邱敬誠

[摘要] 目的 探討慢性牙周炎患者采用鹽酸米諾環(huán)素聯(lián)合甲硝唑治療的效果及對齦溝液中相關炎癥因子水平的影響。方法 選取舟山市婦女兒童醫(yī)院收治的126 例慢性牙周炎患者，采用隨機數(shù)字表法分為聯(lián)合組和對照組，每組各63 例，聯(lián)合組采用鹽酸米諾環(huán)素+甲硝唑治療，對照組采用鹽酸米諾環(huán)素，療程均為4 周，比較兩組患者的牙齦指數(shù)（gingival index，GI）、出血指數(shù)（bleeding index，BI）、探診深度（periodontal probing depth，PD）、附著喪失（attach-ment loss，AL）及齦溝液（gingival crevicular fluid，GCF）中基質(zhì)金屬蛋白酶1（matrix metalloproteinase-1，MMP-1）、基質(zhì)金屬蛋白酶8（matrix metalloproteinase-8，MMP-8）、巨噬細胞炎癥蛋白-1α（macrophage inflammatory protein 1α，MIP-1α）、可溶性細胞間黏附分子1（soluble adhesion molecules-1，sICAM-1）及療效。結(jié)果 治療前，聯(lián)合組和對照組的GI、BI、PD、AL、GCF 中MMP-1、MMP-8、MIP-1α、sICAM-1 測定值比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后，聯(lián)合組的GI、BI、PD、AL、GCF 中MMP-1、MMP-8、MIP-1α、sICAM-1 均低于對照組（P<0.05）。治療后，聯(lián)合組的顯效率57.38%高于對照組的37.29%，兩組臨床療效比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；治療過程中，聯(lián)合組的不良反應發(fā)生率8.20%與對照組的3.39%比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結(jié)論 鹽酸米諾環(huán)素聯(lián)合甲硝唑治療慢性牙周炎能顯著改善患者牙周炎癥反應，提高臨床治療效果。

[關鍵詞] 慢性牙周炎；甲硝唑；齦溝液；炎癥因子

[中圖分類號] R781.4? ?[文獻標識碼] A? ?[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.12.023

牙周炎是口腔科的常見病、多發(fā)病，其發(fā)病逐漸呈年輕化，對患者牙周組織產(chǎn)生嚴重破壞。目前認為牙周炎的發(fā)病主要與遺傳、免疫及微生物多種因素有關。牙周炎的治療為早期診斷并清除感染微生物，為患者創(chuàng)造長期保持牙周組織健康的環(huán)境[1]。

目前對牙周炎的治療方法較多，機械性方法通過清除牙周袋菌斑和牙石，雖然可以獲得一定的治療效果，但是由于侵襲性牙周炎致病因素較為復雜，預后較差，治療不及時會對患者口頜功能產(chǎn)生影響，嚴重者導致牙齒缺失[2]。藥物也是治療牙周炎的重要方法之一，以往采取鹽酸米諾環(huán)素治療，抗菌譜廣泛，但劑量大，藥物不良反應頻發(fā)，且牙周炎為厭氧菌感染所致，研究發(fā)現(xiàn)甲硝唑是抗厭氧菌藥物，安全性更高，用于牙周炎治療效果顯著[2]。近年大量研究發(fā)現(xiàn)，牙周炎的發(fā)病與細胞因子關系密切，巨噬細胞炎癥蛋白-1α 是趨化因子β 家族一員，在牙周炎患者牙齦腫表達顯著升高，基質(zhì)金屬蛋白酶則是破壞牙槽骨和降解牙組織的重要物質(zhì)，近年來對上述因子變化臨床報道較少[3]。本研究旨在分析鹽酸米諾環(huán)素聯(lián)合甲硝唑在慢性牙周炎患者治療中的作用，及對患者細胞因子的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取舟山市婦女兒童醫(yī)院2019 年1 月至2020年10 月收治的126 例慢性牙周炎患者，納入標準：①慢性牙周炎患者的診斷標準參考人民衛(wèi)生出版社《牙周病學》[4]中的標準；②患者出現(xiàn)至少2 個患牙，且探診深度均>4.0mm；③患者年齡19～75 歲；④病程>0.5 年；⑤研究方案經(jīng)舟山市婦女兒童醫(yī)院倫理委員會審批通過[倫理審批號：院倫（辦）[2017]55 號]，治療前與患者簽署知情同意書。排除標準：①口腔腫瘤；②艾滋病感染患者；③妊娠或哺乳期婦女；④造血系統(tǒng)疾病；⑤對本研究治療藥物過敏者。入選的126 例患者采用隨機數(shù)字表法分為聯(lián)合組和對照組，每組各63 例，聯(lián)合組患者年齡21～73 歲，平均（44.4±8.8）歲；性別男36 例、女27 例，病程（13.9±3.2）個月；體質(zhì)量指數(shù)（22.8±2.2）kg/m2；合并疾病：高血壓12 例、糖尿病6 例；吸煙21 例、飲酒24 例；退出研究2 例。對照組患者年齡25～75 歲，平均（46.1±10.0）歲；性別男32 例、女31 例，病程（15.0±3.5）個月；體質(zhì)量指數(shù)（23.0±2.4）kg/m2；合并疾?。焊哐獕?5 例、糖尿病3 例；吸煙16 例、飲酒18 例；中途退出研究4 例，兩組患者的基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對照組采用鹽酸米諾環(huán)素軟膏（批準文號：國藥準字H20100244，生產(chǎn)單位：日本Sunstar INC 公司生產(chǎn)，藥品批號：H20180318，規(guī)格0.5g/支）牙周袋內(nèi)注射，1 次/周，連續(xù)治療4 周。聯(lián)合組采用鹽酸米諾環(huán)素（批準文號：國藥準字20180318，生產(chǎn)單位：日本Sunstar INC 公司生產(chǎn)，規(guī)格：50mg×10 粒/盒）+甲硝唑（批準文號：國藥準字H20057236，生產(chǎn)單位：四川科倫藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格200mg/片）治療，鹽酸米諾環(huán)素治療方法同對照組，同時口服甲硝唑400mg/次，3 次/d，連續(xù)治療4 周。

1.2.2 評價指標 比較兩組的治療效果、牙齦指數(shù)（gingival index，GI）、出血指數(shù)（bleeding index，BI）、探診深度（periodontal probing depth，PD）、附著喪失（attach-ment loss，AL）、GCF 中基質(zhì)金屬蛋白酶1（matrix metalloproteinase-1，MMP-1）、基質(zhì)金屬蛋白酶8 （ matrix metalloproteinase-8 ，MMP-8 ） 、巨噬細胞炎癥蛋白-1α （ macrophageinflammatory protein 1α，MIP-1α）、可溶性細胞間黏附分子1（soluble adhesion molecules-1，sICAM-1）的變化。去除齦溝液收集部位的牙石和菌斑，漱口后用氣槍將牙齦輕吹1min，無菌濾紙條垂直插入牙唇面的齦溝與牙周袋，遇阻力停留30s 取出，重復取樣后將濾紙條置入微離心管，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定MMP-1、MMP-8、MIP-1α、sICAM-1 的水平，試劑均由加拿大Calblochem 公司提供，嚴格按照試劑盒說明書進行操作（ 試劑批號： 20180218 、20180311、20180402）。

1.3 療效評價[4]

顯效：患者在治療后牙周的炎癥癥狀基本上消退，疼痛感消失，牙周袋消失或變淺（>2mm），牙槽骨吸收呈靜止型，患者的咀嚼功能較治療前顯著的好轉(zhuǎn)，牙周無分泌物。有效：治療后，患者的炎癥反應狀態(tài)得到一定的程度的減輕，牙齦疼痛感顯著改善，對咀嚼功能影響不明顯，牙周袋變淺（<2mm），牙槽骨吸收情況穩(wěn)定，牙齒松動度減輕，分泌物較治療前顯著減少；無效：未達到上述治療效果。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行分析處理， 符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（x ±s ）表示，組間比較采用t 檢驗；不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（Q1，Q3）]表示，采用F 檢驗；計數(shù)資料用例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，采用χ2 檢驗，等級資料組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗，P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組牙周健康指標比較

治療前，聯(lián)合組和對照組的GI、BI、PD、AL比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后，聯(lián)合組的GI、BI、PD、AL 均低于對照組（P<0.05），見表1。

2.2 兩組患者齦溝液中的各項炎癥指標比較

治療前，聯(lián)合組和對照組GCF 中的MMP-1、MMP-8、MIP-1α、sICAM-1 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后，聯(lián)合組的GCF 中MMP-1、MMP-8、MIP-1α、sICAM-1 均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

2.3 兩組臨床療效比較

治療4 周后，聯(lián)合組的顯效率57.38%，顯著高于對照組的37.29%，兩組療效比較，差異有統(tǒng)計學意義（Z=–2.299，P<0.05），見表3。

2.4 兩組不良反應比較

治療后聯(lián)合組的不良反應發(fā)生率為8.20%，與對照組的3.39%比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.262，P=0.261>0.05），見表4。

3 討論

慢性牙周炎臨床發(fā)病率較高，是導致牙齒缺失的重要因素，患者臨床癥狀出現(xiàn)齦炎癥，牙周袋形成，牙槽骨吸收，牙齒松動等，最終可導致牙齒脫落，嚴重影響患者生活質(zhì)量[5]。有研究指出牙周炎的患病率約70%～85%，是造成心腦血管疾病、糖尿病等疾病發(fā)生危險因素[6-7]。還有學者認為牙周炎屬于細菌感染性疾病，附著在牙菌斑的病原微生物和代謝產(chǎn)物累積是牙周炎發(fā)病的重要原因，以往認為伴有牙周疾病患者種植術后感染發(fā)生的概率會顯著提升，有報道指出在牙周炎患者置入兩顆種植體后種植體周圍形成反復化膿，且遷延不愈，最終導致種植失敗[8-9]。傳統(tǒng)的治療方案利用齦下刮治配合根面平整進行聯(lián)合治療，但是上述治療方法均為機械性手段，對醫(yī)生操作技術要求較高，而且對根面平整的次數(shù)較多，機械力會導致根面組織被損傷，牙本質(zhì)易發(fā)生過敏和根折斷，因此藥物治療在牙周炎的治療中也占有重要的地位[10-11]。傳統(tǒng)治療方法以米諾環(huán)素局部用藥治療為主，雖然獲得了一定的效果，但優(yōu)勢并不明顯，而且隨著抗菌藥物耐藥性的增加導致治療失敗也時有發(fā)生。通過聯(lián)合甲硝唑治療取得了良好的效果，甲硝唑?qū)儆谝一酋；苌?，半衰期更長，因此局部的濃度高，抗菌譜主要是厭氧菌和嗜二氧化碳微生物，抗菌作用是甲硝唑的3～4倍，且比甲硝唑更易透入細菌內(nèi)殺滅細菌[12-13]。研究發(fā)現(xiàn)，甲硝唑治療的起效機制一方面是進入到易感微生物細胞在無氧環(huán)境或者較低氧化還原電位下硝基易被電子傳遞蛋白還原變?yōu)榫哂屑毎拘宰饔冒被?，可以抑制細菌DNA 合成過程，同時讓已經(jīng)合成DNA 發(fā)生降解，通過破壞DNA 雙螺旋結(jié)構阻斷轉(zhuǎn)爐復制過程導致細胞出現(xiàn)死亡[14-15]。另一方面甲硝唑應用后最終形成無活性終產(chǎn)物，主要和抗厭氧菌生物活性與鐵氧化還原蛋白還原酶調(diào)節(jié)硝基的還原作用有關，鐵氧化還原蛋白還原酶是厭氧菌無氧糖代謝的關鍵酶，通過5-硝基基團的還原作用活化，產(chǎn)生一個不穩(wěn)定的中間體，此毒性代謝產(chǎn)物先影響細胞內(nèi)蛋自質(zhì)，造成DNA 雙螺旋空間結(jié)構解體，抑制修復，最終導致DNA 復制轉(zhuǎn)錄的終止，從而造成細胞死亡[16-18]。有學者對30 例中重度成人牙周炎活動期患者的治療發(fā)現(xiàn)在治療成人牙周炎采取甲硝唑葡萄糖注射液優(yōu)于甲硝唑葡萄糖注射液，不良反應發(fā)生率也顯著低于甲硝唑組，與本研究結(jié)果相似[19-20]。

本研究還分析了患者牙齦液多種炎癥因子變化，有研究指出細胞外基質(zhì)降解是牙周炎發(fā)生的重要基質(zhì)，而基質(zhì)金屬蛋白酶破壞是關鍵因素，多種致病菌會導致宿主細胞基質(zhì)金屬蛋白酶分泌增多，因此通過減輕炎癥反應并維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定對患者牙周組織損傷恢復意義重大。MIP-1α 同樣是炎癥滲出液，研究發(fā)現(xiàn)在干燥癥、牙髓炎、青少年牙周炎等口腔疾病中具有重要作用，同樣可以作為慢性牙周炎癥程度的重要指標之一。本研究中治療后，聯(lián)合組的MMP-1、MMP-8、MIP-1α、sICAM-1 均低于對照組，說明聯(lián)合甲硝唑應用在慢性牙周炎治療中減輕牙周炎癥反應程度效果優(yōu)于單純使用米諾環(huán)素治療。本研究還發(fā)現(xiàn)，治療后聯(lián)合組的GI、BI、PD、AL 均低于對照組，說明聯(lián)合甲硝唑應用于慢性牙周炎治療中改善牙周健康效果優(yōu)于單純使用米諾環(huán)素治療。治療4 周后，聯(lián)合組的顯效率為57.38%高于對照組的37.29%，兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義，說明聯(lián)合甲硝唑應用在慢性牙周炎治療中可以提升臨床療效。治療過程中，聯(lián)合組的不良反應發(fā)生率為8.20%與對照組的3.39%比較，差異無統(tǒng)計學意義，說明聯(lián)合甲硝唑應用在慢性牙周炎治療中不會增加不良反應，應用安全。本研究的優(yōu)勢在于甲硝唑聯(lián)合治療慢性牙周炎的作用，同時分析了患者炎癥因子變化從分子生物學角度提升了臨床證據(jù)的可靠性，同時選取了MMP-1、MMP-8、MIP-1α、sICAM-1 等炎癥因子指標，進一步證實了聯(lián)合治療對于患者治療效果的影響，為臨床治療牙周炎提供了可靠的治療方案。

綜上，鹽酸米諾環(huán)素聯(lián)合甲硝唑治療慢性牙周炎能顯著的改善患者的牙周炎癥病情，對于提高臨床治療效果具有積極作用。

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（收稿日期：2022–08–05）

（修回日期：2023–02–06）