作用機制是多因素的，冠狀動脈內(nèi)成像的出現(xiàn)進(jìn)一步闡明了ISR的機制和模式，而支架膨脹不全及鈣化結(jié)節(jié)等原因，在其發(fā)生發(fā)展中起到了巨大作用［38］。一項來自法國的多中心前瞻性研究［39］評估因冠狀動脈原位鈣化病變（de novo lesion，DNL）或者因支架膨脹不全引起ISR，應(yīng)用IVL而接受PCI的結(jié)果，觀察隨訪時間為12個月，主要安全終點是住院和12個月的MACE（心原性猝死、心肌梗死或TVR），主要療效終點是無嚴(yán)重血管造影并發(fā)癥的殘余狹窄＜30%。納入202例患者共治療220處病灶，其中DNL占76.7%，ISR占23.3%，手術(shù)成功率為95.5%（DNL組，96.5%；ISR組，92.0%）。院內(nèi)MACE發(fā)生率為6.4%，主要由圍術(shù)期心肌梗死引起。在整個試驗中，1年無MACE生存率為86.6%，TVR和TLR發(fā)生率分別為6.4%和2.5%。DNL組1年MACE發(fā)生率為91.5%，ISR組為83.8%。結(jié)果顯示在這一大規(guī)模的IVL研究中，IVL在DNL和ISR病變中的安全性和有效性相當(dāng)，院內(nèi)或者1年MACE的發(fā)生率無差異。提示IVL對于ISR治療是有效的。德國1家中心首次專門針對6例接受IVL治療的ISR患者進(jìn)行了回顧性研究［40］，這些病變在NC球囊、切割球囊等治療失敗后使用IVL球囊，6例中有5例支架置入成功，觀察隨訪的中位時間為141.5 d，未發(fā)生手術(shù)并發(fā)癥及不良事件。2019年的1項病例報道［41］描述了1例IVL聯(lián)合RA治療合并嚴(yán)重新生內(nèi)膜鈣化的ISR病例，患者為61歲男性，有冠狀動脈旁路移植術(shù)（coronary artery bypass grafting，CABG）病史，曾多次PCI，OCT顯示兩支架銜接處有新的動脈粥樣硬化和嚴(yán)重的鈣化，首先冠狀動脈內(nèi)RA，允許IVL氣囊通過并予以沖擊波治療，取得良好效果。與此同時，Pham等［42］同樣旨在評估IVL對ISR的有效性及安全性的研究聯(lián)合法國4家公立醫(yī)院，納入60例（65處病變）因嚴(yán)重鈣化病變而接受PCI的患者，結(jié)果顯示應(yīng)用IVL治療ISR和支架膨脹不全是可行的，并顯示出良好的手術(shù)成功率。

2.5 IVL與冠狀動脈慢性完全閉塞（chronic total occlusion，CTO）病變

冠狀動脈CTO病變是CAC病變中非常常見的一種病變，尤其是對于冠心病持續(xù)時間較長、合并糖尿病、尿毒癥以及CABG術(shù)后的患者，鈣化的存在預(yù)示著CTO-PCI的手術(shù)成功率較低，并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險較高［43］。在CTO-PCI中，因病變復(fù)雜會遇到諸多不確定性，鈣化病變、偏心斑塊、鈣化結(jié)節(jié)等均是治療過程中的陷阱，雖然有RA、ELCA以及操作時微導(dǎo)管及各種導(dǎo)絲的使用，但是操作的安全性仍令人擔(dān)憂。新的技術(shù)層出不窮，IVL是新的技術(shù)亮點，在CTO病變中的有效性及安全性尚在不斷研究中。2021年一項旨在針對IVL在CTO病變中的安全性及有效性的研究［44］，納入了1 053例CTO病變患者，其中55例介入過程中使用IVL治療，平均日本多中心CTO注冊研究（the Japanese Multicenter CTO Registry，J-CTO）評分為3.1分。其中53例在器械成功通過后支架置入前使用IVL，2例在CTO病變治療中器械不能完全通過后使用IVL。在使用IVL之前，96%患者使用NC球囊進(jìn)行病變預(yù)處理，42%患者使用其他的預(yù)處理器械，如RA、高壓球囊、切割球囊等，手術(shù)成功51例（93%）。6例出現(xiàn)手術(shù)并發(fā)癥，其中3例（5%）血管穿孔。2例置入了覆膜支架，1例行心包穿刺術(shù)，1例保守治療。進(jìn)行中位13（4，21）個月的隨訪，2例（4%）患者發(fā)生了心肌梗死，2例（4%）患者發(fā)生了嚴(yán)重的MACE。提示IVL可有效地用于CTO-PCI術(shù)中的鈣化修飾。同期另一項研究，包括5例不能擴張的鈣化CTO病變患者，5例手術(shù)均成功，隨訪30 d，無支架內(nèi)血栓形成、TVR、MACE等并發(fā)癥發(fā)生［45］。

2022年Kostantinis等［46］同樣針對IVL在CTO病變中的安全性及有效性進(jìn)行多中心PROGRESS-CTO注冊研究，入選了14家中心3 301例患者，其中82例（2.5%）使用了IVL，患者平均年齡（69±11）歲，其中79%為男性，高血壓?。?5%）、糖尿?。?2%）和既往PCI史（61%）的占比很高，平均J-CTO評分和進(jìn)展J-CTO評分分別為（2.8±1.1）分和（1.3±1.0）分。10%的重度鈣化病變和11%的球囊不擴張病變使用了IVL。手術(shù)成功74例（90%），2例（2.4%）使用IVL后發(fā)生Ellis 2級穿孔，均保守治療。提示IVL在CTO病變中的安全性及有效性是確切的，結(jié)果令人鼓舞。

3 IVL 在現(xiàn)實世界中的長期治療效果

IVL是一種相對較新的治療CAC病變的技術(shù)，關(guān)于其治療效果方面的研究相對較少。Basavarajaiah等［47］最近發(fā)表了一篇多中心的觀察性研究，目的是探討現(xiàn)實世界中IVL對CAC病變的長期臨床結(jié)果，研究中位時間為687 d，發(fā)現(xiàn)IVL在CAC病變中的手術(shù)成功率非常高，硬終點和MACE發(fā)生率很低。CuberoGallego等［48］同樣于近期發(fā)表了一項前瞻性、多中心研究，探討現(xiàn)實世界IVL對CAC病變的安全性、有效性和長期的臨床獲益，研究發(fā)現(xiàn)99%的患者獲得了成功，管腔面積明顯增大，手術(shù)并發(fā)癥少，術(shù)后30 d MACE發(fā)生率2%，20個月MACE發(fā)生率為5.6%。同期一項日本學(xué)者對嚴(yán)重CAC患者進(jìn)行IVL治療的前瞻性多中心研究［49］，經(jīng)過1年隨訪發(fā)現(xiàn)MACE發(fā)生率為9.4%（心原性死亡0，心肌梗死6.3%，TVR 4.7%），靶病變失敗發(fā)生率為6.3%。1年TVR發(fā)生率為1.6%，無支架內(nèi)血栓形成發(fā)生。總之，上述幾項研究均說明IVL治療嚴(yán)重CAC病變安全性良好，基于目前數(shù)據(jù)顯示治療的有效性可靠，且1年的MACE發(fā)生率很低。

4 總結(jié)與展望

IVL技術(shù)在臨床實踐中表現(xiàn)突出，諸多情況下的鈣化病變均適用，并且臨床上學(xué)習(xí)周期短，便于推廣，除此以外，關(guān)于IVL的這些研究以及許多病例報告和病例系列都表明，該技術(shù)在具有挑戰(zhàn)性的冠狀動脈病變環(huán)境使用時取得了成功，并通過與其他介入工具結(jié)合達(dá)到了更好的治療效果。目前仍有越來越多的試驗在研究中，關(guān)于IVL更高水平的證據(jù)會越來越多，包括長期隨訪的結(jié)果，這是介入心臟病學(xué)領(lǐng)域最近研究的一個熱點和亮點。希望這項技術(shù)能盡快在國內(nèi)開展，在患者獲益的同時，也有更多中國數(shù)據(jù)的產(chǎn)出，為該技術(shù)的推廣添磚加瓦。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突