補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合替羅非班治療穿支動(dòng)脈病變型進(jìn)展性卒中臨床觀察

梅燈 吳云虎

摘要：目的 研究補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合替羅非班治療穿支動(dòng)脈病變型進(jìn)展性卒中臨床療效及安全性。方法 將符合穿支動(dòng)脈病變型進(jìn)展性卒中患者92例，隨機(jī)分為常規(guī)治療組45例，補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合治療組47例，常規(guī)治療組予以替羅非班0.4ug/（kg.min）維持30 min，繼而0.1ug/（kg.min）維持 36h，并于泵入32h時(shí)重疊橋接阿司匹林加氯吡格雷雙聯(lián)抗板、瑞舒伐他汀降脂穩(wěn)斑、依達(dá)拉奉腦細(xì)胞保護(hù)、丁苯酞改善側(cè)枝循環(huán)等綜合處理；聯(lián)合治療組在常規(guī)治療組基礎(chǔ)上加服補(bǔ)陽還五湯。2組連續(xù)治療14 d。分別于治療前和治療 2周后進(jìn)行美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分（NIHSS）、改良運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分（mRS）、BI指數(shù)、中醫(yī)證候積分評(píng)定；記錄2組C-反應(yīng)蛋白（CRP）、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR），腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）及癥狀性顱內(nèi)出血、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 與治療前比較，治療后2組患者NIHSS評(píng)分、改良運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分（mRS）、BI指數(shù)、中醫(yī)證候積分均較治療前改善（P<0.05）；CRP、NLR、TNF-α、IL-6、MDA水平均顯著降低（P<0.05），且聯(lián)合治療組患者上述指標(biāo)改善情況均顯著優(yōu)于常規(guī)治療前組（P<0.05）。結(jié)論 補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合替羅非班可有效治療穿支動(dòng)脈進(jìn)展性卒中，降低致殘率，提高患者生活質(zhì)量，安全有效。

關(guān)鍵詞：進(jìn)展性卒中；替羅非班；補(bǔ)陽還五湯；中西醫(yī)結(jié)合

中圖分類號(hào)：R743.9 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B 文章編號(hào)：1007-2349（2023）04-0037-05

進(jìn)展性卒中（stroke in progression，SIP）也稱進(jìn)展性缺血性卒中是缺血性腦卒中的一種臨床類型，于1985年由Gautier首次提出^［1］。目前關(guān)于SIP的定義仍未統(tǒng)一，主要分歧在于觀察時(shí)間和神經(jīng)功能惡化程度上的界定。臨床使用最多的定義為急性腦梗死起病6h～1周內(nèi)患者神經(jīng)功能缺損癥狀逐步加重，且NIHSS評(píng)分增加2分及以上的缺血性腦卒中^［2］。一旦發(fā)生通常預(yù)后不良。穿支動(dòng)脈病變?yōu)槠渲锌赡艿牟±砘A(chǔ)。SIP發(fā)生率約占穿支動(dòng)脈粥樣硬化病（branch atheromatous disease，BAD）17%～75%^［3］。替羅非班為GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，作用于血小板聚集、血栓形成的最終共同通路，特異且快速地抑制血小板聚集。近些年來替羅非班越多越多的用于缺血性卒中，包括在血管內(nèi)治療過程中急性血栓形成的防治方案。展現(xiàn)出其良好的臨床效果。王清任在《醫(yī)林改錯(cuò)》中重點(diǎn)論述了氣虛血瘀是中風(fēng)的基本病機(jī)，氣虛無力運(yùn)行血液而留滯為瘀，創(chuàng)立了補(bǔ)陽還五湯以益氣活血治療氣虛血瘀型中風(fēng)?，F(xiàn)代藥理研究表明中醫(yī)藥具有多組分、多靶點(diǎn)、非線性的綜合作用特點(diǎn)，符合進(jìn)展性卒中病理生理復(fù)雜的發(fā)展過程。能顯著改善缺血性腦卒中的神經(jīng)功能缺損，提高患者的生活質(zhì)量，臨床療效確切。為了充分挖掘中西醫(yī)結(jié)合治療中風(fēng)的經(jīng)驗(yàn)，開展補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合替羅非班治療穿支動(dòng)脈病變型進(jìn)展性卒中臨床觀察?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集了2020年1月—2021年12月在本院住院治療急性腦梗死病人417例，其中經(jīng)DSA/頭頸部CTA/MRA證實(shí)顱內(nèi)穿支動(dòng)脈病變進(jìn)展性卒中患者155例，在SIP患者中有7例在發(fā)病4.5h內(nèi)就診，予以阿替普酶（0.9mg/kg）靜脈溶栓治療，癥狀仍然持續(xù)進(jìn)展排除在外，病例脫落13例。最終符合穿支動(dòng)脈病變型進(jìn)展型卒中及中醫(yī)中風(fēng)氣虛血瘀證者92例，采用隨機(jī)數(shù)字法分為2組。補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合治療組47例，替羅常班規(guī)治療組45例。2組性別、年齡、NIHSS評(píng)分，中醫(yī)證候積分等基礎(chǔ)資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均自愿加入本研究并簽署知情同意書且具有良好醫(yī)從性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）年齡18～80歲，發(fā)病24h以內(nèi)入院。（2）經(jīng)CT或DWI確診為急性腦梗死且符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》^［4］中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)判定。（3）發(fā)病6 h～7 d患者NIHSS評(píng)分增加2分以上，且運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分增加≥1分^［2］復(fù)查MRI排除梗死后出血及其他血管發(fā)生新的梗死。（4）經(jīng)DSA/頭頸部CTA/MRA證實(shí)顱內(nèi)穿支動(dòng)脈供血區(qū)孤立性急性腦梗死。（5）所有患者或家屬簽署知情同意。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《中風(fēng)病診斷與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（試行）》^［5］的中風(fēng)病相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且辨證符合《中風(fēng)病辨證診斷標(biāo)準(zhǔn)》^［6］中關(guān)于氣虛血瘀證辨證標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）經(jīng)DSA/頭頸部CTA/MRA檢查為責(zé)任血管中重度狹窄或串聯(lián)病變患者。（2）伴有其他嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾病影響預(yù)后者。（3）發(fā)病后使用抗凝、動(dòng)靜脈溶栓治療者。（4）既往行頸動(dòng)脈、椎動(dòng)脈或顱內(nèi)動(dòng)脈球囊擴(kuò)張/支架成型術(shù)。（5）合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重功能障礙無法參加者。（6）對(duì)補(bǔ)陽還五湯、替羅非班等相關(guān)藥物藥物過敏者以及阿司匹林、氯吡格雷基因抵抗者。（7）其他已知的特殊情況不能完成治療方案及隨訪者。

1.4 治療方法

1.4.1 常規(guī)治療組 患者癥狀加重復(fù)查顱腦CT排除出血、顱內(nèi)水腫、腦疝形成后立即予以替羅非班0.4 ug/（kg.min）維持30 min，繼而0.1 ug/（kg.min）維持 36 h，靜脈泵入結(jié)束前重疊4 h橋接雙抗：阿司匹林100 mg口服，每日1次（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130078），硫酸氫氯吡格雷片75 mg口服，每日1次（石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20193160），瑞舒伐他汀鈣片20 mg口服每晚1次（南京正大天晴制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20080670），依達(dá)拉奉右坎醇注射用濃溶液（南京先聲東元制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20200007）3支加至100 mL生理鹽水中30 min內(nèi)滴完，每日兩次。丁苯酞氯化鈉注射液 100 mL靜滴，每日2次（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字20100041）。

1.4.2 聯(lián)合治療組 在常規(guī)治療組基礎(chǔ)上再加用補(bǔ)陽還五湯：黃芪60 g，川芎10 g，赤芍10 g，地龍10 g，桃仁10 g，紅花10 g。每日1劑，療程為14 d。

1.5 觀察指標(biāo) （1）分別于治療前、治療2周后進(jìn)行觀察包括（1）NIHSS評(píng)分，評(píng)估神經(jīng)功能缺損改善狀況。（2）改良運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分mRS。（3）BI指數(shù)。（4）中醫(yī)證候積分評(píng)定。（5）2組預(yù)測(cè)進(jìn)展性卒中預(yù)測(cè)血清學(xué)指標(biāo)：C反應(yīng)蛋白（CRP）、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）。（6）炎性因子指標(biāo)：腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）。（7）氧化應(yīng)激指標(biāo)：超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）。（8）臨床安全性指標(biāo)：癥狀性顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化、腹瀉、過敏、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用 SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件，其中計(jì)量資料采用（x±s）表示，并采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，定類資料采用χ²檢驗(yàn)，P<0.05提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后NIHSS評(píng)分，mRS評(píng)分比較 分析表2中數(shù)據(jù)可以看到在2組患者經(jīng)過14例住院治療后，NIHSS評(píng)分、MRS評(píng)分，均較治療前下降明顯（P<0.05），同時(shí)聯(lián)合治療組效果優(yōu)于常規(guī)治療組（P<0.05）。見表2。

2.2 2組患者治療前后BI指數(shù)及中醫(yī)證候積分比較 2組患者經(jīng)治療后BI指數(shù)及中醫(yī)證候積分均有改善（P<0.05），且聯(lián)合治療組改善水平顯著優(yōu)于常規(guī)治療組（P<0.05）。見表3。

2.3 2組患者治療前后CRP及NLR比較 2組患者經(jīng)14 d治療后，穿支動(dòng)脈病變型進(jìn)展型卒中預(yù)測(cè)因子CRP及NLR均有所下降（P<0.05），同時(shí)經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組優(yōu)于常規(guī)治療組（P<0.05）表明補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合西藥治療更加有效。見表4。

2.4 2組患者治療前后炎性因子指標(biāo)比較 腫瘤壞死因子（TNF-α）以及白細(xì)胞介素-6（IL-6）均下降（P<0.05），且聯(lián)合治療組明顯優(yōu)于常規(guī)治療組，經(jīng)兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

2.5 2組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 超氧化物歧化酶（SOD）較前升高（P<0.05），聯(lián)合治療組升高水平高于常規(guī)治療組（P<0.05）。丙二醛（MDA）下降（P<0.05），且聯(lián)合治療組下降水平大于常規(guī)治療組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表6。

2.6 不良反應(yīng) 2組患者經(jīng)14 d住院觀察無1例患者出現(xiàn)癥狀性出血轉(zhuǎn)化，在補(bǔ)陽還五湯組中1例患者出現(xiàn)腹瀉，皮疹。經(jīng)分析差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

進(jìn)展性缺血性卒中（stroke in progression，SIP），其發(fā)生率為10%～40%之間^［7］。其致殘率高，預(yù)后差，也更容易產(chǎn)生醫(yī)患矛盾，目前正在成為卒中治療的難點(diǎn)和臨床研究熱點(diǎn)。但腦梗死患者受多種原因影響，造成院前延誤，已超過治療時(shí)間窗，限制了溶栓治療，部分患者發(fā)展為SIP。另外部分患者即使入院后給予積極的規(guī)范治療，病情仍進(jìn)一步進(jìn)展。盡管已有研究對(duì)卒中進(jìn)展的預(yù)測(cè)因素以及神經(jīng)功能惡化的病理機(jī)制做了大量工作，但未達(dá)成共識(shí)。目前的研究來看有關(guān)其發(fā)病機(jī)制可能與顱內(nèi)壓升高及灌注壓降低^［8-9］、持續(xù)血栓栓塞導(dǎo)致血栓負(fù)荷量增加及血栓延長(zhǎng)^［10-11］、惡性腦水腫以及出血轉(zhuǎn)化密切相關(guān)^［12-13］。除大血管病變所致的SIP外，穿支動(dòng)脈病變亦不在少數(shù)，有研究指出在穿支動(dòng)脈粥樣硬化?。╞ranch atheromatous disease，BAD）中SIP發(fā)生率約占17%～75%^［3］。和顱內(nèi)外大血管不同，其為終末端血管，短時(shí)間內(nèi)無法建立起有效的側(cè)枝代償途徑，對(duì)缺血缺氧的耐受性差，一旦發(fā)生急性缺血事件，隨時(shí)間的延長(zhǎng)損傷逐步加重。

關(guān)于對(duì)SIP的危險(xiǎn)因素，主要包括顱內(nèi)外大動(dòng)脈粥樣硬化與狹窄^［14］、皮質(zhì)下分水嶺梗死^［15］（尤其是累及放射冠后部和紋狀體區(qū)域的梗死）、以及年齡、吸煙、肥胖、高血脂、感染、發(fā)熱、高同型半胱氨酸、發(fā)病時(shí)NIHSS評(píng)分高等也是卒中后病情加重的危險(xiǎn)因素^［16］。還有研究指出NLR、CRP水平升高是進(jìn)展性缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，是預(yù)測(cè)進(jìn)展性缺血性腦卒中的重要指標(biāo)^［17］。目前對(duì)于SIP治療缺少指南及專家共識(shí)，臨床上仍然以阿司匹林及氯吡格雷聯(lián)合抗栓為主，但需口服給藥，達(dá)到穩(wěn)定血藥濃度需要5～7 d，起效較慢，而且部分患者存在基因抵抗，導(dǎo)致病情進(jìn)展，替羅非班可以抑制血小板聚集和超急性血栓形成其輔助使用已在進(jìn)行性卒中、靜脈聯(lián)合溶栓（IVT）和血管內(nèi)治療（EVT）中得到廣泛評(píng)估，包括臨床前和臨床研究^［18］。王鑫麗等^［19］觀察了72例穿支動(dòng)脈病變型進(jìn)展性缺血性腦卒中患者其中36例聯(lián)合使用替羅非班及依達(dá)拉奉，2周后觀察組NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分、Barthel指數(shù)以及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組，表明替羅非班對(duì)穿支動(dòng)脈病變型進(jìn)展性卒中臨床療效確切。張海奇等^［20］的一項(xiàng)關(guān)于運(yùn)用替羅非班聯(lián)合雙抗治療穿支動(dòng)脈型進(jìn)展性卒中的回顧性研究同樣得到了有益的結(jié)果。

補(bǔ)陽還五湯出自王清任的《醫(yī)林改錯(cuò)》，全方以四兩黃芪為君，意在氣旺則血行，助血上下通行，瘀去而絡(luò)通。當(dāng)歸、川芎、赤芍、桃仁、紅花，少量活血藥以助血通，地龍通行經(jīng)絡(luò)，配合諸藥以消除絡(luò)脈中的瘀血，為佐使藥。本方是益氣活血法的代表方，也是治療中風(fēng)后遺癥的常用方^［21］。補(bǔ)陽還五湯廣泛應(yīng)用于中風(fēng)急性期、恢復(fù)期等治療。大量研究證明，其抗腦缺血的作用機(jī)制與抗腦水腫、減少神經(jīng)功能損傷、促進(jìn)神經(jīng)再生、抗氧化應(yīng)激、抗炎、促進(jìn)血管新生、改善血液流變學(xué)指標(biāo)、調(diào)節(jié)自噬和鐵死亡、調(diào)控 miRNA 和外泌體的表達(dá)等密切相關(guān)^［22］。苗治國(guó)等^［23］將82例SIP患者隨機(jī)分為2組，對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用補(bǔ)陽還五湯口服，通過比較2組NIHSS評(píng)分，顱內(nèi)外出血的發(fā)生率，顯示具有顯著的臨床療效。姚青剛等^［24］發(fā)現(xiàn)補(bǔ)陽還五湯加味聯(lián)合氫溴酸樟柳堿治療進(jìn)展性腦梗死患者可以有效改善神經(jīng)功能，降低D-二聚體、C反應(yīng)蛋白水平，有利于患者康復(fù)。

本研究結(jié)果顯示，治療后2組患者NIHSS評(píng)分、改良運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分（mRS）、BI指數(shù)、中醫(yī)證候積分均較治療前改善。CRP、NLR、TNF-α、IL-6、MDA水平均顯著降低（P<0.05），且研究組患者上述指標(biāo)改善情況均顯著優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。提示相對(duì)于單純西醫(yī)治療方案，補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合西藥治療可更加顯著的改善患者神經(jīng)功能缺損癥狀，減少致殘率，提高生活質(zhì)量，抑制炎癥因子表達(dá)，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，安全有效，值得推廣使用。

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（收稿日期：2022-06-27）