唐陳琴 杜珊 陳斌

摘要：中醫(yī)認(rèn)為“肝脾不調(diào)”，即肝之疏泄與脾之運(yùn)化功能失于協(xié)調(diào)、不能相理相助，是慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）的重要病機(jī)?；诖瞬C(jī)的肝病實(shí)脾、肝脾同治法在臨床實(shí)踐中療效確切，其作用機(jī)制涉及調(diào)節(jié)免疫、減輕炎癥損傷等多個(gè)方面。近來大量研究表明“腸道菌群-膽汁酸互作”關(guān)系和諧與否對(duì)肝病患者預(yù)后至關(guān)重要，是ACLF發(fā)生發(fā)展的潛在影響因素，而腸道菌群功能與中醫(yī)脾臟功能密切相關(guān)，膽汁酸分泌則受肝臟疏泄的調(diào)控。因此，“腸道菌群-膽汁酸互作”平衡可視為肝脾功能協(xié)調(diào)的體現(xiàn)，二者關(guān)系失衡則提示機(jī)體正處于肝脾不調(diào)的狀態(tài)。從“腸道菌群-膽汁酸互作”失衡角度探討ACLF“肝脾不調(diào)”的現(xiàn)代生物學(xué)內(nèi)涵，對(duì)于闡釋“肝脾不調(diào)”的病機(jī)實(shí)質(zhì)及拓寬ACLF防治思路具有重要意義。

關(guān)鍵詞：慢加急性肝衰竭；膽汁酸；腸道菌群；肝脾不調(diào)；肝病實(shí)脾

中圖分類號(hào)：R575.3????? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A????? 文章編號(hào)：1007-2349（2023）06-0020-03

慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是在慢性肝病基礎(chǔ)上，短期內(nèi)出現(xiàn)急性肝功能失代償和肝功能衰竭的一組臨床綜合征，病情進(jìn)展迅速，預(yù)后差，死亡率高^［1］。中醫(yī)認(rèn)為“肝脾不調(diào)”是ACLF的基本病機(jī)之一，“肝病實(shí)脾”法在臨床ACLF防治中取得了顯著療效?！澳c道菌群-膽汁酸互作”關(guān)系失衡與中醫(yī)“肝脾不調(diào)”概念有相通之處，“腸道菌群-膽汁酸互作”在ACLF發(fā)生發(fā)展中的作用是近年來備受關(guān)注的議題。本文從“腸道菌群-膽汁酸互作”關(guān)系失衡角度對(duì)ACLF“肝脾不調(diào)”的現(xiàn)代生物學(xué)內(nèi)涵進(jìn)行初步探討，以期為ACLF的防治提供新思路。

1? “腸道菌群-膽汁酸互作”失衡與ACLF的關(guān)系

膽汁酸由肝臟合成分泌，是膽汁的主要組成成分，其受體廣泛分布于體內(nèi)，并以肝臟和腸道中的含量最高，發(fā)揮著維持能量代謝穩(wěn)態(tài)、調(diào)節(jié)免疫等作用^［2］。腸道菌群是人體的重要組成部分，參與機(jī)體代謝、免疫等生理病理過程^［3］。腸道菌群可以影響膽汁酸的合成、重吸收和代謝過程，膽汁酸也能以多種方式影響機(jī)體對(duì)腸道菌群負(fù)荷、分布、組成和活性的調(diào)控，二者互相影響，這種關(guān)系稱為“腸道菌群-膽汁酸互作”^［4］。

“腸道菌群-膽汁酸互作”對(duì)ACLF的發(fā)生發(fā)展起重要作用。ACLF由慢性肝病發(fā)展而來，在各類慢性肝病如慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝的疾病進(jìn)程中，普遍存在持續(xù)性炎癥刺激、肝細(xì)胞外基質(zhì)沉積增多的情況，導(dǎo)致肝臟結(jié)構(gòu)發(fā)生纖維化、增生性結(jié)節(jié)等改變，擾亂腸肝循環(huán)并改變流入腸道的膽汁成分，不利于機(jī)體對(duì)腸道菌群負(fù)荷、分布、組成和活性的調(diào)控^［5-6］。研究發(fā)現(xiàn)，ACLF患者腸道微生物組成與健康受試者不同且豐富度顯著下降，而這將直接影響患者的肝功能分級(jí)，并與肝性腦病、感染以及器官衰竭等并發(fā)癥有關(guān)^［7］。另一方面，次生膽汁酸依賴腸道菌群的脫氫作用生成，具有減輕肝臟炎癥反應(yīng)并促進(jìn)肝臟再生的作用，當(dāng)腸道菌群失調(diào)時(shí)，次生膽汁酸生成減少，其保肝作用被削弱^［8］，影響ACLF患者的預(yù)后。同時(shí)，膽汁酸還可持菌群穩(wěn)態(tài)，保護(hù)腸道屏障，有效抑制腸道細(xì)菌易位^［9］。實(shí)驗(yàn)^［10］表明，膽汁淤積時(shí)，大鼠腸道中的膽汁酸含量減少，導(dǎo)致對(duì)抗細(xì)菌的特異性抗體減少，腸道中有害菌群比例增多，腸道上皮增殖能力減弱，通過削弱腸道機(jī)械屏障及化學(xué)屏障的方式增加細(xì)菌易位的程度。肝病患者由于“腸道菌群-膽汁酸互作”失衡，其腸道屏障功能較健康人群更弱。而由于肝臟與腸道通過門靜脈循環(huán)緊密相連，當(dāng)發(fā)生腸道細(xì)菌易位、腸道菌群代謝物如內(nèi)毒素等入血時(shí)，肝臟首當(dāng)其沖。研究顯示，細(xì)菌感染，尤其是腸道菌群易位引發(fā)的自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎，是ACLF疾病進(jìn)程中不可忽視的推動(dòng)因素^［11-12］。一方面，易位細(xì)菌及其代謝物可直接損傷肝細(xì)胞；另一方面，還可通過激活Kupffer細(xì)胞等免疫細(xì)胞，觸發(fā)免疫反應(yīng)，釋放多種細(xì)胞因子及炎性介質(zhì)，加重肝細(xì)胞損傷，引發(fā)ACLF^［13］。

2? “肝脾不調(diào)”是ACLF的重要病機(jī)

ACLF中醫(yī)稱急黃、瘟黃，可按黃疸辨證論治。歷代醫(yī)家認(rèn)為黃疸多因濕邪所致，病位主要在肝、脾二臟^［14］，并圍繞“肝脾不調(diào)”對(duì)其病機(jī)展開了諸多論述?！端貑枴び駲C(jī)真臟論》云：“風(fēng)者，百病之長也……弗治，肝傳之脾，病曰脾風(fēng)，發(fā)疸，腹中熱，煩心出黃”，認(rèn)為肝病診治不及，波及脾臟，黃疸由生；仲景認(rèn)為黃疸與脾胃關(guān)系密切，同時(shí)注重從肝膽論治黃疸，《金匱要略》曰：“脾色必黃，瘀熱以行”，又有“諸黃，腹痛而嘔者，宜柴胡湯”之語；《金匱懸解》云：“乙木榮達(dá)，則五氣調(diào)和，色不偏見，其一色偏呈者，一臟堙郁，而木氣不達(dá)也。下后土敗陽虧，水邪上凌，則見黃色”，認(rèn)為黃疸總由脾虛生濕，濕困脾土，肝失疏泄導(dǎo)致一色偏呈所致；《四圣心源》曰：“黃疸起于濕土，而成于風(fēng)木。以黃為土色，而色司于木，木邪傳于濕土，則見黃色也”，又曰：“土不傷濕，而木氣發(fā)達(dá)，則疸病不作”，可見肝脾不調(diào)是黃疸的重要病機(jī)。

司外揣內(nèi)，患者的癥狀亦可反映出ACLF“肝脾不調(diào)”的內(nèi)在病機(jī)。ACLF臨床多表現(xiàn)為面目、皮膚、小便驟然發(fā)黃以及極度乏力、惡心、嘔吐，部分患者可伴高熱、出血、神昏譫語等癥狀^［15］。從中醫(yī)角度分析，肝為相火寄生之處，主疏泄，調(diào)暢氣機(jī)，分泌膽汁，有助于脾胃腐熟運(yùn)化水谷及調(diào)節(jié)氣機(jī)升降功能的正常發(fā)揮，此即《素問·六節(jié)藏象論篇第九》有“此至陰之類，通于土氣……凡十一藏，取決于膽也”^［16］。肝受邪擾，膽汁疏泄失常，則見目黃、身黃、小便黃；依五行之理，火能生土，木能疏土，肝為邪所擾時(shí)，火不生土，木不疏土，勢(shì)必會(huì)影響脾胃氣機(jī)升降與水谷腐熟運(yùn)化功能，則見惡心、嘔吐等癥。另一方面，維持脾胃功能正常對(duì)ACLF治療亦十分重要。《素問·玉機(jī)真臟論》云：“脾為孤臟，中央土以灌四傍”，脾胃運(yùn)化失常，氣血生化乏源，肝臟失于濡養(yǎng)會(huì)進(jìn)一步加重膽汁疏泄失常，肌肉不得稟水谷之氣則見極度乏力，不利于病情預(yù)后轉(zhuǎn)歸。故張錫純認(rèn)為“肝脾者，相助為理之臟也”，且論治厥陰治法時(shí)，有“厥陰不治，求之陽明”、“調(diào)其中氣，使之和平”之語。

3? “腸道菌群-膽汁酸互作”失衡與“肝脾不調(diào)”的關(guān)聯(lián)

腸道菌群功能與中醫(yī)脾臟功能密切相關(guān)，膽汁酸分泌情況則能反映肝臟疏泄功能。一方面，維持腸道菌群平衡是脾主運(yùn)化在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的功能體現(xiàn)，菌群紊亂可導(dǎo)致脾升清降濁功能失常，脾胃運(yùn)化功能失調(diào)亦可加重腸道菌群紊亂^［17］。另一方面，膽汁由肝之精氣匯聚而成，其分泌情況是肝臟疏泄功能的反映，疏肝理氣法可從多個(gè)途徑改善膽汁酸代謝^［18-19］，維持膽汁酸穩(wěn)態(tài)，正如《東寶醫(yī)鑒》所云：“肝之余氣泄于膽，聚而成精”。

腸道菌群與膽汁酸之間的協(xié)作關(guān)系，與中醫(yī)肝臟、脾臟功能上的相互為用有共通之處。正常情況下，肝主疏泄，疏利膽汁，并能調(diào)暢氣機(jī)，促進(jìn)脾胃運(yùn)化功能，即《素問·寶命全形論》所云：“土得木而達(dá)”；脾氣健運(yùn)，氣血生化有源，肝之精氣得以濡養(yǎng)，有利于肝疏泄功能的發(fā)揮以及膽汁的生成，即《四圣心源》“木生于水而實(shí)長于土，土運(yùn)則木達(dá)”之謂。若肝之疏泄與脾之運(yùn)化功能失于協(xié)調(diào)、不能相理相助，機(jī)體則會(huì)進(jìn)入“肝脾不調(diào)”的病理狀態(tài)，導(dǎo)致疾病的發(fā)生與發(fā)展。

慢性肝病患者的病位在肝，且往往因病程較長而損及脾，存在肝脾不調(diào)的趨勢(shì)或基礎(chǔ)，再加之各種誘因，或是使邪氣愈盛而致木旺乘土、木郁土壅，或是使正氣愈虛而致土虛木乘、土壅木郁，推動(dòng)肝脾不調(diào)的嚴(yán)重化，導(dǎo)致肝病急性加重而成ACLF。課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，肝脾同治可明顯改善ACLF患者腸道菌群失調(diào)，減輕內(nèi)毒素血癥，提高臨床療效^［20］。

4? 小結(jié)

“腸道菌群-膽汁酸互作”失衡在ACLF病程中發(fā)揮重要作用，其與ACLF中醫(yī)病機(jī)“肝脾不調(diào)”存在一定的內(nèi)在聯(lián)系，“腸道菌群-膽汁酸互作”失衡可視為“肝脾不調(diào)”理論的現(xiàn)代生物學(xué)體現(xiàn)。然而，目前研究者們對(duì)“肝脾不調(diào)”理論進(jìn)行闡釋時(shí)，大多著力于腸道菌群失調(diào)對(duì)肝、脾功能的影響，而忽視了“腸道菌群-膽汁酸互作”失衡在其中的作用，不利于對(duì)疾病機(jī)制的全面把握。未來研究者可開展相關(guān)實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步探討“腸道菌群-膽汁酸互作”失衡與中醫(yī)“肝脾不調(diào)”的相關(guān)性，及其在ACLF疾病進(jìn)程的作用，以豐富中醫(yī)臟象學(xué)說與臟腑辨證的科學(xué)內(nèi)涵，拓寬ACLF的臨床診療思路。

參考文獻(xiàn)：

［1］Shah Shivani，Goldberg David S.Acute-on-chronic liver failure：update on pathogenesis，therapeutic targets，predictive models，and liver transplantation［J］.Curr Opin Gastroenterol，2021，37：173-178.

［2］Perino Alessia，Schoonjans Kristina.Metabolic Messengers：bile acids［J］.Nat Metab，2022，4：416-423.

［3］Lynch Susan V，Pedersen Oluf，The Human Intestinal Microbiome in Health and Disease［J］.N Engl J Med，2016，375：2369-2379.

［4］Wahlstrm A，Sayin S I，Marschall H U，et al.Intestinal crosstalk between bile acids and microbiota andits impact on host metabolism［J］.Cell Metab，2016，24（1）：41-50.

［5］Tsochatzis E A，Bosch J，Burroughs A K.Liver cirrhosis［J］.The Lancet，2014，383（9930）：1749-1761.

［6］Bajaj JS，Heuman DM，Hylemon PB，et al.Altered profile of human gut microbiome is associated with cirrhosis and its complications［J］.J Hepatol，2014，60：940-947.

［7］Solé Cristina，Guilly Susie，Da Silva Kevin，et al.Alterations in Gut Microbiome in Cirrhosis as Assessed by Quantitative Metagenomics：Relationship With Acute-on-Chronic Liver Failure and Prognosis［J］.Gastroenterology，2021，160：206-218.

［8］Zheng Zhipeng，Wang Baohong.The Gut-Liver Axis in Health and Disease：The Role of Gut Microbiota-Derived Signals in Liver Injury and Regeneration［J］.Front Immunol，2021，12：775526.

［9］Fuchs Claudia D，Trauner Michael.Role of bile acids and their receptors in gastrointestinal and hepatic pathophysiology［J］.Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2022，19：432-450.

［10］Munoz Leticia，Borrero María-José，U＇beda María et al.Intestinal Immune Dysregulation Driven by Dysbiosis Promotes Barrier Disruption and Bacterial Translocation in Rats With Cirrhosis［J］.Hepatology，2019，70：925-938.

［11］Trebicka Jonel，Bork Peer，Krag Aleksander，et al.Utilizing the gut microbiome in decompensated cirrhosis and acute-on-chronic liver failure［J］.Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2021，18：167-180.

［12］Fernández J，Acevedo J，Wiest R，et al.Bacterial and fungal infections in acute-on-chronic liver failure：prevalence，characteristics and impact on prognosis［J］.Gut，2018，67（10）：1870-1880.

［13］Tripathi Anupriya，Debelius Justine，Brenner David A et al.The gut-liver axis and the intersection with the microbiome［J］.Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2018（15）：397-411.

［14］羅國亮.黃疸的中醫(yī)古代文獻(xiàn)研究［D］.廣州：廣州中醫(yī)藥大學(xué)，2011.

［15］王憲波，王曉靜.慢加急性肝衰竭中醫(yī)臨床診療指南［J］.臨床肝膽病雜志，2019，35（3）：494-503.

［16］成肇智.“十一臟取決于膽”的質(zhì)疑和勘誤［J］.上海中醫(yī)藥雜志，1989（9）：40-42.

［17］石楊，于洪宇.參苓白術(shù)散治療脾虛泄瀉模型小鼠腸道局部免疫機(jī)制研究［J］.免疫學(xué)雜志，2018，34 （6）：519-523.

［18］王克茹.調(diào)肝利膽合劑的利膽作用及對(duì)膽汁成分影響的實(shí)驗(yàn)研究［D］.沈陽：遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，2019.

［19］詹雪晶，蔡霈，劉秀芳，等.小葉黑柴胡莖葉總黃酮對(duì)ANIT所致肝內(nèi)膽汁淤積大鼠的影響［J］.中國藥理學(xué)通報(bào)，2010，26（6）：780-783.

［20］朱文芳，孫克偉，陳斌，等.溫陽解毒化瘀方對(duì)HBV相關(guān)肝衰竭患者腸道菌群的影響［J］.中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2014，24（4）：214-216.

（收稿日期：2022-12-10）