劉悅榴,胡 煜,曾曉亭,羅克燕

(遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 生殖醫(yī)學(xué)科,婦產(chǎn)科,貴州 遵義 563099)

自第一個(gè)試管嬰兒誕生以來[1],輔助生殖技術(shù)取得了實(shí)質(zhì)性的進(jìn)步,控制性促排卵(controlled ovarian stimulation,COS)的引入是IVF歷史上的里程碑之一,COS是體外受精/卵胞質(zhì)內(nèi)單精子注射-胚胎移植(in vitro fertilization/intraeytoplasmic sperm injection-embryo transfer,IVF/ICSI-ET)治療過程中的核心環(huán)節(jié),旨在刺激多個(gè)卵泡,獲得足夠數(shù)量的卵母細(xì)胞可用于制造高質(zhì)量的胚胎,以盡可能安全的方式獲得最好的妊娠結(jié)局[2]。促性腺激素釋放激素拮抗劑(gonadotropin releasing hormone antagonist,GnRH-ant)能競爭性結(jié)合垂體中的GnRH受體,無需等待受體耗盡而脫敏,它在短時(shí)間內(nèi)就能抑制促性腺激素的分泌,從而避免過度抑制垂體,能有效地防止過早出現(xiàn)LH峰。GnRH-ant方案因?yàn)槠浏煶毯喕?、促排卵時(shí)間短、藥物劑量低、患者依從性高以及卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS)風(fēng)險(xiǎn)低等優(yōu)勢[3-5],逐漸成為主流促排卵方案。目前臨床上常用的GnRH-ant有西曲瑞克和加尼瑞克,兩者的臨床應(yīng)用有效性及安全性國內(nèi)外已有較多研究對其進(jìn)行比較[6-7]。另外根據(jù)藥物來源,加尼瑞克又可分為國產(chǎn)藥物與進(jìn)口藥物,目前關(guān)于國產(chǎn)藥物的報(bào)道較少,在不孕癥患者的個(gè)體化治療中尚不清楚兩者是否均能取得最令人滿意的效果。本研究通過回顧性分析,對國產(chǎn)加尼瑞克與進(jìn)口加尼瑞克的療效及臨床妊娠結(jié)局進(jìn)行比較,以期為患者選擇更安全、有效且經(jīng)濟(jì)的促排卵方案提供參考,并為患者的合理用藥進(jìn)行更好的指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 對象 選取2022年1月至2022年8月在遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院生殖中心行IVF/ICSI-ET助孕的291個(gè)周期的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn):采用常規(guī)GnRH-ant促排卵方案。排除標(biāo)準(zhǔn):①取卵前取消周期;②子宮異常如子宮畸形、宮腔粘連、子宮內(nèi)膜息肉等;③合并嚴(yán)重內(nèi)外科疾病。根據(jù)患者本周期使用拮抗劑藥物不同分為國產(chǎn)組(共146周期)和進(jìn)口組(共145周期)。

1.2 方法

1.2.1 拮抗劑方案促排卵 于患者月經(jīng)周期第2天B超監(jiān)測雙側(cè)卵巢竇卵泡大小及數(shù)目,由醫(yī)師根據(jù)患者基礎(chǔ)激素水平、年齡等確定重組卵泡刺激素(果納芬,瑞士,默克雪蘭諾公司)起始劑量,開始促排卵,通常劑量范圍為150～300 U/d。本中心GnRH-ant促排卵周期采用靈活方案,于促排卵第5～6天或主導(dǎo)卵泡直徑≥12 mm時(shí)加用拮抗劑,每天皮下注射國產(chǎn)加尼瑞克(醋酸加尼瑞克注射液,中國,正大天晴藥業(yè))或進(jìn)口加尼瑞克(歐加利,美國,默沙東公司)0.25 mg直至hCG日。當(dāng)出現(xiàn)至少2個(gè)卵泡的直徑≥18 mm時(shí),肌注重組人絨促性素(recombinant human chorionic gonadotrophin,rhCG;艾澤,瑞士,默克雪蘭諾公司)250 μg扳機(jī),注射hCG后36 h取卵。取卵日開始給予黃體支持。根據(jù)病情常規(guī)行IVF或ICSI,取卵后第3天或第5天行新鮮胚胎移植。

1.2.2 觀察指標(biāo)判定 在卵泡成熟前血清LH≥10 U/L,伴或不伴孕酮的升高為早發(fā)LH峰[8-9]。移植后14 d測血清β-hCG值,移植后28 d行陰道超聲檢查,探及宮內(nèi)孕囊及胎心為臨床妊娠,12周之前的自然流產(chǎn)為早期流產(chǎn)。

2 結(jié)果

2.1 一般情況比較 基礎(chǔ)激素檢測可以反映女性的卵巢功能和子宮內(nèi)膜狀態(tài)。兩組患者平均年齡、不孕年限、竇卵泡數(shù)(antral follicle count,AFC)、基礎(chǔ)卵泡刺激素(basal follicle stimulating hormone,bFSH)、黃體生成素(basal luteinizing hormone,bLH)、雌二醇(estradiol,E2)、抗繆勒管激素(anti-Müllerian hormone,AMH)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05,表1)。

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者促排卵結(jié)局比較 兩組患者h(yuǎn)CG日孕酮(progesterone,P)、E2、LH、內(nèi)膜厚度、扳機(jī)日LH>10 U/L比例、Gn用量、Gn用藥天數(shù)、獲卵數(shù)、可用胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、受精率、周期取消率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),國產(chǎn)組GnRH-ant用藥總費(fèi)用(1626.78±382.88 vs 1978.45±487.11)及OHSS發(fā)生率(2.05% vs 8.28%)均低于進(jìn)口組,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05,表2)。

表2 兩組患者促排卵結(jié)局比較

2.3 兩組患者臨床結(jié)局比較 共184例患者行新鮮周期胚胎移植,國產(chǎn)組93例,進(jìn)口組91例。兩組間一般情況如平均年齡、AMH比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),移植胚胎數(shù)、胚胎種植率、生化妊娠率、臨床妊娠率、累積妊娠率、早期流產(chǎn)率比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05,表3)。

表3 兩組患者新鮮周期胚胎移植臨床結(jié)局比較

3 討論

GnRH是由下丘腦GnRH表達(dá)神經(jīng)元分泌并調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物生殖功能的一種激素,它是一種以脈沖方式釋放到垂體門靜脈血液系統(tǒng)中的十肽[10],作用于垂體前葉表達(dá)GnRH受體的促性腺細(xì)胞,觸發(fā)LH和 FSH的合成和分泌[11]。GnRH-ant通常是結(jié)構(gòu)上與GnRH相似的十肽,與天然激素的不同之處在于幾個(gè)氨基酸的不同[12],其通過競爭性阻斷GnRH受體,引發(fā)GnRH分泌的即時(shí)性和可逆性抑制。在臨床應(yīng)用中,拮抗劑方案擁有給藥靈活、給藥劑量小、刺激周期短等優(yōu)點(diǎn),在不孕癥治療中對患者的效果顯著。目前臨床上常用的GnRH-ant有西曲瑞克和加尼瑞克,加尼瑞克又分為國產(chǎn)和進(jìn)口兩大類,兩類藥物的成份完全相同,其活性成份均為醋酸加尼瑞克,加尼瑞克是一種合成十肽,對天然生成的GnRH具有較高的拮抗活性。盡管它們的來源、產(chǎn)地等不同,但近年來,加尼瑞克的制備工藝不斷優(yōu)化,促使藥物的生產(chǎn)效率及安全效益得到逐步提升[13-14],臨床應(yīng)用目的都是以最安全、有效且經(jīng)濟(jì)的方式獲得合適數(shù)量的優(yōu)質(zhì)卵子以達(dá)到最好的妊娠結(jié)局。

LH由垂體產(chǎn)生,不僅在卵泡發(fā)育、排卵和類固醇生成中發(fā)揮核心作用,而且影響胚胎著床和黃體功能[15]。促排卵過程中的早發(fā)LH峰通常是指卵泡成熟前或卵泡徑線未達(dá)hCG注射標(biāo)準(zhǔn)前出現(xiàn)的內(nèi)源性LH峰。在IVF促排卵過程中出現(xiàn)早發(fā)LH峰會(huì)影響胚胎質(zhì)量以及臨床妊娠結(jié)局[9,16]。GnRH-ant可通過在垂體抑制后立即與GnRH 受體競爭性結(jié)合來抑制COS期間LH的過早升高。然而,一些患者在使用 GnRH 拮抗劑治療后仍會(huì)出現(xiàn)LH峰。本研究結(jié)果顯示,兩組均有早發(fā)LH峰發(fā)生,發(fā)生率分別為4.79%、3.45%,但并無顯著性差異,與既往研究基本持平[17]。

OHSS是COS的常見并發(fā)癥,OHSS根據(jù)臨床癥狀可分為輕、中、重度。輕度的特點(diǎn)是血清E2和P含量升高,即“化學(xué)性O(shè)HSS”[18],其發(fā)生率可達(dá)20～30%[19]。中度OHSS的臨床表現(xiàn)包括腹脹、惡心和嘔吐,以及食欲不振等。另有1.9%的患者因肝腎衰竭、急性呼吸窘迫綜合征、卵巢破裂出血和血栓栓塞等影響而住院,嚴(yán)重的OHSS病例甚至可能導(dǎo)致死亡[20]。目前OHSS病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全明確,治療多為對癥治療。既往研究顯示,OHSS的危險(xiǎn)因素包括多囊卵巢綜合征(PCOS)、高AMH、年齡、AFC、Gn總使用量及注射hCG扳機(jī)日血E2、獲卵數(shù)等[21-22]。本研究發(fā)現(xiàn)國產(chǎn)組OHSS發(fā)生率低于進(jìn)口組(2.05% vs.8.28%,P<0.05),這可能與樣本選取及進(jìn)口組年齡偏低有關(guān)。卵巢儲(chǔ)備功能隨女性年齡的增長而減退,導(dǎo)致卵母細(xì)胞質(zhì)量差,且加速了卵泡數(shù)量的明顯下降及卵泡閉鎖,尤其是35周歲以上的女性。而年輕女性有更多的可募集卵泡,促性腺激素受體在卵泡表面的密度更高,敏感性更強(qiáng),使卵泡在促性腺激素的作用下更容易大量生長,進(jìn)而導(dǎo)致年輕女性更容易發(fā)生OHSS[18]。

兩組患者的獲卵數(shù)、受精率、可用胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、胚胎種植率、臨床妊娠率等比較,均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),說明國產(chǎn)加尼瑞克與進(jìn)口加尼瑞克在改善胚胎質(zhì)量、提高臨床妊娠率等方面均具有較好療效。此外,國產(chǎn)組GnRH-ant總藥費(fèi)低于進(jìn)口組(1 626.78±382.88 vs 1 978.45±487.11,P<0.05)。這說明國產(chǎn)仿制加尼瑞克不僅可替代原研藥成為不孕癥患者個(gè)體化治療臨床用藥的新選擇,而且可以在經(jīng)濟(jì)上和心理上減輕不孕癥患者的負(fù)擔(dān)。

綜上所述,根據(jù)本研究結(jié)果,兩種藥物均可獲得良好的臨床妊娠結(jié)局,生殖醫(yī)生可結(jié)合患者的基本情況和經(jīng)濟(jì)條件進(jìn)行自由的用藥選擇。