梅燈 吳云虎
摘要:目的 研究補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合替羅非班治療穿支動(dòng)脈病變型進(jìn)展性卒中臨床療效及安全性。方法 將符合穿支動(dòng)脈病變型進(jìn)展性卒中患者92例,隨機(jī)分為常規(guī)治療組45例,補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合治療組47例,常規(guī)治療組予以替羅非班0.4ug/(kg.min)維持30 min,繼而0.1ug/(kg.min)維持 36h,并于泵入32h時(shí)重疊橋接阿司匹林加氯吡格雷雙聯(lián)抗板、瑞舒伐他汀降脂穩(wěn)斑、依達(dá)拉奉腦細(xì)胞保護(hù)、丁苯酞改善側(cè)枝循環(huán)等綜合處理;聯(lián)合治療組在常規(guī)治療組基礎(chǔ)上加服補(bǔ)陽還五湯。2組連續(xù)治療14 d。分別于治療前和治療 2周后進(jìn)行美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分(NIHSS)、改良運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分(mRS)、BI指數(shù)、中醫(yī)證候積分評(píng)定;記錄2組C-反應(yīng)蛋白(CRP)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR),腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)及癥狀性顱內(nèi)出血、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 與治療前比較,治療后2組患者NIHSS評(píng)分、改良運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分(mRS)、BI指數(shù)、中醫(yī)證候積分均較治療前改善(P<0.05);CRP、NLR、TNF-α、IL-6、MDA水平均顯著降低(P<0.05),且聯(lián)合治療組患者上述指標(biāo)改善情況均顯著優(yōu)于常規(guī)治療前組(P<0.05)。結(jié)論 補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合替羅非班可有效治療穿支動(dòng)脈進(jìn)展性卒中,降低致殘率,提高患者生活質(zhì)量,安全有效。
關(guān)鍵詞:進(jìn)展性卒中;替羅非班;補(bǔ)陽還五湯;中西醫(yī)結(jié)合
中圖分類號(hào):R743.9 文獻(xiàn)標(biāo)志碼:B 文章編號(hào):1007-2349(2023)04-0037-05
進(jìn)展性卒中(stroke in progression,SIP)也稱進(jìn)展性缺血性卒中是缺血性腦卒中的一種臨床類型,于1985年由Gautier首次提出[1]。目前關(guān)于SIP的定義仍未統(tǒng)一,主要分歧在于觀察時(shí)間和神經(jīng)功能惡化程度上的界定。臨床使用最多的定義為急性腦梗死起病6h~1周內(nèi)患者神經(jīng)功能缺損癥狀逐步加重,且NIHSS評(píng)分增加2分及以上的缺血性腦卒中[2]。一旦發(fā)生通常預(yù)后不良。穿支動(dòng)脈病變?yōu)槠渲锌赡艿牟±砘A(chǔ)。SIP發(fā)生率約占穿支動(dòng)脈粥樣硬化病(branch atheromatous disease,BAD)17%~75%[3]。替羅非班為GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑,作用于血小板聚集、血栓形成的最終共同通路,特異且快速地抑制血小板聚集。近些年來替羅非班越多越多的用于缺血性卒中,包括在血管內(nèi)治療過程中急性血栓形成的防治方案。展現(xiàn)出其良好的臨床效果。王清任在《醫(yī)林改錯(cuò)》中重點(diǎn)論述了氣虛血瘀是中風(fēng)的基本病機(jī),氣虛無力運(yùn)行血液而留滯為瘀,創(chuàng)立了補(bǔ)陽還五湯以益氣活血治療氣虛血瘀型中風(fēng)?,F(xiàn)代藥理研究表明中醫(yī)藥具有多組分、多靶點(diǎn)、非線性的綜合作用特點(diǎn),符合進(jìn)展性卒中病理生理復(fù)雜的發(fā)展過程。能顯著改善缺血性腦卒中的神經(jīng)功能缺損,提高患者的生活質(zhì)量,臨床療效確切。為了充分挖掘中西醫(yī)結(jié)合治療中風(fēng)的經(jīng)驗(yàn),開展補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合替羅非班治療穿支動(dòng)脈病變型進(jìn)展性卒中臨床觀察?,F(xiàn)報(bào)道如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料 收集了2020年1月—2021年12月在本院住院治療急性腦梗死病人417例,其中經(jīng)DSA/頭頸部CTA/MRA證實(shí)顱內(nèi)穿支動(dòng)脈病變進(jìn)展性卒中患者155例,在SIP患者中有7例在發(fā)病4.5h內(nèi)就診,予以阿替普酶(0.9mg/kg)靜脈溶栓治療,癥狀仍然持續(xù)進(jìn)展排除在外,病例脫落13例。最終符合穿支動(dòng)脈病變型進(jìn)展型卒中及中醫(yī)中風(fēng)氣虛血瘀證者92例,采用隨機(jī)數(shù)字法分為2組。補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合治療組47例,替羅常班規(guī)治療組45例。2組性別、年齡、NIHSS評(píng)分,中醫(yī)證候積分等基礎(chǔ)資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),所有患者均自愿加入本研究并簽署知情同意書且具有良好醫(yī)從性。
1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)
1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡18~80歲,發(fā)病24h以內(nèi)入院。(2)經(jīng)CT或DWI確診為急性腦梗死且符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[4]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)判定。(3)發(fā)病6 h~7 d患者NIHSS評(píng)分增加2分以上,且運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分增加≥1分[2]復(fù)查MRI排除梗死后出血及其他血管發(fā)生新的梗死。(4)經(jīng)DSA/頭頸部CTA/MRA證實(shí)顱內(nèi)穿支動(dòng)脈供血區(qū)孤立性急性腦梗死。(5)所有患者或家屬簽署知情同意。
1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《中風(fēng)病診斷與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(試行)》[5]的中風(fēng)病相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn),且辨證符合《中風(fēng)病辨證診斷標(biāo)準(zhǔn)》[6]中關(guān)于氣虛血瘀證辨證標(biāo)準(zhǔn)。
1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)經(jīng)DSA/頭頸部CTA/MRA檢查為責(zé)任血管中重度狹窄或串聯(lián)病變患者。(2)伴有其他嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾病影響預(yù)后者。(3)發(fā)病后使用抗凝、動(dòng)靜脈溶栓治療者。(4)既往行頸動(dòng)脈、椎動(dòng)脈或顱內(nèi)動(dòng)脈球囊擴(kuò)張/支架成型術(shù)。(5)合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重功能障礙無法參加者。(6)對(duì)補(bǔ)陽還五湯、替羅非班等相關(guān)藥物藥物過敏者以及阿司匹林、氯吡格雷基因抵抗者。(7)其他已知的特殊情況不能完成治療方案及隨訪者。
1.4 治療方法
1.4.1 常規(guī)治療組 患者癥狀加重復(fù)查顱腦CT排除出血、顱內(nèi)水腫、腦疝形成后立即予以替羅非班0.4 ug/(kg.min)維持30 min,繼而0.1 ug/(kg.min)維持 36 h,靜脈泵入結(jié)束前重疊4 h橋接雙抗:阿司匹林100 mg口服,每日1次(拜耳醫(yī)藥保健有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字J20130078),硫酸氫氯吡格雷片75 mg口服,每日1次(石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20193160),瑞舒伐他汀鈣片20 mg口服每晚1次(南京正大天晴制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字 H20080670),依達(dá)拉奉右坎醇注射用濃溶液(南京先聲東元制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20200007)3支加至100 mL生理鹽水中30 min內(nèi)滴完,每日兩次。丁苯酞氯化鈉注射液 100 mL靜滴,每日2次(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字20100041)。
1.4.2 聯(lián)合治療組 在常規(guī)治療組基礎(chǔ)上再加用補(bǔ)陽還五湯:黃芪60 g,川芎10 g,赤芍10 g,地龍10 g,桃仁10 g,紅花10 g。每日1劑,療程為14 d。
1.5 觀察指標(biāo) (1)分別于治療前、治療2周后進(jìn)行觀察包括(1)NIHSS評(píng)分,評(píng)估神經(jīng)功能缺損改善狀況。(2)改良運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分mRS。(3)BI指數(shù)。(4)中醫(yī)證候積分評(píng)定。(5)2組預(yù)測(cè)進(jìn)展性卒中預(yù)測(cè)血清學(xué)指標(biāo):C反應(yīng)蛋白(CRP)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)。(6)炎性因子指標(biāo):腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)。(7)氧化應(yīng)激指標(biāo):超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)。(8)臨床安全性指標(biāo):癥狀性顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化、腹瀉、過敏、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生情況。
1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用 SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件,其中計(jì)量資料采用(x±s)表示,并采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),定類資料采用χ2檢驗(yàn),P<0.05提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2 結(jié)果
2.1 2組患者治療前后NIHSS評(píng)分,mRS評(píng)分比較 分析表2中數(shù)據(jù)可以看到在2組患者經(jīng)過14例住院治療后,NIHSS評(píng)分、MRS評(píng)分,均較治療前下降明顯(P<0.05),同時(shí)聯(lián)合治療組效果優(yōu)于常規(guī)治療組(P<0.05)。見表2。
2.2 2組患者治療前后BI指數(shù)及中醫(yī)證候積分比較 2組患者經(jīng)治療后BI指數(shù)及中醫(yī)證候積分均有改善(P<0.05),且聯(lián)合治療組改善水平顯著優(yōu)于常規(guī)治療組(P<0.05)。見表3。
2.3 2組患者治療前后CRP及NLR比較 2組患者經(jīng)14 d治療后,穿支動(dòng)脈病變型進(jìn)展型卒中預(yù)測(cè)因子CRP及NLR均有所下降(P<0.05),同時(shí)經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組優(yōu)于常規(guī)治療組(P<0.05)表明補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合西藥治療更加有效。見表4。
2.4 2組患者治療前后炎性因子指標(biāo)比較 腫瘤壞死因子(TNF-α)以及白細(xì)胞介素-6(IL-6)均下降(P<0.05),且聯(lián)合治療組明顯優(yōu)于常規(guī)治療組,經(jīng)兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。
2.5 2組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 超氧化物歧化酶(SOD)較前升高(P<0.05),聯(lián)合治療組升高水平高于常規(guī)治療組(P<0.05)。丙二醛(MDA)下降(P<0.05),且聯(lián)合治療組下降水平大于常規(guī)治療組,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表6。
2.6 不良反應(yīng) 2組患者經(jīng)14 d住院觀察無1例患者出現(xiàn)癥狀性出血轉(zhuǎn)化,在補(bǔ)陽還五湯組中1例患者出現(xiàn)腹瀉,皮疹。經(jīng)分析差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
3 討論
進(jìn)展性缺血性卒中(stroke in progression,SIP),其發(fā)生率為10%~40%之間[7]。其致殘率高,預(yù)后差,也更容易產(chǎn)生醫(yī)患矛盾,目前正在成為卒中治療的難點(diǎn)和臨床研究熱點(diǎn)。但腦梗死患者受多種原因影響,造成院前延誤,已超過治療時(shí)間窗,限制了溶栓治療,部分患者發(fā)展為SIP。另外部分患者即使入院后給予積極的規(guī)范治療,病情仍進(jìn)一步進(jìn)展。盡管已有研究對(duì)卒中進(jìn)展的預(yù)測(cè)因素以及神經(jīng)功能惡化的病理機(jī)制做了大量工作,但未達(dá)成共識(shí)。目前的研究來看有關(guān)其發(fā)病機(jī)制可能與顱內(nèi)壓升高及灌注壓降低[8-9]、持續(xù)血栓栓塞導(dǎo)致血栓負(fù)荷量增加及血栓延長(zhǎng)[10-11]、惡性腦水腫以及出血轉(zhuǎn)化密切相關(guān)[12-13]。除大血管病變所致的SIP外,穿支動(dòng)脈病變亦不在少數(shù),有研究指出在穿支動(dòng)脈粥樣硬化?。╞ranch atheromatous disease,BAD)中SIP發(fā)生率約占17%~75%[3]。和顱內(nèi)外大血管不同,其為終末端血管,短時(shí)間內(nèi)無法建立起有效的側(cè)枝代償途徑,對(duì)缺血缺氧的耐受性差,一旦發(fā)生急性缺血事件,隨時(shí)間的延長(zhǎng)損傷逐步加重。
關(guān)于對(duì)SIP的危險(xiǎn)因素,主要包括顱內(nèi)外大動(dòng)脈粥樣硬化與狹窄[14]、皮質(zhì)下分水嶺梗死[15](尤其是累及放射冠后部和紋狀體區(qū)域的梗死)、以及年齡、吸煙、肥胖、高血脂、感染、發(fā)熱、高同型半胱氨酸、發(fā)病時(shí)NIHSS評(píng)分高等也是卒中后病情加重的危險(xiǎn)因素[16]。還有研究指出NLR、CRP水平升高是進(jìn)展性缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,是預(yù)測(cè)進(jìn)展性缺血性腦卒中的重要指標(biāo)[17]。目前對(duì)于SIP治療缺少指南及專家共識(shí),臨床上仍然以阿司匹林及氯吡格雷聯(lián)合抗栓為主,但需口服給藥,達(dá)到穩(wěn)定血藥濃度需要5~7 d,起效較慢,而且部分患者存在基因抵抗,導(dǎo)致病情進(jìn)展,替羅非班可以抑制血小板聚集和超急性血栓形成其輔助使用已在進(jìn)行性卒中、靜脈聯(lián)合溶栓(IVT)和血管內(nèi)治療(EVT)中得到廣泛評(píng)估,包括臨床前和臨床研究[18]。王鑫麗等[19]觀察了72例穿支動(dòng)脈病變型進(jìn)展性缺血性腦卒中患者其中36例聯(lián)合使用替羅非班及依達(dá)拉奉,2周后觀察組NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分、Barthel指數(shù)以及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組,表明替羅非班對(duì)穿支動(dòng)脈病變型進(jìn)展性卒中臨床療效確切。張海奇等[20]的一項(xiàng)關(guān)于運(yùn)用替羅非班聯(lián)合雙抗治療穿支動(dòng)脈型進(jìn)展性卒中的回顧性研究同樣得到了有益的結(jié)果。
補(bǔ)陽還五湯出自王清任的《醫(yī)林改錯(cuò)》,全方以四兩黃芪為君,意在氣旺則血行,助血上下通行,瘀去而絡(luò)通。當(dāng)歸、川芎、赤芍、桃仁、紅花,少量活血藥以助血通,地龍通行經(jīng)絡(luò),配合諸藥以消除絡(luò)脈中的瘀血,為佐使藥。本方是益氣活血法的代表方,也是治療中風(fēng)后遺癥的常用方[21]。補(bǔ)陽還五湯廣泛應(yīng)用于中風(fēng)急性期、恢復(fù)期等治療。大量研究證明,其抗腦缺血的作用機(jī)制與抗腦水腫、減少神經(jīng)功能損傷、促進(jìn)神經(jīng)再生、抗氧化應(yīng)激、抗炎、促進(jìn)血管新生、改善血液流變學(xué)指標(biāo)、調(diào)節(jié)自噬和鐵死亡、調(diào)控 miRNA 和外泌體的表達(dá)等密切相關(guān)[22]。苗治國(guó)等[23]將82例SIP患者隨機(jī)分為2組,對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用補(bǔ)陽還五湯口服,通過比較2組NIHSS評(píng)分,顱內(nèi)外出血的發(fā)生率,顯示具有顯著的臨床療效。姚青剛等[24]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)陽還五湯加味聯(lián)合氫溴酸樟柳堿治療進(jìn)展性腦梗死患者可以有效改善神經(jīng)功能,降低D-二聚體、C反應(yīng)蛋白水平,有利于患者康復(fù)。
本研究結(jié)果顯示,治療后2組患者NIHSS評(píng)分、改良運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分(mRS)、BI指數(shù)、中醫(yī)證候積分均較治療前改善。CRP、NLR、TNF-α、IL-6、MDA水平均顯著降低(P<0.05),且研究組患者上述指標(biāo)改善情況均顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。提示相對(duì)于單純西醫(yī)治療方案,補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合西藥治療可更加顯著的改善患者神經(jīng)功能缺損癥狀,減少致殘率,提高生活質(zhì)量,抑制炎癥因子表達(dá),減輕氧化應(yīng)激反應(yīng),安全有效,值得推廣使用。
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(收稿日期:2022-06-27)