黃林麗 朱豐林 劉春紅 杰東 甘建平 吳斌

[摘要] 白塞病是一種反復(fù)發(fā)作的炎癥性自身免疫性疾病，該病可累及黏膜、皮膚、眼睛、消化道、神經(jīng)、心臟、肺臟、腎臟、關(guān)節(jié)、附睪等多系統(tǒng)損害。中樞性尿崩癥是一種臨床綜合征，臨床主要表現(xiàn)為多飲、多尿、煩渴、低滲透壓尿。白塞病合并中樞性尿崩癥在臨床發(fā)病率極低，臨床易誤診、誤治。筆者結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)對白塞病合并中樞性尿崩癥的臨床表現(xiàn)、機(jī)制、診斷、治療進(jìn)行總結(jié)，以提高臨床對該病的認(rèn)識。

[關(guān)鍵詞] 白塞??；中樞性尿崩癥；臨床表現(xiàn)；診療

[中圖分類號] R593.2? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.12.033

白塞病（Behcet's disease，BD）是一種反復(fù)發(fā)作的炎癥性自身免疫性疾病，其發(fā)病機(jī)制目前仍不明確，可能與遺傳、免疫異常、感染、生活環(huán)境等因素密切相關(guān)。白塞病好發(fā)于30～40 歲的青年人，40歲以后發(fā)病率較罕見[1]，該病可導(dǎo)致黏膜、皮膚、眼睛、消化道、神經(jīng)、心臟等多系統(tǒng)損害[2]。中樞性尿崩癥（central diabetes insipidus，CDI）是一種臨床綜合征，其是由于下丘腦或垂體后葉血管加壓素能神經(jīng)元的喪失或功能受損，導(dǎo)致精氨酸加壓素的合成和（或）分泌受損，精氨酸加壓素缺乏又導(dǎo)致無法濃縮尿液和過多的腎臟水分流失，最終導(dǎo)致以低滲性多尿伴代償性口渴為主的臨床表現(xiàn)[3]。多種病因可引起CDI 的神經(jīng)元破壞，通常是由腫瘤對血管加壓素能神經(jīng)元的解剖學(xué)破壞、創(chuàng)傷性腦損傷或神經(jīng)外科干預(yù)導(dǎo)致的創(chuàng)傷性損傷及精氨酸加壓素分泌神經(jīng)元的自身免疫性破壞三種病因發(fā)展而來。此外，在兒童時(shí)期還會發(fā)生由精氨酸加壓素基因突變引起的家族性中樞性尿崩癥[4]。目前為止關(guān)于BD 合并CDI的報(bào)道非常少見，在臨床中極易誤診、誤治，本文報(bào)道1 例該病患者，以提高臨床醫(yī)生對此類疾病的認(rèn)識。

1 病例資料

患者，女性，31 歲，2021 年7 月29 日就診，以反復(fù)口腔、外陰潰瘍1 年余為主訴。患者1 年余來無明顯誘因出現(xiàn)反復(fù)口腔潰瘍及外陰潰瘍3 次以上，并呈進(jìn)行性加重。在外院查免疫球蛋白E134.00IU/ml，紅細(xì)胞沉降率27mm/h，抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體1：320P 陽性。結(jié)核T 細(xì)胞檢測、艾滋病毒篩查、血管炎抗體譜、抗核抗體譜、抗β2 糖蛋白1 抗體測定陰性，陰道鏡檢查提示外陰白色病變，全身PET/CT檢查未見異常?；颊邽檫M(jìn)一步治療，來重慶市中醫(yī)院風(fēng)濕病科就診，門診以“白塞氏?。俊笔兆∪朐?。入院癥見：患者口腔、外陰潰瘍伴疼痛明顯，口干、眼干、小便量多，每日約3～4L，無尿急尿痛，無眼紅眼痛、視力減退，無結(jié)節(jié)性紅斑、丘疹性膿皰。無外傷史，無家族遺傳史。入院查體：生命體征平穩(wěn)，心肺腹未見明顯異常?？谇患把例l黏膜可見數(shù)個黃豆大小潰瘍，界清，潰瘍面為白色，潰瘍周圍黏膜充血呈紅暈狀。外陰可見散在粟粒樣大小不等潰瘍，局部潰瘍面可見白色分泌物。入院查體：紅細(xì)胞沉降率30mm/h，血常規(guī)、尿液分析、糞便常規(guī)、肝腎功能、血糖、血脂、電解質(zhì)、D-二聚體、大便隱血試驗(yàn)、心肌酶譜、抗CCP 抗體、類風(fēng)濕因子、C 反應(yīng)蛋白、補(bǔ)體C3、C4、免疫球蛋白、人類免疫缺陷病毒初篩、結(jié)核抗體、血清IgG4 未見異常。唇腺活檢及免疫組化示：少量淋巴細(xì)胞浸潤（<50 個/4mm2）、IgG4 陰性。針刺反應(yīng)陰性。

患者病程1 年余，反復(fù)出現(xiàn)口腔、外陰潰瘍3次以上，并呈進(jìn)行性加重。根據(jù)BD2014 年歐洲國際診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合患者癥狀、查體及相關(guān)檢查，并排除干燥綜合征、副腫瘤綜合征、結(jié)核感染、免疫球蛋白G4 相關(guān)性疾病，故診斷為BD。治療上，予甲潑尼龍片（批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20020224，生產(chǎn)單位：天津天藥藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：4mg）每次12mg，口服，1 次/d；沙利度胺片（批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H32026129，生產(chǎn)單位：常州制藥廠有限公司，規(guī)格：25mg）每次50mg，口服，1 次/d；甲氨蝶呤（批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H22022674，生產(chǎn)單位：通化茂祥制藥有限公司，規(guī)格：2.5g）片7.5mg，口服，1 次/周；輔以康復(fù)新液外用，予藥物治療后，患者尿多情況仍存在且日益加重，還出現(xiàn)口渴煩躁，多飲，每日飲水量4～6L 左右，尿量與飲水量相當(dāng)。復(fù)查尿液分析提示尿比重為1.002，轉(zhuǎn)入內(nèi)分泌科，查生長激素、促腎上腺皮質(zhì)激素、性腺激素、催乳素、甲狀腺激素正常，尿液分析提示尿比重為1.001；鞍區(qū)磁共振增強(qiáng)成像：①垂體上垂體柄旁T1WI 高信號，考慮神經(jīng)垂體異位②垂體右份小結(jié)節(jié)，微腺瘤待排。禁水加壓試驗(yàn)陽性。結(jié)合患者BD 病史、癥狀及相關(guān)檢查、試驗(yàn)，并排除腎性尿崩癥、原發(fā)性煩渴、藥物不良反應(yīng)等其他導(dǎo)致尿崩癥可能性疾病，診斷考慮BD 合并CDI。治療方面，在前方案基礎(chǔ)上加予醋酸去氨加壓素片（批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20090426，生產(chǎn)單位：輝凌制藥有限公司，規(guī)格：0.1mg）每次0.1mg，3 次/d，治療9d 后，患者尿崩癥好轉(zhuǎn)。后患者至本院門診規(guī)律復(fù)診，持續(xù)逐漸減量甲潑尼龍片劑量，其余藥物劑量不變，現(xiàn)患者無明顯口腔、外陰潰瘍及眼干，煩渴、多飲、多尿控制可。門診多次復(fù)查血沉、尿比重正常。

2 討論

2.1 BD 合并CDI 尿崩癥的臨床表現(xiàn)

BD 臨床上常見癥狀是復(fù)發(fā)性口腔及生殖器潰瘍、眼部炎癥及皮疹。BD 的口腔潰瘍通常表現(xiàn)很輕微，它們的直徑通常<1cm，位于臉頰、嘴唇、舌頭和牙齦的黏膜內(nèi)層[1]。生殖器潰瘍通常位于男性陰囊和女性大陰唇上，約2/3 的患者出現(xiàn)較大的瘢痕表現(xiàn)。眼部病變在BD 中的發(fā)病率約為45%～90%[5]，包括結(jié)膜潰瘍、鞏膜外層炎、葡萄膜炎、神經(jīng)眼科表現(xiàn)、視網(wǎng)膜血管炎。其中葡萄膜炎和神經(jīng)眼科表現(xiàn)是威脅視力的疾病，預(yù)后較差。BD患者經(jīng)常出現(xiàn)丘疹膿皰性病變，研究發(fā)現(xiàn)其病變常見于腿部，會持續(xù)到老年[1]。除了上述常見癥狀外，BD 還易累及合并關(guān)節(jié)、肌肉、血管、神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道、附睪等其他疾病表現(xiàn)。BD 累及的關(guān)節(jié)炎通常是一種復(fù)發(fā)性、非變形性單關(guān)節(jié)炎或少關(guān)節(jié)炎[6]。當(dāng)累及肌肉時(shí)，則主要表現(xiàn)為纖維肌痛，給患者帶來極大的痛苦。BD 也會累及動靜脈形成血管炎，主要包括視網(wǎng)膜血管炎、腸系膜動脈血管炎、血管周圍炎癥和大腦中的毛細(xì)血管或靜脈受損，及中性粒細(xì)胞或淋巴細(xì)胞性血管炎[7]。BD 中神經(jīng)系統(tǒng)受累相對較少，發(fā)病率約2.3%～38.5%[5]，約75%的神經(jīng)系統(tǒng)受累患者有實(shí)質(zhì)神經(jīng)系統(tǒng)病變，表現(xiàn)為偏癱、構(gòu)音障礙、共濟(jì)失調(diào)、顱神經(jīng)病變和急性或亞急性發(fā)作的嚴(yán)重頭痛。BD 累及胃腸道病變的主要癥狀是排便習(xí)慣改變、體質(zhì)量減輕、腹痛、腹瀉和胃腸道出血[8]。

2.2 BD 合并CDI 的發(fā)病機(jī)制

BD 合并CDI 具體發(fā)病機(jī)制尚不明確，但既往文獻(xiàn)里其病機(jī)制的推測是以影像學(xué)研究進(jìn)展為基礎(chǔ)，且主要依據(jù)下丘腦、垂體的異常變化。2003 年的文獻(xiàn)報(bào)道，Szymajda 等[9]認(rèn)為其可能是BD 通過血管機(jī)制導(dǎo)致的CDI，說明患者腦部磁共振成像（magneticresonance imaging，MRI）示橫竇血栓形成，垂體后葉缺乏高強(qiáng)度信號，其認(rèn)為BD 會累及血管系統(tǒng)，導(dǎo)致血管損傷，出現(xiàn)毛細(xì)血管、小靜脈、靜脈及動脈炎。除了影像學(xué)研究外，Iwama 等[10]通過免疫學(xué)和分子技術(shù)發(fā)現(xiàn)rabphilin-3A是與CDI相關(guān)的活檢證實(shí)的漏斗小管垂體炎患者的主要自身抗原，且僅在垂體后葉和下丘腦血管加壓素神經(jīng)元中表達(dá)，不在垂體前葉表達(dá)。本文報(bào)道的病例患者鞍區(qū)MRI 提示垂體后份未見確切T1WI 高信號神經(jīng)垂體及垂體柄稍見可疑增粗，可能與BD 通過血管機(jī)制導(dǎo)致的CDI有關(guān)，但鞍區(qū)MRI 也提示垂體上份垂體柄旁見小斑片狀T1WI 稍高信號，與正常垂體強(qiáng)化相仿，考慮可能是神經(jīng)垂體異位，因此，BD 累及垂體后葉異常，不僅表現(xiàn)在垂體后葉無正常明亮信號，也可能表現(xiàn)為神經(jīng)垂體異位。

2.3 BD 合并CDI 的診斷

最新的BD2014 年歐洲國際標(biāo)準(zhǔn)[11]：①眼部病變2 分；②生殖器潰瘍2 分；③口腔潰瘍2 分；④皮膚損害1 分；⑤神經(jīng)系統(tǒng)損害1 分；⑥血管表現(xiàn)1分；⑦針刺反應(yīng)陽性1 分，其中滿足評分總和≥4 分即可診斷為BD。本例患者根據(jù)國際標(biāo)準(zhǔn)的②③項(xiàng)總分為4 分，故可診斷為BD。

本例患者無家族遺傳史和外傷史，對于垂體前葉的小結(jié)節(jié)占位情況患者無明確的頭痛、視力降低等占位性病變，且查各激素結(jié)果正常，因此排除家族遺傳、創(chuàng)傷、占位性病變引起的CDI 可能。結(jié)合患者BD 病史，因此推測患者的CDI 可能是BD 此種自身免疫性疾病累及發(fā)展而來。但BD 合并CDI 目前僅國外有少數(shù)病例文獻(xiàn)報(bào)道，并沒有明確的診斷依據(jù)及病理學(xué)研究。不過有文獻(xiàn)報(bào)道[12]自身免疫性尿崩癥患者經(jīng)蝶竇垂體活檢可見垂體后葉和漏斗有大量浸潤淋巴細(xì)胞和一些漿細(xì)胞，并在疾病發(fā)展后期出現(xiàn)纖維化[10]，因此后續(xù)抗體檢測可能更加需要完善。

2.4 BD 合并CDI 的治療

根據(jù)本例患者具體病情使用了沙利度胺、甲氨蝶呤兩種免疫抑制劑及甲潑尼龍激素治療，輔以康復(fù)新液外用通利血脈、養(yǎng)陰生肌，可以有效緩解患者口腔、生殖器潰瘍癥狀。對于CDI 的治療，據(jù)報(bào)道，充足的補(bǔ)液、基礎(chǔ)疾病的治療和去氨加壓素給藥是治療CDI 的主要手段[13]。而針對BD 合并的CDI，根據(jù)國外相關(guān)病例文獻(xiàn)報(bào)道[9，14-15]，給予去氨加壓素治療后尿崩癥狀均有好轉(zhuǎn)。因此，針對本例患者的復(fù)雜病情表現(xiàn)，臨床將BD 的免疫抑制、激素治療和尿崩癥的改善排尿治療結(jié)合，能有效地控制和改善患者病情，但在CDI 急性脫水期時(shí)，應(yīng)注意及時(shí)補(bǔ)液，避免引起高鈉血癥。

綜上所述，通過對本例病例的報(bào)道及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，旨在其發(fā)病機(jī)制和診治提供新思路。

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（收稿日期：2022–08–16）

（修回日期：2023–02–18）